Farmacologia e tossicitá della cocaina
D.ssa Simona Pichini
Reparto Farmacodipendenza, Tossicodipendenza e Doping
Dipartimento del farmaco
Istituto Superiore di Sanitá
 PROVIENE DALLE FOGLIE DELLA COCA
(ERYTHROXYLON COCA).
 INDIOS precolombiani:
- USO MISTICO E PER LAVORARE
- PAESI PRODUTTORI:
- USO TRADICIONALE DI MASTICARE COCA
Coca: botanica e antropologia
Vino di coca
Pubblicitá del vino Mariani
Cocaina - farmaci
FORME DI CONSUMO 1
 Foglie di coca: masticate con sostanze
alcalinizzanti, si tratta della forma
tradizionale nei paesi andini, percentuale
di principio attivo 1%
 Pasta di coca: contiene solfato di cocaina,
si fuma (“bazuco”), percentuale di
principio attivo 40-85%
Cocaina HCl (cloridrato) e Crack
Cocaina nera (cobalto e solfato ferrico)
Cocaina in banconote ($)
FORME DI CONSUMO 2
 cloridrato di cocaina: uso per via intranasale o
endovenosa, é termolabile, percentuale di pricipio
attivo 12-75%. É possibile incontrarla mescolata
ad eroina (speedball)
 cocaina base: in forma di base libera (free base) o
di crack, entrambe si possono somministrare per
inalazione (riscaldamento con accendini) e la
seconda fumada (mescolata con tabaco o altre
sostanze), percentuale di pricipio attivo 30-80%
 La via intrapolmonare (fumata) produce effetti piú
intensi e rapidi
Via intrapolmonare
Estimated number of drug users by World Drug Report (2004)
Estimated number of drug users by World Drug Report (2004)
Consumo di sostanze d’abuso in Italia
Dati di: Relaziona annuale al parlamento sullo stato delle tossicodipendenze,
2003.
(n=11869)
Consumo di sostanze d’abuso in Italia
Dati di: Relaziona annuale al parlamento sullo stato delle tossicodipendenze,
2003.
(n=11869)
Meccanismo di azione
 MECCANISMO DI AZIONE:
– INIBITORE
DELLA
CATECOLAMINE
RICAPTAZIONE
• principalmente Dopamina
• Aumenta concentrazione del neurotransmissore
• Circuito ricompensa: nucleus accumbens
 EFFETTI FARMACOLOGICI:
– PSICOSTIMOLANTE
– ANESTETICO LOCALE
DI
Cocaina: meccanismo di azione
Farmacologia cocaina
• Farmacodinamica
–
–
–
–
–
–
–
Euforia
Efficienza
Attivazione
Anoressia
 Rendimento
 PA e FC
Agressivitá
• Farmacocinetica
– Assorbimento:
• orale, im, iv, inalata
– Distribuzione:
– Metabolismo:
• BE, EME, NC
– Escrezione
• urinaria (BE)
PSICOSTIMOLANTE
•
-
Dose Intranasale 50-100 mg
EUFORIA
AUMENTO ATTIVITÁ MOTORIA, BRUXISMO
ANORESSIA
MINORE APPARIZIONE DI STEREOTIPIE; PSICOSI
TACHICARDIA E  PA (VASOCOSTRIZIONE)
 TEMPERATURA
MIDRIASI
 AMFETAMINA: PER VIA I.V. NON SI DISTINGUONO
- MINORE DURATA DELL’ EFFETTO RISPETTO ALL’ AMFETAMINA
Cocaina: tolleranza e sensibilizzazione
Relazione tra il blocco del transportatoe di
dopamina e la sensazione di “ebbrezza” ed
il corso temporale
FARMACOCINETICA
- ASSORBIMENTO ATTRAVERSO TUTTE LE VIE (scarso nel
caso diquella orale )
- METABOLISMO: I principali metaboliti sono la
benzoilecgonina (BE) e la ecgonina metil estere (EME),
entrambi inattivi.
- Il metabolismo ad EME avviene attraverso esterasi
epatiche e plasmatiche (pseudocolinesterasi). La BE si
forma per idrolisisi spontanea e attraverso una
carbossilesterasi epatica. Questa ultima transforma la
cocaina in cocaetilene (benzoiletilcocaina) in presenza di
alcol e con attivitá simile alla cocaina.
- ELIMINAZIONE
- URINARIA (BE ed EME): BE individuabile fino a 72h.
