La tempestiva insulinizzazione nel paziente diabetico tipo 2.
Una corretta terapia ormonale
o semplicemente un driver glicemico?
Tindaro Iraci – Cefalù
MMG – Diabetologo
Ricercatore Health Search - SIMG
Socio AMD
•
•
linee guida ispirate al modello degli
Standards of Medical Care in Diabetes
dell’ADA.
rivalutate, aggiornate e adattate al contesto
italiano
Documento scientifico condiviso, tra le due
società di diabetologia AMD e SID e la SIMG
Società Italiana di Medicina Generale.
Riferimento culturale, concreto e applicabile,
tale da rappresentare il modello ideale per la
gestione della cura delle persone con diabete
Integrazione dei ruoli, condivisione delle
conoscenze a garanzia della continuità delle
cure
Tempestiva insulinizzazione nel paziente
diabetico di tipo 2
1
Fenotipizzazione clinica del paziente
2
Quando iniziare il trattamento insulinico?
•
•
•
Iperglicemia prevalentemente
a digiuno
Iperglicemia prevalentemente 3
postprandiale
Iperglicemia a digiuno e
postprandiale
Scelta dello
schema di
terapia insulinica
Incidenza cumulativa di ogni
evento cardiovascolare predefinito
-42% (9- 63%)
p=0.02
Studio DCCT-EDIC
The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology
of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC)
Study N Engl J Med 2005;353:2643- 2653
stretta
tra un
E’correlazione
NECESSARIO
Dai risultati di rilevanti trial
ATTUARE
INTERVENTI
miglior
controllo
glicemico
clinici,TERAPEUTICI
volti a verificare
DI gli
ottenuto con una terapia
effetti
a lungo termine
di
COMPROVATA
EFFICACIA
intensiva fin dalle prime
un trattamento
precoce e
IL
PIU’
fasi della malattia e gli
intensivo
rispetto al
TEMPESTIVAMENTE
eventi c.v. a lungo termine
trattamento
convenzionale
POSSIBILE
“Memoria metabolica”
-13%
UKPDS 80
-36%
Gaede P. et al. N Engl J Med, 2008: 358,580
Holman R et Al. N Engl J Med 2008; 10.1056/NEJMoa0806470
4
HbA1c < 7%
Soggetti con HbA1c <7%
%Emoglobina glicata ≤ 7
La Fisiopatologia del diabete di tipo 2
Insufficiente
produzione di insulina
Pancreas
Isola pancreatica
Cellula α
Eccessiva
produzione
di
glucagone
Glucagone
in eccesso
Cellula β
Ridotta
produzione
di insulina
Ridotta
insulina
Ridotta
insulina
Iperglicemia
Muscoli e
tessuto adiposo
Fegato
Eccessiva produzione
di glucosio
Insulino-resistenza (ridotta
captazione di glucosio)
Adattato da Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Terapia efficace e sicura
personalizzata in funzione delle caratteristiche
cliniche del singolo paziente
Età-duratagravità
BMI-CA
Rischio CVcomorbidità
•anziani
•normopeso
•Senza eventi • Retinopatia
c.v.
diabetica
•Fasi iniziali
•Sovrappesoobeso
•Con eventi
c.v.
•Circonf.
Addome
(obesita
addominale)
•Fasi
avanzate
•Livello Hb
glicata
• Ipoglicemie
Complicanze
•Microalbuminu
ria - IRC
• Ulcera
diabetica
Tutti questi elementi condizionano le scelte terapeutiche
I grandi trial ACCORD, VADT e
Uno
stretto controllo
metabolico
ADVANCE,
hanno
dimostrato
i
E’
NECESSARIO
ottenuto
con una terapia
rischi
del perseguimento
di un
IDENTIFICARE
OBIETTIVI
DI
intensiva,
sempre
si traduce
compenso non
glicemico
troppo
stretto,
CONTROLLO
in soggetti
un vantaggio,
in termini
di
nei
di età avanzata
e con
GLICOMETABOLICO
complicanze
cardiovascolari
, e
prevenzione
delle
complicanze
POSSIBILI
E SICURI
soprattutto
in ragione
del rischio. di
di riduzione
della
mortalità
ipoglicemia.
