Valutazione di «atypical low energy fractures» in
pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con
bisfosfonati
Samantha Pozzi
Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative
Prof. Stefano Sacchi
Meeting di Dipartimento_Gaiato 16 luglio 2011
Bisfosfonati
oncologia
osteoporosi
oncologia
Dal 2008 ad oggi, numerose pubblicazioni hanno
riportato casi di «atypical low energy fractures» della
regione subtrocanterica, in pazienti in trattamento
con bisfosfonati orali (prevalentemente alendronato)
Low energy fractures = fratture da stress
Cotical bone mass distribution in the femur
osteoporosi
Stress-strain curve
stiffness
LEF
AGEs
Enzymatic clinks
mature bone
Old bone
Representing effective stress distribution on
Femur bone
In standing position, the major stress
point is around undertrochanterica of
the femur.
Mure Y et al
Kagoshima Zunou center
Per gentile concessione Dr. Homare Eda
Definizione e caratteristiche
 Definition: low energy fracture in patients
receiving bisphosphonates
 Clinical presentation: prodromic pain
 Induced by minor trauma (falling from a standing
height or less)
 Type of fracture: subtrochanteric or proxymal
diaphyseal fracture
 Radiology: “chalk stick fracture” with thickening
of the cortical bone or “simple with thick cortex”
 Biopsy: in a subset of patients there is a
suppressed bone turn-over
 Outcome: in some cases delayed healing that
can improve with administration teraparatide
3 casi descritti in pazienti con
mieloma multiplo
1
2
3
Proposta di studio
OBIETTIVI
1. Individuare possibili casi di
“atypical low energy fractures” in
pazienti affetti da mieloma multiplo
in trattamento con bisfosfonati
2. eventuale studio di frequenza
dell’evento nella popolazione
oggetto di studio
3. eventuale valutazione del
rimodellamento osseo su biopsie
ossee/osteomidollari nei pazienti
che hanno sviluppato frattura
escluse le fratture in sede di
lesione osteolitiche da mieloma.
CRITERI DI INCLUSIONE:
1. Diagnosi di Mieloma Multiplo
2. Trattamento con bisfosfonati
3. Frattura spontanea o da trauma di
minima entità del femore o di altra
sede, ESCLUSA la sede di
localizzazione di lesione osteolitica
4. Età > 18 anni
5. Firma volontaria del consenso
informato
Criteri diagnostici per LEF
associata a bisfosfonati
1) Trattamento con bisfosfonati
2) Frattura femorale
subtrocanterica o diafisaria o
in altra sede, non correlata a
localizzazione di malattia
3) Causa della frattura:
spontanea o minimo trauma
4) Immagine radiologica:
ispessimento della corticale
5) ± dolore prodromico
Casi di MM (1/2005-12/2010)
188
189
80
Sospetti casi di LEF
Caso di sospetta LEF
F, 57 anni _Unità Trapianti (Prof. F. Narni)
2002: frattura patologica clavicola sx
 biopsia: plasmocitoma anaplastico non secernente
 3 cicli VAD
 ciclofosfamide raccolta di cellule staminali
 trapianto autologo
 trapianto allogenico da familiare
 desametasone + thalidomide
 bortezomib
 radioterapia loco-regionale
 2011: RC
Fratture patologiche
2002: frattura patologica clavicola sx
2002: frattura patologica costa sx
2005: frattura patologica acetabolo dx
Fratture da stress
2008: Frattura da stress V metatarso sx
2008: Frattura da stress V metatarso dx
2011: Frattura da stress del II metatarso dx
Lesioni osteolitiche multiple
DEXA
(20.02.2009)
- nella norma: colonna vertebrale
- osteopenico: collo del femore
Trattamento con bisfosfonati
Linee guida ASCO 2002: fino a che è tollerato dal
paziente
Linee guida ASCO 2007: stop dopo 2 anni 
valutazione del curante
- (2002-2006): ac. zoledronico mesile
- (2007-2008): pamidronato mensile
 Calcio e vitamina D3
PIEDE SX
23/07/2008 (D0)
trauma distorsivo piede sx
 RX-no frattura
30.07.2008 (D7)
RX: referto invariato
17.09.2008 (M2)
Al controllo attuale (CFR 30 07 - 08) , si rilevano esiti di
frattura della regione metadiafisaria prossimale del V
metatarso con sospettabile
segni di pseudoartrosi.
