LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI
IPERLIPOPROTEINEMIA
Uomo di 52 anni, altezza 175, peso 87 Kg, BMI 28
Colesterolo totale 320
Colesterolo HDL 45
Trigliceridi 150
Colesterolo LDL 245
PA 135/90
Fumatore
Non diabete
LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI
IPERLIPOPROTEINEMIA
• Definizione del tipo di Dislipidemia
– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e
classificazione di Fredrickson)
• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e
forme secondarie. Identificazione delle principali forme
secondarie
– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di
glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT,
bilirubinemia, amilasemia
• Esame clinico
– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi,
– presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi
carotidea, vasculopatia periferica ecc.)
• Indagine familiare
– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei
familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti
(costruzione di alberi)
Ipercolesterolemia familiare (FH)
Caratteristiche cliniche eterozigote
● ipercolesterolemia: LDL-C  95°
●
●
●
percentile (195 mg/dL)
xantomi tendinei : tendine Achille, estensori dita,
tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine
patellare (non mobile), frequenti tendiniti
arco corneale
CHD precoce
Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione
generale.
Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di
colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a
manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi
cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.
Step 1
Identificazione del
paziente
Sicura >8
Probab. 6-8
Possib. 3-5
Fondazione SISA - LIPIGEN
Le Ipercolesterolemie Genetiche



Ipercolesterolemia Poligenica
Interazione di fattori genetici multipli con
fattori ambientali (dieta)
Iperlipidemia Familiare Combinata
Aumentata produzione epatica di ApoB e
di VLDL con conseguente estrema
variabilità del fenotipo dislipidemico nel
soggetto e nei familiari.
Ipercolesterolemia Familiare
Patologia autosomica dominante a carico
del recettore delle LDL (forma classica) o
altre forme
Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi
di dislipidemia
- Diagnosi di tipo di dislipidemia
- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie
- Valutazione del rischio CV globale
- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici
Le interazioni moltiplicative tra i fattori
di rischio
“Nove fattori di rischio, facilmente misurabili,
“spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici”
• Questi fattori sono:
Fumo
Stress,
Ipertensione
Inattività fisica
Diabete
Scarsa assunzione di frutta e
verdura
Dislipidemia
Nulla assunzione di alcol
Obesità addominale
L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di
infarto
Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di
330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno
Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952
Buon senso clinico e algoritmi
Basso
rischio
Rischio
Intermedio
Esami strumentali
Alto
rischio
Mortalità % a 6 anni per
Indice di Winsor
IW <0,90
IW >0,89
Mortalità totale
5,9
1,7
Mortalità per CVD
1,6
0,3
Infarto miocardio
2,0
0,9
Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545
Indice di Winsor
● Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di
arteriopatia obliterante.
Ben standardizzata e relativamente semplice
● Predittiva di Morbilità e Mortalità
cardiovascolare
● Informazione aggiuntive sul rischio
cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori,
diabetici)
Spessore Medio Intimale
Come si misura - 2
● Valutazione eco-Doppler
● Videoregistrazione
● Stampa immagine da
videoregistratore
● Scansione immagine o cattura
da video
● Ottimizzazione immagine con
ausilio computer
● Analisi per mezzo di apposito
software di 3 segmenti di a.
carotide comune 1 cm
prossimalmente al bulbo e privi
di placche
Riproducibilità:
CC (r 0,96)
CV (3,3%)
Valore delle varie indagini strumentali
● Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50
anni con rischio cardiovascolare intermedio o
alto (es. fumatori o diabetici)
● Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti
asintomatici >45 anni
● Reattività vascolare dell’arteria brachiale:
utilità nella pratica clinica ancora non
dimostrata
Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22
Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi
di dislipidemia
- Diagnosi di tipo di dislipidemia
- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie
- Valutazione del rischio CV globale
- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici
Statine: meccanismo di inibizione
Recettore
LDL
Acetato
HMG-CoA
Reduttasi
Colesterolo
LDL
Sinvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Le due fonti di colesterolo
Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450;
Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.
Doppia inibizione dell’assorbimento
e della produzione di colesterolo
Produzione
endogena
di colesterolo
(VLDL, IDL, LDL)
25%
con la dieta
Colesterolo
75%
biliare
Fegato
Duplice
inibizione
STATINA
Vaso
sanguigno
VLDL = lipoproteine a densità molto bassa
IDL = lipoproteine a densità intermedia
TG = trigliceridi
1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5.
2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.
I livelli plasmatici di colesterolo
derivano sia dalla produzione
sia dall’assorbimento intestinale
Intestino
tenue
Assorbimento
intestinale
del colesterolo
(chilomicroni, TG,
fitosteroli)
Il colesterolo
intestinale deriva
dalla bile (~75%)
e dalla dieta (~25%)1
Circa il 50% viene
assorbito nel plasma2
EZETIMIBE
L’assorbimento del colesterolo
EZETIMIBE
Linfa
Lume
Intestinale
Enterocita
Colesterolo
ACAT
Colesterolo
esterificato
NPC1L1
ABCG5/G8
Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204
DISLIPIDEMIE
IPERCOLESTEROLEMIE
IPERTRIGLICERIDEMIE
IPERLIPEMIA COMBINATA
Farmaci ipotrigliceridemizzanti
Fibrati
bezafibrato
gemfibrozil
fenofibrato
Benfluorex
colestiramina
detastrano
Omega 3 trigliceridi (PUFA)
DISLIPIDEMIE
IPERCOLESTEROLEMIE
IPERTRIGLICERIDEMIE
IPERLIPEMIA COMBINATA
Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia
familiare combinata
• Frequente presenza di familiarità positiva per
diabete
• Maggiore evidenza fenotipica in presenza di
soprappeso ed obesità
• Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale
• Discreta sensibilità alla dieta
IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA
Raggiungere prima gli obiettivi di colesterolo LDL (statina)
Aggiungere, se necessario, terapia con fenofribato
ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’
FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE
fenotipo
Ipercolesterole
mia familiare
IIA
CT
LDL
HDL
TG
causa
↑↑↑ ↑↑↑
-
-↑
genetica
Iperlipidemia
familare
combinata
IIA IIB
IV
↑↑-
↑↑-
-
Dislipidemia
metabolica
IV
-
-
↓
↑ ↑ - genetica
↑↑
Diabete,
SM