ACCORD
ADVANCE
VADT
8,4 %
6,9 %
8
GdL Terapia Personalizzata AMD
………………………………………………………………
Fenotipizzazione del paziente
per l’identificazione di target terapeutici sicuri
Standard italiani per la cura del diabete
2
QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO INSULINICO?
• Iniziare
la passaggio,
terapia insulinica
quando
nonostantediuna
massimale,
• In ogni
valutare
la possibilità
unterapia
inizio precoce
HbA1c,
superi 7,5%.
della terapia
insulinica
Health Search – 2010 700 ricercatori selezionati
Tabella 1 Prevalenza (%) di Diabete di tipo 2 al 31/12/2009.
Analisi per sesso ed età. nel campione dei 700 medici Health Search
Maschi
Femmine
Totale
Fasce di età
N
x 100
pazienti
N
x 100
pazienti
N
x 100
pazienti
14-24
139
0.2
172
0.3
311
0.3
25-34
357
0.5
424
0.6
781
0.5
35-44
1380
1.4
1164
1.2
2544
1.3
45-54
4832
5.5
2853
3.1
7685
4.3
55-64
10669
14.4
7211
9.2
17880
11.7
65-74
12969
22.1
11288
16.4
24257
19.0
75-84
8830
23.0
11418
19.8
20248
21.1
>=85
2103
16.8
4736
17.2
6839
17.0
Totale
41279
8.3
39266
7.1
80545
7.7
Health Search – 2010
700 ricercatori selezionati
Tabella 2 Percentuale di soggetti con diabete mellito di tipo 2 che nell’anno 2010 avevano
il dato sull’emoglobina glicata registrato
Esame HbA1c
con valore registrato
Sesso
n
%
Maschi
20358
49.3
Femmine
19000
48.4
Totale
39358
48.9
Standard italiani per la cura del diabete
Health Search – 2010
700 ricercatori selezionati
Tabella 3 Percentuale di soggetti con diabete mellito di tipo 2 che nell’anno 2010
avevano valori di emoglobina glicata >7%, >7.5% o > 8.5% in trattamento con
sola metformina(*) e non praticavano terapia insulinica nei 6 mesi precedenti
al controllo HbA1c(**).
Valori HbA1c
>7%
>7.5%
>8.5%
Sesso
n
%
n
%
n
%
Maschi
1591
8.4
892
4.7
405
2.1
Femmine
1447
7.1
755
3.7
284
1.4
Totale
3038
7.7
1647
4.2
689
1.8
(*) nei 6 mesi precedenti al controllo di HbA1c
(**) soggetti con valore dell’emoglobina glicata registrato
Standard italiani per la cura del diabete
Health Search – 2010
700 ricercatori selezionati
Tabella 4 Percentuale di soggetti con diabete mellito di tipo 2 che nell’anno 2010
avevano valori di emoglobina glicata >7%, >7.5% o > 8.5% in trattamento con
almeno due ipoglicemizzanti(*) e non praticavano terapia insulinica. (*)
Valori HbA1c
>7%
>7.5%
>8.5%
Sesso
n
%
n
%
n
%
Maschi
1995
10.5
1318
6.9
544
2.9
Femmine
2012
9.9
1344
6.6
554
2.7
Totale
4007
10.2
2662
6.8
1098
2.8
(*) nei 6 mesi precedenti al controllo di HbA1c
DOCUMENTO DI INDIRIZZO STRATEGICO PER LA BUONA
ASSISTENZA ALLE PERSONE CON DIABETE
CLASSE DI INTENSITA’ DI CURA 3° e 4°
Soggetti diabetici con compenso metabolico non a target, in possibile
evoluzione verso le complicanze.
• INTERVENTO:
- Assistenza diabetologica complessa, (PTA, ambulatori di gestione
integrata).
