Un caso di ipoalbuminemia e
molto di più…
UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI
“FEDERICO II”
DIPARTIMENTO PEDIATRIA
Casi clinici del mercoledì
21 Novembre 2012
TUTOR
Prof. Roberto Berni Canani
AIF
Dott.ssa Roberta Pisanti
Il caso di Luigi…
Settembre 2011
11 e 11/12 anni
MOTIVO DEL RICOVERO:
IPOALBUMINEMIA, FEBBRE PERSISTENTE e
DOLORI ADDOMINALI
ANAMNESI FAMILIARE
Zio materno: malattia celiaca (dx in età adulta)
Madre: ipertireotropinemia transitoria durante la gravidanza
Fratello maggiore: ipertireotropinemia (in FU c/o Endocrinologia SUN)
ANAMNESI PERSONALE FISIOLOGICA
Nato a termine (39wk) da PS, gravidanza caratterizzata da
oligoidramnios dal VII mese. PN 2800 g. Fenomeni perinatali riferiti
normoevoluti. Allattamento materno fino a 12 m. Divezzamento a 6 m.
Vaccinazioni: DTP e anti-polio: 3 dosi + richiamo, 3 dosi EpB e Hib, 2
dosi MMR
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA
- A circa 5 anni riferiti episodi di laringospasmo.
- Aprile 2009 (9a+6/12): I riscontro di ipertireotropinemia
e anticorpi anti-tireoglobulina positivi.
Ecografia: tiroide nella norma.
Follow-up c/o Endocrinologia SUN.
- Settembre 2009 (9a+11/12): Sierologia per celiachia riferita negativa
- Novembre 2010 (11 anni): profilo tiroideo e autoanticorpi nella norma,
iposideremia e ipoferritinemia. Pratica terapia marziale. Riscontro di lieve
scoliosi dx convessa + atteggiamento cifotico e rallentamento della vel. di
crescita attribuito a parafisiologico ritardo pre-puberale.
- Riferiti episodi di congiuntivite durante le ultime due estati.
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
FINE AGOSTO 2011
OTALGIA, RINITE
e dopo alcuni giorni
FEBBRE
(TC max 39°C)
Paracetamolo per 3 g
Amoxi-clavulanato x 7 g
Betametasone x 2 g
ricomparsa alla sospensione.
NO risoluzione (TC>38°C)
ricomparsa alla sospensione
A META’ SETTEMBRE :
ESAMI DI LABORATORIO:
- GB 11.080/mmc (N 19.9%, L 60.7% 6725, M 14,3% 1584, E 1,6%, B
3,5%), GR 5.120.000/mmc, Hb 12.7 g/dL, Ht 38.7%, MCV 75.6 fl, PTL
246.000/mmc
-TG 252 mg/dl, COL 135 mg/dL,
-AST 137 IU/L, ALT 150 UI/L, CREA 0.6 mg/dL, AZO 27 mg/dL
MONONUCLEOSI
-VES 53mm, PCR negativa
- QPE: Alb 49.2%, α1 5.2% , α2 12% , β 11.8%, γ21.8% ,A/G 0.97
-Esami virologici:
IgG anti-CMV 190 UI/mL, IgM anti-CMV PRESENTI,
IgG anti-EBV-VCA 70 AU/mL, IgM anti-EBV-VCA 45 AU/mL,
IgG anti-Rubeov. 60 UI/mL, IgM anti-Rubeov. neg.; IgG/IgM Toxopl. Neg.
-ESAME URINE e urinocoltura neg.
Betametasone per 5 giorni
con remissione della sintomatologia piretica ma ricomparsa alla sospensione.
FINE SETTEMBRE
FEBBRE
>38°C
DOLORI ADDOMINALI
EDEMA PALPEBRALE E SCROTALE
per cui il piccolo viene ricoverato c/o
OSP. ANNUNZIATA
ESAMI DI LABORATORIO (Osp.Annunziata):
-EMOCROMO: linfomonocitosi. Il resto nella norma
-Coagulazione: PT 95%, aPTT 38 sec, Fibr.280mg/dL
-PT 3.8 g/L, ALB 1.9 g/L
INFUSIONE ALBUMINA E.V.