23.09.2008
PIEDE DX
La paziente riferisce di essere affetta da
mieloma multiplo. Da ieri riferisce dolore e
tumefazione al piede destro in assenza di
traumi evidenti. Clinicamente dolore alla
palpazione del 4° e 5° metatarso, no deficit
v/n periferici in atto
RX PIEDE DESTRO
Frattura composta della base del V
metatarso.
26.1.2009 (M6)
Invariato il quadro di frattura della base del
quinto metatarso rispetto al precedente
esame del 15/12/08, in particolare non
ulteriore formazione di callo osseo, ma
iniziale evoluzione pseudo-artrosica.
3.3.2009 (M8)
Piede sx
23.07.2008
D0
30.07.2008
D7
17.09.2008
2M
26.01.2009
6M
Piede dx
23.09.2008
3.03.2009
3.03.2009
8M
•Add: prodroms of pain can precede then fracture
PPI=proton pump inhibitors
•SSBT: severe suppressed bone turnover
Review of case series/single case reports of atypical low-energy fractures in pts treated with BP
reference
Number of
cases
Type of fracture
BMD
Bone biopsy
Lenart
(NEJM 2008)
15 F
Subtrochanteric or proxymal diaphyseal
fracture (3 contralateral femur fr.)
Ing-Lorenzini
(Drug Safety
2009)
8 (7F+1M)
age: 57-86 y
7 subtrochanteric
1 femoral shaft
(4 pts  stress fracture or complete
fracture of the cotralateral femur)
4 pts
2 pts
Pt2: absence of fracture
healing or remodelling
within the cortex
Odvina
(Clinical
Endrocrinol
2009)
13F
11 fractures of the femoral midshaft
1 subtrochanteric
2 others (1R tibia; 1R humerus)
5 pts
osteopenia
6 pts
osteoporosi
s
-
5 pts had prodromic pain (1-6 months
before the fracture)
Capeci (J
Bone Joint
Surg Am
2009)
7F
Age: 53-75
(average 61y)
1 simultanous bilateral femoral shaft
fracture, 2 sequential femoral fractures, 4
unilateral femoral fracture with impending
subtrochanteric controlateral stress
fracture
-4 prodromic pain
Goh (J Bone
Joint Surg Am
2007)
9F
Age: 55-82
(average: 66.9y)
- 8 pts with AO typeA fractures, in
methaphyseal-diaphyseal junction
-1 pt with AO typeB fracture
Delayed
healing
17 pts F
Age: 53-82 y
(average: 66 y)
(13 prodromal
pain)
Cermak (Clin
Orthop Relat
Res 2009)
4F
(1MM in CR
1 breast
cancer without
signs of
disease)
Age: 59-77
1 sequential bilateral femur fracture, 2
subtrochanteric fractures
25 pts with
fracture in
treatment with
ALN (19 with
simple
transverse
fracture)
AO type 32 A3 simple or transverse
Neviaser (J
Orthop
Trauma 2008)
Type of
BP
Time of BP
treatment
Other drugs
- In 10 pts out of 15 simple transverse
or oblique (≤30°) fracture with breaking
of the cortex and cortical thickness
(“simple with thick cortices”)
- controlateral cortical thickening
ALN
5.4±2.7 y
(7.3±1.8 y in
pts wit typical
pattern)
-
2 pts
Transverse fractur of the femur with
cortical thickening
4 pts with contralateral thickned cortex
6 ALN ±
IB
1
RISALN
1 PAM
1- 10 y
4 pts steroids; 7
PPI; 2 hormone
replacement
6 pts: severe depression of
formation scarce/absent
double tetracycline labels;
minimal or no OB; osteoid ↓;
low or normal OC surface
with normale eroded surface
10 pts