• RESPONSABILE DELLA PRESA IN CARICO:
- Team Multiprofessionale e Multidisciplinare formato da M.M.G.
Specialisti Diabetologi e delle branche affini – Infermieri.
• L'inquadramento terapeutico, dietetico, educativo con
formulazione del piano di cura personalizzato e condiviso.
• Chiara formulazione degli obiettivi terapeutici da raggiungere
e la loro rivalutazione periodica.
Standard italiani per la cura del diabete
3
SCELTA DELLO SCHEMA DI TERAPIA INSULINICA
5. Quando si avvia la terapia insulinica:
5.1. Utilizzare un’insulina basale come detemir, glargine, Umana NPH o Lispro
protamina (con Umana NPH il rischio di ipoglicemie è tuttavia maggiore),
tenendo comunque in considerazione le diverse cinetiche.
oppure
5.2. Utilizzare un analogo rapido ai pasti (lispro, aspart o glulisina)
oppure
5.3. utilizzare direttamente uno schema basal bolus
oppure
5.4. in presenza di gravi ed evidenti problemi di compliance, utilizzare una doppia
somministrazione di insulina premiscelata (bifasica), tentando comunque di
educare il paziente verso uno schema basal bouls.
GdL Terapia Personalizzata AMD
………………………………………………….
Fenotipizzazione del paziente
per la scelta dello schema di terapia insulinica
Obiettivi glicemici in diabetici adulti di tipo 2
GdL Terapia Personalizzata AMD
………………………………………………….
Fenotipizzazione del paziente
per la scelta dello schema di terapia insulinica
Scelta dello schema di terapia insulinica efficace e sicuro
Presenza di obesità
Rischio di ipoglicemia
I.R.C
Standard italiani per la cura del diabete
IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE A DIGIUNO
STARTING THERAPY CON INSULINA BASALE
Standard italiani per la cura del diabete
IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE A DIGIUNO
400
300
200
DMT2
Iperglicemia dovuta ad aumento della glicemia a digiuno
100
pasto
06.00 10.00
pasto
pasto
Normale
14.00
18.00
22.00 02.00
Momenti della giornata (ore)
06.00
Glicemia plasmatica(mmol/l)
Glicemia plasmatica (mg/dl)
STARTING TERAPY CON INSULINA BASALE
Proprietà di un’insulina basale ottimale
• Lunga durata di azione1
• Riproducibilità di
assorbimento sottocutaneo
Insulinemia
• Profilo insulinemico privo di
picchi1
• Titolazione semplice
0
4
8
12
16
20
Ore dopo somministrazione
1. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64.
2. Riddle M. Diabetes Care 2003;26:3080-86.
30
24
Vantaggi degli analoghi dell’insulina basale vs
le insuline umane basali
Rispetto alle insuline umane basali, gli analoghi basali presentano:
•
un profilo di azione più fisiologico;
•
una minore variabilità;
•
Nome
Generico
Nome
commerciale
Basale
Glargine
Lantus
un ridotto rischio di ipoglicemia;
Detemir
Levemir
un minore aumento ponderale.
Lispro
protamina
Humalog
Basal
Analogo dell’insulina
Insulina umana
(a lunga durata di azione)
(durata di azione intermedia)
Insulinemia
Insulinemia
•
Tipo di
insulina
0 4 8 12 16 20 24
Ore dopo somministrazione
0 4 8 12 16 20 24
Ore dopo somministrazione
Tibaldi J and Rakel R. Int J Clin Pract 2007;61:633–44.
Choe C, et al. J Natl Med Assoc 2007;99:357–67.
31
The Treat-to-Target Trial
A randomized addition of glargine or human NPH Insulin to oral therapy of
type 2 diabetic patients. Riddle MC. Diabetes Care novembre 2003
Confronto di efficacia ed effetti collaterali di insulina glargine vs NPH
In soggetti con DMT2, in sovrappeso, con valori di A1c >7.5%, e in
terapia con uno o due agenti orali.