-Tg 303 mg/dL, AST 54 U/L, ALT 74 U/L, LDH 741 UI/L, CHE 2214
U/L, Na 131,6 mEq/L, Ca 7,1 mg/dL
-IgG 462 mg/dL , IgA 5 mg/dl, IgM 153 mg/dL
-PCR 0.99 (vn <0.5), VES 10mm
-TGA: 0,30 U/mL , EMA: ASSENTI
-COPROCOLTURA: NEGATIVA
INDAGINI STRUMENTALI (Osp.Annunziata):
ECO ADDOME
•Fegato in sede di volume aumentato
(DL grande ala 15 cm)
•Numerose nodulazioni linfonodali
(d.max di 12 mm)
a livello della radice del mesentere
•Modesta falda fluida tra le anse intestinali con pareti a struttura
conservata ma incrementate nello spessore (circa 5mm). Il resto nella
norma.
TRASFERIMENTO C/O IL NOSTRO DAP
RX DIRETTA ADDOME: livelli idroaerei in ambito meso e ipogastrico, in
corrispondenza del fianco lat. di sin. e della FIS. Coprostasi marcata in
corrispondenza della flessura epatica del colon.
ALL’INGRESSO c/o AOUP FEDERICO II
EO e PARAMETRI AUXOLOGICI
PESO: 32 Kg (10°pct), ALTEZZA 144 cm (25-50°pct), BMI: 10°pct
TC: 36.5°C, PA 100/50 mmHg, FC 80 bpm, FR 24 apm.
• Condizioni cliniche generali buone. Colorito cutaneo roseo. Cute e mucose
normoidratate.
• Linfoadenopatia sottomandibolare, laterocervicale, ascellare, inguinale
bilaterale (diametro max 0.5x0.5cm), tutti i linfonodi palpabili sono di
consistenza normale, mobili sui piani sottostanti, non dolenti alla palpazione e con
cute sovrastante nella norma.
• Attività cardiorespiratoria regolare.
• Addome globoso, trattabile e dolente alla palpazione profonda a livello del
fianco sinistro.
• Fegato a 2 cm dall’arcata costale di consistenza normale. Polo splenico
palpabile di consistenza normale.
• Edema palpebrale e scrotale.
ALVO E DIURESI REGOLARI
ASSENZA DI DOLORI ADDOMINALI
ESAMI DI LABORATORIO all’ingresso
-Emocromo: GB 13.700, N 20%(2740), L 69.3% (9449), Eos 2.1%(290), M
7.5% (1030), B 1.1%(150), GR 4.370.000 Hb g/dl 12.70, HCT 32.9%, MCV 75
PLT 385.000
-PT 3.7 g/dl, Alb 2.2 g/dl
-Na 139 mmol/L, K 3.7 mmol/L, Cl 101 mmol/L, Ca tot 7,4 mmol/L, Ca++ 4,5
mmol/L, P 3,1 mmol/L, Fe 36 μg/dL, ferrit 32 ng/mL, crea 0,3 mg/dL, AZO 25
mg/dL, AU 4,2 mg/dL, glu 71 mg/dL, BT 0.16 mg/dL, COL 99 mg/dlL, TG 221
mg/dlL, AST 33 U/L ALT 31 U/L ALP 60 U/L, LDH 585 U/L, CHE 2214, CK 58
U/L, AMS 28 U/L
-PCR 8.77 mg/dL (vn < 5), VES 4 mm
-Coagulazione: PT 94%, aPTT 36 sec, Fibr.290mg/ddL
ESAMI DI LABORATORIO
IgG 3.3 g/L (vn 6.04-19.09)
IgA <0.061 g/L (vn 0.61-3.01)
IgM 0.492 g/L (vn 0.59-2.97)
IgE totali <2.00
-IgG1 2,480 g/L (vn 4-11.50), IgG2 0.704 g/L (vn 0.98-4.80), IgG3 0.119 g/L
(vn 0.15-1.49), IgG4 0.04 g/L (vn 0.03-2.10)
-Sottopopol. Linfocitarie/striscio periferico: presenza di linfociti
citotossici attivati e talora di aspetto monocitoide
-C3,C4, ANA, AMA, Anticorpi anti TG IgA: nella norma
-Profilo tiroideo: TSH 5,330 microU/mL, FT3 2,9 pg/mL, FT4 1.08
ng/mL; autoanticorpi negativi
-NBT test: nella norma; Mantoux: negativa
-Vidal-Wright: negativa
ESAMI DI LABORATORIO
-Anti CMV IgG 8.30 IU/mL e IgM POSITIVE
-Anti Rosolia IgG 11.2 IU/mL IgM POSITIVE
-AntiVaricella Zoster IgG 767 mIU/mL e IgM neg
-Anti EBV-VCA IgG 114 UA/mL e IgM-VCA >160 UA/mL
-Anti-HIV, Toxo, Herpes Simplex: neg.
