CHEMIOTERAPIA
ANTIBATTERICA
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione della biosintesi della parete cellulare
• Beta-lattamine
– penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami
• Glicopeptidi
Inibizione di reazioni metaboliche
– biosintesi degli acidi nucleici
• Fluorochinoloni, rifamicine
– biosintesi della proteine
• Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni,
streptogramine, CAF
– biosintesi di acido folico e folinico
• Sulfamidici, trimetoprim
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE AL TIPO DI AZIONE
BATTERICIDA  capace di sopprimere “in vitro” i germi
BATTERIOSTATICO  arresta o rallenta il metabolismo batterico
 il fenomeno moltiplicativo

La guarigione richiede l’ intervento
dei fattori di difesa immunitaria
dell’ospite
N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni
croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.
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Principali classi di antibatterici
Battericidi
b-lattamine
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemi
Monobattami
Aminoglicosidi
Chinoloni
Rifamicine
Metronidazolo
Polimixine
Batteriostatici
Lincosamidi
Macrolidi *
Ketolidi*
Tetracicline
Cloramfenicolo
Sulfamidici
Nitrofurantoina
Oxzolidinoni*
Streptogramine **
* Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili;
** battericidi nei confronti di S. aureus
Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione
ristretto
medio
ampio
molto ampio
G+
pen.isoxazoliche
glicopeptidi
cefalosp. I gen.
lincosamidi
tetracicline
streptogramine
oxazolidinoni
G+/G-
penicillina G
monobattami
aminoglicosidi
chinoloni
aminopenicilline
cefalosp. II gen.
cloramfenicolo
macrolidi
ketolidi
cotrimossazolo
ureido pen.
carbapenemi
cefalosp. III gen.
pen. protette
cefalosp. IV gen.
fluorochinoloni
Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche
Azione tempo dipendente
penicilline
cefalosporine
glicopeptidi
macrolidi
Concentrazioni stabilmente > a MIC
(attività tempo-dipendente)
Azione concentrazione dipendente *
aminoglicosidi
fluorochinoloni
* PAE = effetto postantibiotico
Picco (o AUC)/ MIC
(attività conc. - dipendente)
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE
ANTIBIOTICI IDROFILI
ANTIBIOTICI LIPOFILI
Beta-lattamine
 Macrolidi
 Fluorochinoloni
 Tetracicline
 Cloramfenicolo
 Rifampicina











Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemi
Monobactami
Glicopeptidi
Aminoglicosidi
Basso volume di distribuzione
Incapacità ad attraversare m. plasmatica
Inattivi su patogeni intracellulari
Eliminazione prevalentemente renale




Alto volume di distribuzione
Attraversamento m. plasmatica
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Clinica - UniUD
Attivi su patogeni
intracellulari
ELiminazione dopo metabolismo epatico
PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST”
NESSUNA CRESCITA
CRESCITA
Brodo
+
inoculo
+
antibiotico
Concentrazione
antibiotico
(µg/ml)
64
32
16
8
4
2
1
0.5 0.25
Controllo
(no antibiotico)
MIC
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IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS DELL’ANTIBIOTICO
E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA IN VIVO*
Conc. sierica antibiotico
*
La concentrazione sierica
rappresenta
il
miglior
surrogato della concentrazione
in ambito tissutale
MIC
Tempo (ore)
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Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12
FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI
UNA TERAPIA ANTIBIOTICA
•
•
•
•
•
•
•
Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro
Inadeguate difese dell’ospite
Durata terapia insufficiente
Sviluppo resistenza
Superinfezione
Mancata compliance
Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata
• Scarsa diffusibilità
• Inadeguato schema posologico
• Insufficiente esposizione
• Anomalie cinetiche
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CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA
Terapia antibiotica
inadeguata
• RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO
• RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA
• AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE
Batteri resistenti
persistono e si
moltiplicano
•
ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI
Batteri sensibili
Batteri resistenti
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MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA
• Alterata permeabilità involucri batterici
(b-lattamine, aminoglicosidi)
•  estrusione antibiotico
(tetracicline)
• Inattivazione enzimatica
(b-lattamine, CAF, aminoglicosidi)