Valori di A1c (%) durante lo
studio the treat to target
Eventi ipoglicemici gravi durante
lo studio the treat to target
L’aggiunta di insulina glargine e/o NPH consente di raggiungere i target di A1c,
nella maggioranza di soggetti, ma la glargine è responsabile di un significativo
minor numero di episodi ipoglicemici severi.
Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy
in Type 2 Diabetes
Rury R. Holman, Kerensa I. Thorne, Andrew J. Farmer, Melanie
J. Davies, Joanne F. Keenan, Sanjoy Paul, Jonathan C. Levy,
for the 4-T Study Group
N Engl J Med 2007; 357: 1716-30
Biphasic
Prandial
Basal
Con insulina bifasica e prandiale si aveva una superiorità nel raggiungimento
dei target di HbA1c, a scapito di un maggiore aumento ponderale
e più alta Incidenza di ipoglicemie rispetto a insulina basale.
INSULINA BASALE
Come “titolarla”?
6. Iniziare l’insulina prescrivendo un regime di autotitolazione (aumento di 2 unità
ogni 3 giorni, fino all’obiettivo, oppure attraverso contatti settimanali (usando uno
schema simile)
LANMET Study
The treat-to-target trial
Jarvinen, Diabetologia 2006
Riddle, Diabetes care 2003
Inizio 10 UI/die,
target FBG ≤ 100 mg/dl
adeguamento dosi ogni
settimana,
Aumento
dosaggio
insulina
(UI/die)
≥ 180 mg/dl (10 mmol/l)
8
140-180 mg/dl (7.8-10 mmol/l)
6
120-140 mg/dl (6.7-7.8 mmol/l)
4
100-120 mg/dl (5.6-6.7 mmol/l)
2
Inizio 10 UI/die,
Target FBG ≤ 100 mg/dl
adeguamento dosi ogni 3 gg
Aumento
dosaggio
insulina (UI/die)
≥ 180 mg/dl (10 mmol/l)
4
≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/l)
2
Coinvolgimento ed educazione del
paziente all’autocontrollo
domiciliare della glicemia
Standard italiani per la cura del diabete
COME GESTIRE GLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI DOPO
L’INIZIO DELA TERAPIA INSULINICA?
• Continuare comunque la metformina
L’aggiunta di metformina a insulina nel DMT2,
riduce il fabbisogno insulinico e previene
l’incremento ponderale
Standard italiani per la cura del diabete
COME GESTIRE GLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI DOPO
L’INIZIO DELA TERAPIA INSULINICA?
• Continuare comunque la metformina
• l’uso dei secretagoghi puo’ essere continuato almeno temporaneamente
(Utili per evitare l’iperglicemia postprandiale. Considerare l’eventuale
sospensione in caso di ipoglicemie o aggiunta di analogo rapido).
• Anche l’acarbose può essere continuato.
• Prestare attenzione all’associazione con glitazone, per l’aumentata
ritenzione di liquidi.
• Al momento, analoghi GLP1 e gliptine non sono prescrivibili insieme a
insuline.
Standard italiani per la cura del diabete
STARTING THERAPY CON INSULINA BASALE
• Utile in presenza di glicemia
prevalentemente a digiuno
• Modo semplice ed efficace per iniziare la terapia insulinica,
specie per i pazienti con compliance insufficiente per schemi
insulinici più complessi, (The easier the better).