IgG ANTI EBNA: negativo
CMV AVIDITY: 0.188 (bassa <0.2)
URINE:
CMV DNA qualitativo POSITIVO,
CMV DNA quantitativo 1600 copie/mL
PLASMA:
CMV DNA qualitativo POSITIVO, CMV DNA quantitativo 1500 copie/mL;
EBV DNA qualitativo NEGATIVO, EBV DNA quantitativo <1000 copie/mL
APPROFONDIMENTI DIAGNOSTICI:
-Consulenza cardiologica ed Ecocardiografia: nella norma
-Rx torace: nella norma
ECOGRAFIA ADDOME COMPLETO :
FEGATO in sede, di DIMENSIONI AUMENTATE (DL lobo destro 160mm),
margine inf. dx arrotondato, con ecostruttura conservata
MILZA in sede, di DIMENSIONI AUMENTATE (DL 135 mm), ad
ecostruttura conservata.
PICCOLA FALDA FLUIDA IN FID.
ISPESSIMENTI DI ALCUNE ANSE con peristalsi torpida. Multiple
formazioni linfonodali di carattere reattivo in regione peritoneale, in
particolare a livello della radice del mesentere (max20mmX12mm).
ESAMI DI LABORATORIO
•Steatocrito: negativo
IPOALBUMINEMIA:
•Elastasi fecale: 473 microgE1/gr feci
FEGATO (difetto di sintesi)
•Parassitologico: negativo
RENE (S.Nefrosica)
•Coprocoltura: negativa
•Tampone faringeo: negativo
CUTE (Ustioni)
•Urinocoltura: negativa
SEPSI
•Es. urine: PS 1022 pH 5.5
EMODILUIZIONE
MALNUTRIZIONE
INTESTINO
CALPROTECTINA
FECALE:
353 ug/g
ALFA 1 ANTI-TRIPSINA FECALE:
ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE
>3 mg/g di feci
CAUSE DI ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE
DANNO MUCOSALE
ALTERAZIONI LINFATICHE
Malattie infiammatorie e ulcerative
 Linfangectasia intestinale primitiva
• MICI
• Infezioni
o batteriche, parassitarie, virali
• Tumori gastrointetinali
o adenoK, linfoma, sarcoma di Kaposi
• Enteropatia NSAID
• Graft versus host disease
• Enterocolite Necrotizzante
• Ileiti Ulcerative
• Post-chemioterapia
 Linfangectasia intestinale secondaria
 Malattie non ulcerative
•
•
•
•
•
•
•
•
• Ostruttiva
o Crohn
o Sarcoidosi
o Tbc
o Linfoma
o Linfoadenomegalia retroperitoneale (infettiva, postchemioterapia)
• Da elevata pressione linfatica
o insufficienza cardiaca congestizia,
o pericardite costrittiva
• CMV
Menetrier’s Disease
• Sindromica
Gastroenterite eosinofila
oTurner
Enteropatia allergica
o Noonan,
o Hennekam
Malattia celiaca
o Klippel-Trenaunay
Sprue tropicale
o v.Recklighausen after Fontan procedure
Disordini vasculitici (SLE, HSP)
S. da overgrowth batterico del piccolo intestino
Milovic et al. Uptodate 2011 “Protein losing gastroenteropaty”
CDG
Marjet J.A.M. Braamskamp et al .Eur J Pediatr (2010) 169: 1179-1185
EGDS
ASSENZA DI IPERTROFIA GASTRICA
A LIVELLO DEL BULBO E DELLE PORZIONI DUODENALI PRESENZA DI
LESIONI BIANCASTRE CON MARCATA IPERTROFIA MUCOSALE
LINFANGECTASIA???