• Alterazione del sito di legame sui ribosomi
(macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)
•  antimetabolita
(sulfamidici)
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RESISTENZA BATTERICA
TIPO DI RESISTENZA
MODALITÀ DI
TRASMISSIONE
Ereditaria
CROMOSOMICA
EXTRACROMOSOMICA
plasmidica
Coniugazione
fagica
Transduzione
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Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
CONIUGAZIONE
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Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA
TRANSDUZIONE
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DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI
> parte patogeni formano clusters
nello spazio extracellulare
Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi
sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare
Macrolidi e fluorochinoloni si
accumulano all’interno delle cellule
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Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34
GRAM +
GRAM Acidi nucleici
sulfamidici
(trimetoprim)
rifamicine
fluorochinoloni
nitroimidazoli
Sintesi parete cellulare
b lattamine
glicopeptidi
DNA
mRNA
ribosomi
50
30
Membrana cellulare
polimixine
50
30
50
30
Sintesi proteica
aminoglicosidi
tetracicline
macrolidi
ketolidi
amfenicoli
lincosamidi
streptogramine
oxazolidinoni
Inibizione sintesi parete cellula batterica
Membrana
esterna
Peptido
glicano
*
*
PENICILLINE
Membrana
citoplasm.
*sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo
irreversibile (covalente)
Inibizione sintesi parete cellula batterica
D-ALA
D-ALA
º
GLICOPEPTIDI
º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai
processi di transglicosilazione
Sintesi proteiche
DNA
Rna
polimerasi
Trascrizione
(stampo di un filamento di DNA)
m RNA
Traslazione
tRNA-aminoacido
(amin. Attivato)
ribosomi (RNA)
Sintesi proteica
(trasduzione)
Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici
Trascrizione (RNA polimerasi)
DNA
filamento complementare di
RNA messaggero
Codone di avvio
R
N
Am
Trasduzione
Codone di arresto
ribosoma
tRNA iniziatore
peptidil
transferasi tRNA libero
R
N
ribosoma
ECC.
Traslocazione
(traslocasi)
Am
proteina
Principali antibiotici aminoglicosidici
Farmaco
Impieghi
Streptomicina
(solo tubercolosi)
Neomicina
Topico
Gentamicina
Infezioni sistemiche
Amikacina
Infezioni sistemiche
Tobramicina
Infezioni sistemiche
Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche
Tetracicline
Doxiciclina, minociclina
Macrolidi*
Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Ketolidi
Telitromicina
Amfenicolo
Cloramfenicolo
Lincosamidi
Clindamicina
Streptogramine Quinupristin, dalfopristin
Oxazolidinoni
Linezolid
* La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi
Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo
Pteridina + Ac. p-aminobenzoico
Sulfamidico
-
diidropteroato
sintetasi
Ac. di-idropteroico
Ac. di-idrofolico
Diaminopirimidine
-
diidrofolato
reduttasi
Ac. tetra-idrofolico
Purine e Pirimidine
Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente
(blocco della sintesi dell’RNA)
RIFAMICINE
RNA-polimerasi
(DNA-dipendente)
Filamento di RNA
*interferenza con
DNA girasi
(topoisomerasII)
indispensabile per
superspiralazione,
trascrizione e
replicazione
Inibizione replicazione DNA
FLUOROCHINOLONI*
NITROIMIDAZOLI*
* Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio
degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del
DNA batterico
Principali fluorochinoloni
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Moxifloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA
Schema posologico
PK
Tipo di
attività antibatterica
PD
Spettro d’azione
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NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI
• Più efficaci nelle infezioni acute
• Tempestività nell’utilizzo
• Dosaggi pieni
• Dopo guarigione clinica  continuare per alcuni giorni
(eradicazione)
• Funzionalità renale ed epatica
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INDICAZIONI RAZIONALI DI
ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE
1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico
difficilmente possiede uno spettro d’azione sufficientemente
ampio (es.: ascesso polmonare, peritonite);
2) INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel
quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione,
una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere
l’esito dell’antibiogramma;
3) GRAVI
INFEZIONI
OSPEDALIERE
DA
GRAM-NEGATIVI,
quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.