• Determina minor rischio di ipoglicemia e minor aumento di peso,
rispetto a schemi insulinici più intensivi,
Soprattutto con l’uso di analoghi lenti, rispetto alle insuline umane
- 4-T Study GroupN Engl J Med 2007; 357: 1716-30
-The treat-to-target trial Riddle, Diabetes care 2003
• Il trattamento con metformina dovrebbe essere mantenuto, in tutti i pazienti
con DMT2 che praticano terapia insulinica, in quanto previene l’incremento
ponderale, migliora il controllo glicemico e riduce il fabbisogno insulinico
Home Study:, Kooy, Arch Intern Med 2009
Standard italiani per la cura del diabete
IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE POSTPRANDIALE
…nello scenario della precocità dell’avvio alla terapia insulinica…
… nel diabete mellito di tipo 2, si assiste alla
iniziale compromissione del picco precoce di secrezione,
con una relativa, almeno iniziale, conservazione della fase tardiva …
Standard italiani per la cura del diabete
IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE POSTPRANDIALE
INSULINA RAPIDA AI PASTI
1
2
3
Tipo di
insulina
Nome
generico
Nome
commerciale
in Europa
Analogo
Rapido
Glulisine
Apidra
Lispro
Humalog
Aspart
Novorapid
Insulinemia
Utilizzare un analogo rapido ai pasti
0
4
8 12
16 20 24
Ore dopo la somministrazione
1. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64.
60
Pasto
insulina sc
Insulina plasmatica libera
(µU/mL)
80
Valori normali postprandiali
Insulina umana regolare (RHI)
Miglior controllo
della PPBG
Insulina lispro, insulina
aspart,
o insulina glulisine
Minor rischio di ipoglicemia
postprandiale tardiva
40
20
0
2
4
6
8
10
Ore dopo12
l’iniezione di insulina o dopo l’assunzione del pasto
• Più fisiologico profilo d’azione
• Picco elevato e precoce
• Breve durata d’azione
VANTAGGI DELL’ANALOGO RAPIDO
• Migliore glicemia postprandiale
• Minor rischio di ipoglicemia tardiva
• Maggiore flessibilità nella somministrazione ai pasti
41
Standard italiani per la cura del diabete
IPERGLICEMIA A DIGIUNO E POSTPRANDIALE
SCHEMA INSULINICO INTENSIVO BASAL - BOLUS
CON ANALOGO RAPIDO AI PASTI + ANALOGO BASALE
In termini assoluti per il raggiungimento dell’obiettivo di HbA1c
è risultato il migliore.
Dario Giugliano, Maria Ida Maiorino, Giuseppe Bellastella, Chiodini Paolo, Antonio Ceriello, e Katherine
Esposito
L’efficacia degli analoghi dell’insulina nel raggiungimento degli obiettivi di
emoglobina A1c <7% nel diabete di tipo 2: metanalisi di studi randomizzati
controllati
Diabetes Care febbraio 2011 34:510-517
BASAL BOLUS
• Lo stretto controllo della glicemia
comporta un aumento del rischio
di ipoglicemia. Nell’UKPDS il
gruppo trattato
Intensivamente riportava episodi di
ipoglicemia nell’1-2% dei casi.
• Lo stretto controllo della glicemia
comporta un aumento del peso
corporeo Più evidente con la
terapia Insulinica che con la
terapia orale.
Nell’UKPDS i pazienti assegnati
alla terpaia intensiva, dimostravano
un maggiore aumento di peso in 10
anni, (3.1 Kg), ulteriormente
accresciuto in quelli trattati con
insulina (4Kg).
IPOGLICEMIA
ATTENZIONE !!
AUMENTO PONDERALE
Basal Bolus
• Trattamento intensivo per eccellenza
(fenotipizzazione del paziente)
• Associa gli analoghi dell’insulina basale e
prandiale per riprodurre il profilo d’azione
fisiologico, (insulinizzazione basale e riduzione
delle glicemie postprandiali), garantendo
flessibilità nei regimi.
• Induce maggiore aumento di peso
rispetto agli altri schemi di terapia
• Maggiore rischio di ipoglicemia
• Occorre un alto livello di compliance
La terapia insulinica ottimale deve soddisfare i bisogni del
paziente e migliorare la compliance al trattamento
• Efficacia
– A breve termine: FBG e PPBG
– A lungo termine: HbA1c
• Ridotto rischio di ipoglicemia
• Minimo incremento ponderale
• Facile da usare
– Semplice sistema di titolazione
– Flessibile nella somministrazione
46