(istologia in corso)
CAUSE DI ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE
DANNO MUCOSALE
ALTERAZIONI LINFATICHE
Malattie infiammatorie e ulcerative
 Linfangectasia intestinale primitiva
• MICI
• Infezioni
o batteriche, parassitarie, virali
• Tumori gastrointetinali
o adenoK, linfoma, sarcoma di Kaposi
• Enteropatia NSAID
• Graft versus host disease
• Enterocolite Necrotizzante
• Ileiti Ulcerative
• Post-chemioterapia
 Linfangectasia intestinale secondaria
 Malattie non ulcerative
Enteropathy
Resulting
from
oProtein-Losing
pericardite costrittiva
Lymphangiectasia in an Immunocompetent Child»
T. et al. Jpn. J. Infect. Dis., 62 (3), 236•Hoshina
Sindromica
238, 2009
oTurner
o Noonan,
o Hennekam
o Klippel-Trenaunay
o v.Recklighausen after Fontan procedure
•
•
•
•
•
•
•
•
CMV
• Ostruttiva
o Crohn
o Sarcoidosi
o Tbc
o Linfoma
o Linfoadenomegalia retroperitoneale (infezioni, postchemioterapia).
CMV+LINFANGECTASIA
• Da elevata
pressione linfatica
report:
«Cytomegalovirus-Associated
oCase
insufficienza
cardiaca
congestizia,
Menetrier’s Disease
Gastroenterite eosinofila
Enteropatia allergica
Malattia celiaca
Sprue tropicale
Disordini vasculitici (SLE, HSP)
S. da overgrowth batterico del piccolo intestino
Milovic et al. Uptodate 2011 “Protein losing gastroenteropaty”
CDG
Marjet J.A.M. Braamskamp et al .Eur J Pediatr (2010) 169: 1179-1185
TC ADDOME con e senza Mdc
•NON si apprezzano evidenti lesioni neoformate peritoneali e/o retroperitoneali.
• Le ANSE DELL’INTESTINO TENUE MESENTERIALE presentano
PARETI IPEREMICHE, lievemente ISPESSITE (in particolare a
SEDE DIGIUNALE).
• Discanalizzazione della cornice colica e del sigma/retto con diffusa
contestuale coprostasi.
• Multiple linfoadenopatie (diametro max circa 2 cm), alcune
tendenzialmente colliquate, alle stazioni mesenteriali (in specie alla
radice del mesentere) e all’ilo epatico.
•FEGATO E MILZA DI VOLUME AUMENTATO.
ILEO-COLONSCOPIA
All’ileo distale presenza di iperplasia linfoide. Tutti i segmenti colonici
esplorati appaiono macroscopicamente indenni.
Quadro macroscopico nella norma.
Referto istologico: in corso
VIDEO-CAPSULA
VIDEO-CAPSULA DI GIVEN
LUIGI
....la protido-dispersione continua
25 26
Sett
28 30
A
A
1 2
Ott
PT g/l 3.7 3,8 3,5 4 3.6
Alb g/l 2.2 2.6 2 2.6 2.3
A
3
4
6
A
4.1 3.5 4
7
A
4.1
2.9 2.3 2.7 2.7
7
GANCICLOVIR E.V.
(10mg/Kg/die)
9
13
A
G G G
4.1 4
4.2
2.7 2.7 2.9
IN ATTESA DEI REFERTI ISTOLOGICI…
ARRIVANO I RISULTATI DI ALCUNI ESAMI ESEGUITI NEI
GIORNI PRECEDENTI
Anticorpi anti TG IgG 41,2 U/mL
EMA IgG: PRESENTI
RICERCA DEPOSITI IgM anti-TRANSGLUTAMINASI2:
PRESENTI INTORNO ALLE CRIPTE.