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REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE
• EVITARE associazioni precostituite
• EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite
• EVITARE
associazioni
tra
farmaci
con
resistenza
crociata
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ANTIMICOTICI
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Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici
Antibiotici polienici
Meccanismo d’azione
Nistatina
Amfotericina
Griseofulvina
Spettro
Candida
Alterazione permeabilità di
membrana (interazione con
steroli: fungisterolo, ergosterolo)
Aspergillo, Blastomyces, Candida, Criptococco, Histoplasma,
Sporotrix
Dermatofiti
continua
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici
Imidazoli
Meccanismo d’azione
Clotrimazolo
Ketoconazolo
Miconazolo
continua
Spettro
Dermatofiti
Blocco 14-a-demetilasi
CYP 450 dipendente
(inibizione della conversione
del lanosterolo o ergosterolo)
Blastomyces, Candida,
Criptococco, Histoplasma, Sporotrix
Tinea
continua
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici
Triazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente)
Meccanismo d’azione
Voriconazolo
Spettro
Blastomyces, Candida,
Criptococco, Histoplasma, Sporotrix
Fluconazolo
Itraconazolo
continua
Blocco 14-a-demetilasi
CYP 450 dipendente
Aspergillo, Blastomyces, Candida, Criptococco, Histoplasma,
Sporotrix
continua
Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici
Caspofungina*
Echinocandine
Meccanismo d’azione
Inibizione D-glucansintetasi
continua
Spettro
Aspergillo, Candida,
Altri
Meccanismo d’azione
Terbinafina
Inibizione squalene
* fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente
Spettro
Tinea
ANTIELMINTICI
Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni
Elminta
Nematodi
Platelminti
Farmaco
Pirantel pamoato
Meccanismo d’azione
Paralisi spastica (stimol. recettori
nicotinici)
Mebendazolo °
Tiabendazolo
Blocco trasp. granuli secretori e
paralisi flaccida (inib. rilascio acetilcolina)
Niclosamide
Praziquantel
Inibiz. fosforilazione ADP
Paralisi spastica (apertura canali
del calcio)
Albendazolo *
Blocco trasp. granuli secretori e
paralisi flaccida (inib. rilascio acetilcolina
° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosi
continua
ANTIPROTOZOARI
Farmaci efficaci contro i protozoi
Farmaco
Malaria
Indicazione
Meccanismo d’azione
Clorochina
Profilassi e trattamento
(no falciparum)
Meflochina
P. falciparum clorochino
resistente
Primachina
Eradicazione P. vivax ed
ovale
Proguanile
Profilassi in associaz. con Inibizione DHFR
clorochina
Chinina
P. falciparum clorochino
resistente
DHFR = diidrofolatoreduttasi
Lisi parassita per accumulo
di eme (inibiz. emepolimerasi)
Danni ossidativi da metaboliti
Interazione con DNA
continua
Farmaci efficaci contro i protozoi
Farmaco
Amebiasi
Indicazione
Metronidazolo *
E. histolitica
Tinidazolo
Farmaco
Cotrimoxazolo
Farmaco
Cotrimoxazolo
Meccanismo d’azione
Interazione con DNA
Pneumocistosi
Indicazione
P. carinii
Meccanismo d’azione
Inbizione DHFR
Toxoplasmosi
Indicazione
T. gondii
continua
Meccanismo d’azione
Inibizione DHFR ?