Thick cortices
10 ALN
3 RIS
3-11y
2 y; >5y
3 estrogens; 2
Tamoxifen; 4
Prednisone
-
normal
healing
Medial fracture spike and cortical
thickening
4 pts with controlateral impending
subtrochanteric cortical stress reaction
ALN
5-13 y
(average:
8.6y)
No other
medications
affecting bone
metabolism
-6 pts cortical hypertrophy on the
lateral, tension side of the
subtrochanteric region of the femur
- 3 pts hypertrophied cortex in the
controlateral subtrochanteric region
ALN
2.5-5 y
(average 4 y)
Oral Ca
Cortical thickening in lateral side of the
subtrochanteric region + transverse
fracture + medial cortical spike
(9 pts with bilateral stress reaction or
fracture)
16 type A fractures; 1 type B
16 ALN
1
ALN/RIS
average 4.4y
(2-8 y)
1 pt
Hypertrophy of the cortex with/without
transverse fracture
ALN
5.5-12 y
1 pt
Transverse fracture with unicortical
beak in area of cortical hypertrophy
ALN
1-10 y
(average
6.2y in 19
pts)
5 biopsies excluded
neoplastic lesion in the site
of fracture
-5 pts with prodromal pain, between 2-6
months before the injury
Kwek (Injugry
2008)
XR characteristics
16 BMD
pretreatment
osteoporosi
s/osteopeni
a
Pt3: non specific bone
tissue without any sign of
tumor
1 pt with pain and thickening of the cortex
without fracture
reference
Number of cases
Type of fracture
BMD
Grasko(J Oral
Maxillofac Surg 2009)
1 M with MM with a
single lytic lesion of
the R 10th rib in
1999
2003 R tibia; 2005 R ankle;
2006 R 10th rib  atraumatic
transverse subtrochanteric L
femur fracture; 2007
spontaneous midshaft fracture
of the femur + ONJ
-Prodromal pain in 2006
Diffuse
increase of
BMD without
characteristics
for POEMS or
osteosclerotic
MM
Bone biopsy
Delayed
healing
RX characteristics
Type of BP
Time of
BP
treatmen
t
Pam
(4,230 mg)
ZA (164
mg)
8y
Other drugs
Suppresse
bone serum
markers
Wernecke (HSSJ 2008)
1 F with MM
L subtrochanteric fracture
after 7 month possible R
subtroch fracture
Prodromal pain in both cases
Osteopenia
improved after
treatment with
BP
improvement
after
teriparatide
No evidence of MM
Thin sclerotic trabeculae +
almost complete absence of
OC and OB activity
Impaired
healing at the
right side 
improved
after
teraparatide
L Subtrochanteric fracture arising from a
stress fracture  after 7 months stress
fracture in the subtrochanteric R proximal
femural cortex
Pam
ZA
5y
6y
Visekruna (J Clin
Endocrinol Metab 2008)
3 F age: 51, 62 and
75 y
Pt1: 1998,1999,2003 atraumatic
metatarsal fr.; 2006 bilatral
metadiaphys.femural fr. With
oprodromic pain
2 bilateral femoral
metadiaphysis; 1 right femoral
metadiaphysis.
Pt2: bilateral chalk-stick
metadiaphys. fr-prodromic pain
Pt3: LEF of ribs and 4
toracolumbar vertebrae chalk
stick metadiaphy R femur fr.
Realtively
normal for age
before fracture
Pt1: Limited single
tetracycline label + ↑ OC
number-↓osteoid
Pt3: presence of double
label + ↑↑OB-OC number
with ↓osteoid
2 delayed
fracture
Pt1:bilateral, lateral metadiaphys.
Femoral stress fr.