HLA DQ2 POSITIVO
VIDEO-CAPSULA DI GIVEN
EGDS
Microscopia:
Esofago: n.d.r.
Fondo, corpo, antro: gastrite cronica minima, in assenza di H. P.
Duodeno: appiattimento dei villi, iperplasia delle cripte ed intenso infiltrato
infiammatorio linfomonocitario a carico della lamina propria, che farebbe
propendere per una condizione di malassorbimento. L’assenza di cospicua
quota plasmacellulare, la lieve accentuazione degli eosinofili e gli spiccati
fenomeni di linfocitosi intraepiteliale, sia a livello criptico che della superficie,
hanno indotto l’effettuazione di indagine immunoistochimica per LCAD, CD4,
CD8, CD20 che ha mostrato una prevalente componente di CD8+, che non
esclude la possibilità di una MICI, da valutare alla luce dei dati clinicoendoscopici.
INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA PER CMV: NEGATIVA
ISTOLOGIA (Cons.esterna – Prof.Villanacci):
Gastrite cronica in fase di quiescenza.
Esofagite da reflusso di grado lieve.
DUODENO:
Evidente atrofia dei villi con incremento patologico del n. dei
linociti T intraepiteliali, condizione ascrivibile ad una forma di
malassorbimento ed in particolare di:
MALATTIA CELIACA
(lesione tipo 3 sec. Marsh, tipo 3B+3C sec. Marsh modificata da
Oberhuber, grado B1+B2 sec. la nuova classificazione proposta Journal of
Clinical Pathology 2005)
Non vi sono elementi riconducibili a MICI.
CAUSE DI ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE
DANNO MUCOSALE
ALTERAZIONI LINFATICHE
Malattie infiammatorie e ulcerative
 Linfangectasia intestinale primitiva
• MICI
• Infezioni
o batteriche, parassitarie, virali
• Tumori gastrointetinali
o adenoK, linfoma, sarcoma di Kaposi
• Enteropatia NSAID
• Graft versus host disease
• Enterocolite Necrotizzante
• Ileiti Ulcerative
• Post-chemioterapia
 Linfangectasia intestinale secondaria
 Malattie non ulcerative
•
•
•
•
•
•
•
•
CMV
• Ostruttiva
o Crohn
o Sarcoidosi
o Tbc
o Linfoma
o Linfoadenomegalia retroperitoneale (infettiva, postchemioterapia)
• Da elevata pressione linfatica
o insufficienza cardiaca congestizia,
o pericardite costrittiva
Menetrier’s Disease
• Sindromica
Gastroenterite eosinofila
oTurner
Enteropatia allergica
o Noonan,
o Hennekam
Malattia celiaca
o Klippel-Trenaunay
Sprue tropicale
o v.Recklighausen after Fontan procedure
Disordini vasculitici (SLE, HSP)
S. da overgrowth batterico del piccolo intestino
Milovic et al. Uptodate 2011 “Protein losing gastroenteropaty”
CDG
Marjet J.A.M. Braamskamp et al .Eur J Pediatr (2010) 169: 1179-1185
ILEOCOLONSCOPIA
Microscopia:
ILEO: distorsione dei villi per la presenza di infiltrato infiammatorio
intenso con accentuazione degli eosinofili (5%) ed espansione follicolare
che dalla sottomucosa si espande all’interno della mucosa.
COLON asc. e trasv.: lieve distorsione ghiandolare per la presenza di
.
infiltrato
infiammatorio cronico a carico della t.propria e lieve
accentuazione della quota di eosinofili con follicoli espansi.
COLON discendente: buona maturazione ghiandolare, edema e lieve
infiltrato infiammatorio cronico a carico della lamina propria.
RETTO: buona maturazione ghiandolare, infiltrato infiammatorio cronico
a carico della t. propria con lieve accentuazione della quota di eosinofili.
Si reperta un follicolo espanso. Si osservano molti istiociti schiumosi con
fine granulia intracitoplasmatica come descritto nelle forme di COLITE
INFETTIVA
Indagine immunoistochimica per CMV: negativa.