continua
DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi
ANTIVIRALI
Tappe dell’infezione virale
endocitosi
e rottura dell’ivolucro
ancoraggio
assemblaggio
rec
DNA
RNA
replicazione virale
(nucleo)
Tr. inv
nuove part.
virali
assemblaggio
gemmazione
Farmaci antivirali (Anti HIV)
Inibitori della transcrittasi inversa
Nucleosidici
(bloccano la produzione di DNA complementare all’ RNA virale)
Abacavir, didanosina,
lamivudina °, stavudina,
zalcitabina, zidovudina
Necessitano di attivazione (fosforilazione:
formazione di falsi nucleosidi trifosfato)
Non nucleosidici
Delavirdina, efavirenz,
nevirapina
Non necessitano di attivazione (denaturano
il sito catalitico della trascrittasi inversa)
Inibitori delle proteasi
Indinavir, nelfinavir
Blocco maturazione dei virus (inibizione
ritonavir, saquinavir
clivaggio dei precursori poliproteici)
Enfuvirtude
Inibitori delle fusione
° utile anche contro l’epatite cronica B
Blocco fusione doppio strato lipidico membrana
virale con quella cellulare (blocco ingresso virus)
continua
Farmaci antivirali
Antinfluenzali
A
A,B
Amantadina, rimantadina
Zanamivir, oseltamavir
Antierpetici
Acyclovir, valaciclovir *,
iododesossiuridina
Anticitomegalovirus
Foscarnet
ganciclovir, cidofovir
Ampio spettro
Ribavirina
* Profarmaco di aciclovir
continua
Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e gemmazione;
azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e
liberazione del virus)
Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione
selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione
ad opera di chinasi
Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale
Vedi acyclovir
Interferisce con la sintesi di mRNA virale,
previa fosforilazione
ANTINEOPLASTICI
Farmaci antineoplastici:
classificazione su basi farmacodinamiche
Sostanze
Meccanismo
molecolare
Azione
Tossicità
Campo di
applicazione
citotossici
specifico
aspecifica
elevata
ampio
a bersaglio
molecolare
specifico
specifica
modesta
ristretto
Ciclo cellulare e attività antineoplastica
Cellule
Fase di crescita
quescienti (sintesi RNA e proteine;
NO sintesi di DNA)
G0
G1
5-FU
Fase
specifica
Non fase
specifica
Sintesi del
DNA
S
Antimetaboliti
5-FU
Etoposide
Teniposide
Camptotechine
Premitosi
Mitosi
G2
M
Etoposide
Teniposide
Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina
Alcaloidi
della vinca
Taxani
Classe
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Meccanismo d’azione
Farmaco
Alchilanti
Addotti con basi azotate
Busulfano, clorambucile,
ciclofosfamide, ifosfamide,
melfalan
Antibiotici
Intercalazione con DNA
Daunorubicina, doxorubicina,
epirubicina, idarubicina
Antimetaboliti Inibizione DHFR
Metotrexato
Inibizione sintesi DNA,
Blocco sintesi TMP, alterazione
funzione RNA
(analoghi pirimidinici)
Citarabina, gemcitabina
5-fluorouracile
Inibizione sintesi purina
(analoghi purinici)
Mercapturina, tioguanina
TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi
continua
Cl
H H
H
H
H H
N
OP+
N
H
H
H
Cl
H
Cl
H
H
H
O-
N
H
P+
H
H
N
Cl
H H
H
CH2CH2Cl
ClCH2CH2
N
3
4
P2
N
H
ClCH2CH2
O
1
O
Ifosfamide
3
ClCH2CH2
4
P2
N
5
6
N
O
1
O
5
6
Cyclophosphamide
Action mechanism
ClCH2CH2
R
N
H
ClCH2CH2
Cyclization
N
R
H
ethyleniminium
intermediate
CH2
+
N
CH2
H
R
+
Cl-
Continue ...