Pt2: bilateral chalk-stick metadiaphys. fr
ALN
5-10 y
Bush (Radiology Case
reports 2008)
1 M (61 y)
Renal cell
carcinoma with lytic
spinal metastasis
simple transverse, R
subtrochanteric femoral shaft
fracture
Mild, diffuse cortical thickening and
triangularly shaped focal ridge or beak
projecting from the lateral cortex 
simple transverse, subtrochanteric
femoral shaft fracture
ZA
1.5 y
ALN
3y
Negative for metastatic
disease, without any OC in
high power fields
Prodromic pain
Estrogens,
prednisone,
raloxifene
Imai K. (March 2007)
1F
Age 78 y
Atraumatic fracture of R pubis 
after 4 months atraumatic
fracture of L ilium
BMD 0.655
g/cm2  0.716
g/cm2
SSBT
Sayed-Noor (Clin
Orthop Relat Res 2009)
2 F (78-55 y)
1 periprosthetic femoral fracture
1 subtrochanteric (AO:32-A3.1)
-
-
Delayed
union in pt1
pt1-Thickening of the femoral shaft
cortex with fracture
pt2-left-sided transverse subtrochanteric
fracture with cortical hypertrophy and
medial spiking and controlateral cortical
hypertrophy with lateral cortical reaction
ALN
ALN
9y
9y
-
(T-score at
femural neck)
-In group with
suppressed
turnover (10
pts): -0.1-3.8
-In group with
normal turnover
(5 pts):-0.5-2.4
10 pts suppressed turnover
5 pts normal bone turnover
4 pts
1 pt transverse “chalk-stick” fracture of
femoral shaft
14 ALN
1 RIS
2-10 y
-In group
with
suppress
ed
turnover:
4-10y
-In group
with
normal
turnover
2-5 y
Caa+Vit D in the
10 pts with SSBT
- both prodromic pain
Armamento-Villareal
(Calcif Tissue Int 2009)
15 pts (12F+3M)
6 femoral shaft
1femoral
shaft+metatarsal+ribs
2 metatarsal
2 ribs
1 ribs+metatarsal
1 pelvis
1 fibula
1 ankle
Steroids+/- TNFa
inhib or estrog
Testost
Estrog
Conclusioni: si tratta di atypical LEF associata all’uso di BP?
CONTRO
Mieloma multiplo con fratture patologiche ricorrenti e lesioni
osteolitiche diffuse
A FAVORE
 Dolore prodromico
 Assenza di traumi maggiori
 Frattura da stress associata ad ispessimento della corticale
Acknowledgements
Programma di Terapie Oncoematologiche
Innovative
Università degli Studi di
Torino
Clinica
Alessia Bari
Eliana Liardo
Antonio Palumbo
Ricerca clinica e analisi statistica
Raffaella Marcheselli
Luigi Marcheselli
Laboratorio di terapie cellulari
Maria Cosenza
Monica Civallero
Prof. Stefano Sacchi
Centri partecipanti
Franco Narni e Paola Bresciani (MO)
Luciano Masini (RE)
Ortopedia
Mariateresa Donini
Dipartimento di Scienze Biomediche
Carla Palumbo
Santo Neri (ME)
DEXA (20.02.2009)
RX scheletro in toto
presenza di lesioni
osteolitiche multiple
DEXA:
5/2002: frattura spontanea di
una costa sx
7/2002: frattura clavicola sx
25/10/2002 Rx scheletro A livello del terzo
prossimale diafisario dell'omero dx,sul
versante mediale,sono apprezzabili bue
piccole areole osteolitiche tondeggianti,a
stampo, compatibili con localizzazioni da
mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è
apprezzabile in corrispondenza
dell'estremità mediale della clavicola sx;
frattura dell'estremità anteriore della terza
costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede
intertrocanterica femorale sx; non reperti
litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non
alterazioni focali parenchimali polmonari nè
versamenti pleurici.
25/10/2002 Rx scheletro
A livello del terzo prossimale diafisario
dell'omero dx,sul versante mediale,sono
apprezzabili bue piccole areole osteolitiche
tondeggianti,a stampo, compatibili con
localizzazioni da mieloma multiplo; altra
lesione osteolitica è apprezzabile in
corrispondenza dell'estremità mediale della
clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore
della terza costa sx; area osteolitica di 1
cm in sede intertrocanterica femorale sx;
non reperti litici a livello dei corpi vertebrali
in toto; non alterazioni focali parenchimali
polmonari nè versamenti pleurici.