Decorso clinico
APIRESSIA
Dolori addominali sporadici con risoluzione post-evacuativa
Alvo regolare (1 evacuazione di feci normoconformate senza né sangue né muco)
GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR
25 26 28 30 1 2
Sett
Ott
A
A
4
6
7
9
13 14 20 26
2
10
Nov nov
A
G G GV V V
CONTESTUALE PROGRESSIVA G
NORMALIZZAZIONE
DEL V
QUADRO BIOCHIMICO ED EMOCROMOCITOMETRICO
D D D D D
PT 3.7 3,8 3,5 4 3.6
g/l
Alb 2.2 2.6 2 2.6 2.3
g/l
A
3
A
4.1 3.5 4
4.1
4
4.2
2.9 2.3 2.7 2.7 2.7 2.9
4.7 5.5 6.1
6.4
2.9 3.3 3.6 4
DIETA SENZA GLUTINE
10 Novembre 2011:
PESO: 32.900 Kg (10-25°pct)
Benessere clinico
-PT 6.4 g/dL, Albumina 4 g/dL. Indici di funzionalità d’organo ed
elettroliti sierici nella norma
-IgG 10.600 g/L, IgA <0.061 g/L, IgM 0.953 g/L
-IgG anti CMV 9.90 IU/mL , IgM anti CMV POSITIVE
-IgG anti virus Rosolia 21.2 IU/mL, IgM anti virus Rosolia NEGATIVE
-IgG anti EBV VCA 311 UA/mL, IgM anti EBV VCA 104 UA/mL
-Calprotectina fecale: NEGATIVA
-Alfa1-antitripsina fecale: NEGATIVA
-CMV DNA su plasma: NEGATIVO
VIRUS E MALATTIA CELIACA
Associazione tra malattia celiaca ed infezione da CMV in letteratua
2 CASE REPORT:
“Coelic crisis presenting with CMV hepatitis” (Jul2006 Eur J Gastroenterol Hepatol)
“CMV associated gastric ulcers in a patient with celiac disease:
conicidence or association? (Oct1997; American J Gastroenterol)
Il ruolo delle infezioni virali gastrointestinali (rotavirus, enterovirus,
adenovirus) o epatiche (virus C) come cofattori/triggers nello sviluppo
della malattia celiaca è un’ipotesi ormai datata e supportata da numerosi
dati epidemiologici ma…
Meresse et al. Immunity review 2012 “Celiac Disease: an imuological Jigsaw”
Plot et al. Autoimmunity Reviews 2009 “Infectious associations of Celiac disease”
e la storia di Luigi non finisce qui…
Marzo 2012
A DIETA SENZA GLUTINE
Buona crescita staturo-ponderale
Nessun problema clinico
Es. di laboratorio praticati c/o centro privato:
Iposideremia/ipoferritinemia
Emocromo: nella norma
IgG 1250 mg/dL
IgA 230 mg/dL
IgM 96.2 mg/dL
Sierologia per celiachia negativa
Profilo tiroideo nella norma
LA NOSTRA DIAGNOSI???
“Malattia celiaca associata ad infezione da CMV
manifestatasi in forma di sindrome mononucleosica con
interessamento intestinale.
TAKE HOME MESSAGES
• L’INFEZ. DA CMV PUO’ GENERARE PROBLEMI DI INTERPRETAZIONE
DIAGNOSTICA
• L’INFEZIONE
DA
CMV
PUO’
DARE
COINVOLGIMENTO
GASTRONINTESTINALE ANCHE NEL PAZIENTE IMMUNOCOMPETENTE.
• LA DIAGNOSI DI CELIACHIA VA SEMPRE CRITICAMENTE RICERCATA
SPECIE IN PRESENZA DI FAMILIARITA’ POSITIVA + STORIA CLINICA
COMPATIBILE.
• LA
RITARDATA
DISPONIBILITA’
LABORATORISTICI/ISTOLOGICI/RADIOLOGICI
PROBLEMATICHE NELL’APPROCCIO DIAGNOSTICO.
DI
PUO’
REFERTI
GENERARE
GRAZIE…