Action mechanism
ethyleniminium
intermediate
CH2
+
N
CH2
… continue
+ Cl-
R
H
CH2
N
CH2
+
R
H
continue ...
Action mechanism
CH2
CH2
+
N
N
N
+
R
N
..
O
H
… continue
N
NH2
DNA
H
R
N
Guanine-DNA
CH2
CH2
N
OH
+
N
DNA
N
N
NH2
Action mechanism
• intrastrand linking
… continue
• interstrand linking
• cytotoxicity
cell death
DNA repair
mutagenesis
carcinogenesis
• resistance
increased intracellular glutathione content
increased aldehyde dehydrogenase activity
enhanced ability to repair DNA lesions
Classe
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Meccanismo d’azione
continua
Farmaco
Alcaloidi della
vinca
Inibizione formazione microtubuli
Vinblastina, vincristina
Derivati del
taxolo
Assemblaggio anomalo microtubuli
Docetaxel, paclitaxel
Camptotechine Blocco replicazione DNA
(inib. topoisomerasi I)
Irinotecan, topotecan
Epipodofillotos- Rottura DNA
cine
Etoposide
Composti conte- Addotti con il DNA
nenti platino
Cisplatino, carboplatino,
oxaliplatino
continua
Classe
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Meccanismo d’azione
continua
Farmaco
Interferoni
Immunostimolazione
Interferone a
Altri
Inibizione sintesi DNA
(inib. ribonucleotide red.)
Addotti con il DNA
Idrossiurea
Blocco recettori estrogeni
Blocco aromatasi
Blocco legame testosterone
al suo recettore
Inibizione secrezione di FSH
e LH e, quindi, di testosterone
Tamoxifene, toremifene
Anastrozolo, letrozolo
Ciproterone, flutamide
Ormoni
Procarbazina
Buserelina, leuprolina,
triptorelina
continua
Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie
Classe
Meccanismo d’azione
Farmaco
Inibitori delle
tirosinchinasi
interferenza con
i meccanismi
di riproduzione cellulare
Imatinib, erlotinib,
gefitinib, ecc.
Anticorpi
monoclonali
anti VEGF, EGFR,
Her-2/neu, ecc
bevacizumab,cetuximab
trastuzumab
Si può ridurre o contrastare la tossicità ed
eventualmente migliorare la risposta?
• MESNA
• antiemetici
• acido folico
• fattori di crescita
• profarmaci
• veicolo (liposomi)
• terapia loco-regionale
Altri importanti bersagli di farmaci
Farmaco coinvolto
Enzimi
dopa decarbossilasi
levodopa
MAO, COMT
antidepressivi
enzima di conversione
ACE inibitori
xantinaossidasi
allopurinolo
anidrasi carbonica
acetazolamide
HMG CoA reduttasi
statine
attivazione lipoproteinlipasi
derivati acido nicotinico e
fibrati
antagonismo vitamina K
anticoagulanti orali (warfarina,
ecc.)
promozione attivazione plasminogeno a
plasmina
fibrinolitici (streptokinasi,
ecc.)
inibizione trombina (cofattore
antitrombina)
eparina
Disinfettanti di uso comune
Cloroderivati
Impiego
Composto
Sodio ipoclorito
Cloramina
Clorexidina
Composto
Ambientale, strumentale, umano
Acque (potabilizzazione), umano
Umano, strumentale
Sali quaternari d’ammonio (QUATS)
Impiego
Benzalconio cloruro
+ alcool isopropilico
Composto
iodopovidone
Umano, strumentale
Iodofori
Impiego
Umano
continua
Disinfettanti di uso comune
Alcooli
Composto
Alcool etilico
Impiego
Umano
Fenoli
Impiego
Composto
Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo
ter-aminofenolo
Ambientale
Ossidanti
Composto
Perborato di sodio
Acqua ossigenata
Impiego
Umano
continua