17/04/2004 SCHELETRO
comparsa di almeno quattro areole osteolitiche in
sede fronto-parietale ed occipitale. Alterazione ossea
morfostrutturale di tipo litico all'arco medio della III
costa dx e misto all'arco anteriore della III costa sn
26/02/2005 SCHELETRO
A carico della regione metadiafisaria prossimale dell'omero di dx
si rileva la comparsa di lesione osteolitica a carta geografica priva
di reazione osteosclerotica del diametro max di 1.5 cm. Bacino:
lesione osteolica a livello del pube di sinistra con erosione della
corticale ossea del diametro massimo di 1,7 cm. A carico
dell'emitorace di destra oltre la lesione già nota del terzo arco
se ne segnala un'altra a carico del VI arco sull'ascellare
posteriore ed infine lesione sostitutiva di tipo prevalentemente
litico a carico dell'arco posteriore dell'ottava
13/07/2005 TC bacino Esame eseguito
con acquisizioni di immagini sul piano
assiale a strato sottile e successive
ricostruzioni multiplanari. Esiti di frattura a
tutto spessore dell'acetabolo a dx, con
scarsa apposizione di callo osseo
riparativo.Lesione osteolitica di circa 1,5
centimetri di diametro in corrispondenza
del pilastro anteriore dell'acetabolo dx,
sede della frattura patologica
sovradescritta.Multiple areole osteolitica in
entrambe le ale iliache, di cui la maggiore
presenta diametro di 2,3 cm a
destra.Areola di osteolisi a carico del tetto
acetabolare sn, della sinfisi pubica a
sinistra e della branca ischio-pubica,
posteriormente, bilateralmente. Areole di
rarefazione ossea anche nella regione del
collo e delle diafisi prossimali di entrambi i
femori. Osteopenia diffusa.
10/08/2005 SCHELETRO RM
ARTICOLAZIONE COXOFEMORALE
BILATERALE E BACINO Al controllo
attuale, cfr prec del 01.06.05, permangono
apprezzabili ed immodificate le aree
focali di alterato segnale a carico della
sinfisi pubica e di entrambe le ali ilache;
permane estesa, disomogena area di
alterazione di segnale a carico della
regione acetabolare e dell'ala iliaca di
dx, che appare lievemente più estesa
rispetto al precedente. Tuttora
apprezzabile la linea di frattura del tetto
acetabolare destro. Si segnala la
comparsa in entrambe le teste femorali,
di area isointensa in tutte le sequenze,
delimitata da cercine ipointenso nelle
sequenze T1 ed iperintenso nelle T2,
compatibile con osteonecrosi avascolare.
11/09/2009 RM osso Al controllo attuale ( cfr.prec del
23/10/08 ) non si rilevano alterazioni strutturali riferibili a
nuove localizzazioni della patologia di base.
Invariati i reperti precedentemente rilevabili in particolare:
- l'area di elevato segnale a carico dell'estremo sternale
delle clavicola sx compatibile piu' verosimilmente con area
di eritropoiesi.
- l'area di alterato segnale a carico del collo omerale dx
che non mostra esaltazione di segnale dopo mdc ev;
- La zona di alterato segnale della regione
sovraacetabolare dell'ala iliaca dx.
- la necrosi avascolare delle teste femorali d'ambo i lati,
- la piccola lesione in corrispondenza della testa femorale
sinistra.
- l'estensione delle lesioni infartuali localizzate
rispettivamente nella regione sovracondiloidea de femore
sinistro e a livello dell'emipiatto tibiale mediale di sinistra.
- la cuneizzazione anteriore del soma di D10 e la
degenerazione adiposa dei corpi vertebrali nel tratto
lombare ( cfr prec del 30/06/09 ).