- Emivita di eliminazione cocaina: 1.5 h
H3C
HN
COOCH3
H3C
N
COOCH3
-CH3
N
COOCH3
-COC6H5
OH
OCOC6H5
OCOC6H5
cocaina
ecgonina metil
estere
(COC)
norcocaina
(NC)
-CH3
-CH3
(EME)
H3C
+CH3CH2OH
H3C
N
COOH
-COC6H5
OCOC6H5
HN
H3C
COOCH2CH3
-CH3
OCOC6H5
norcocaetilene
(NCE)
N
CH3CH2 -
benzoilecgonina
OCOC6H5
cocaetilene
(CE)
-COC6H5
H3C
-CH2CH3
N
COOCH2CH3
OH
ecgonina etil estere
(EEE)
COOH
OH
ecgonina
(BE)
COOCH2CH3
N
Concentrazione plasmatica di cocaina e di benzoilecgonina
350
*
300
*
Conc. (ng·ml-1)
150
100
300
0
0
300
400
*
*
200
100
200
*
*
400
50
100
*
500
*
0
* *
*
200
cocaina
cocaina ed alcol
*
600
*
250
Conc. (ng·ml-1 )
700
cocaina
cocaina ed alcol
0
200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Tempo (min)
Tempo (min)
Concentrazione plasmatica di cocaetilene e di norcocaina
60
7
cocaina ed alcol
50
6
40
Conc. (ng·ml -1)
Conc. (ng·ml -1)
cocaina
cocaina ed alcol
30
20
5
4
3
2
10
1
0
0
0
100
200
Tempo (min)
300
400
0
100
200
Tempo (min)
300
400
Concentrazione di etanolo nel
sangue
1200
***
Conc. (µg·ml-1)
1000
alcol
*
cocaina ed alcol
800
600
400
200
0
0
100
200
Tempo (min)
300
400
110
Frecuenza cardiaca
100
lpm
90
80
70
High
0
0
30
60
90
120
150
100
60
180
135
P arteriale sistolica
mm Hg
130
50
125
40
120
score
115
110
30
20
0
0
30
60
80
90
120
150
180
P arteriale diastolica
10
0
75
0
mm Hg
70
30
60
90
120
150
180
Time (min)
65
60
Alcol-cocaina
55
0
0
30
60
90
120
150
180
Tempo (min)
alcol
cocaina
Cocaina ed alcol
placebo
Cocaina
Alcol
Placebo
USO CLINICO
ANESTETICO LOCALE IN ALCUNI
PAESI
Reazioni avverse
- CARDIOVASCOLARI:
- ANGINA, INFARTO ACUTO MIOCARDIO, ARITMIE, ISCHEMIA
VASI NASALI (ed in generale ischemie periferiche)
- PSICHIATRICHE:
- CONDOTTE VIOLENTE, PSICOSI, ANSIETÁ
- NEUROLOGICHE:
- INCIDENTI VASCOLARI CEREBRALI, CONVULSIONI
- POLMONARI: IN FUMATORI DI CRACK
- Dispnea, edema polmonare
- Body-packers: ostruzione intestinale. Rottura degli involucri
- ALT. FETALI ( DIMENSIONE CEREBRALE, basso peso)
- DEPENDENZA:
- DEPRESSIONE (“ASTINENZA”)
- “CRAVING”, DESIDERIO DELLA DROGA molto intenso
Complicazioni in funzione della via di
somministrazione
________________________
• Intranasale: sinusite, rinite, emorragie
nasali, atrofia mucosa nasale e perforazione
del setto
• Endovenosa: epatite B e C, AIDS,
endocardite, infezione pelle, ascessi,
polmonite, sepsi
• Fumata: emoptisi, polmonite, asma, dolore
toracico, bruciature ed irritazione oculare.
Cocaina e iloprost
Disturbi psichiatrici dovuti al
consumo cocaina (DSM-IV)
• Dependenza da cocaina
• Abuso di cocaina
• Disturbi indotti dalla cocaina:
–
–
–
–
–
–
–
–
Intossicazione acuta
Astinenza
Delirio
D. Psicotico con delirio/allucinazioni
D. Umore
D. Ansietá
Disfunzione sessuale
D. del sonno
Criteri DSM-IV per la diagnosi da intossicazione
per cocaina
•
•
•
A.
Consumo recente di cocaina.
B. Cambi psicologici o comportamentali disadattativi clinicamente significativi
(es. euforia; aumento della sociabilitá; ipervigilanza; sensibilitá interpersonale;
ansietá; tensione o collera; comportamenti stereotipati; deterioramiento della
capacitá di giudizio, o deterioramento della attivitá lavorativa o sociale) che si
presentano durante, o poco tempo dopo il consumo di cocaina
C.
Due o piú dei seguenti segni, che appaiono durante, o poco tempo dopo il
consumo di cocaina:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
•
(1) tachicardia o bradicardia
(2) dilatazione pupillare
(3) aumento o diminuzione della pressione arteriale
(4) sudorazione o brividi
(5) nausee o vomiti
(6) perdida de peso dimostrabile
(7) agitazione o ritardo psicomotore
(8) debolezza muscolare, depressione respiratoria, dolore toracico o aritmie cardiache
(9) confusione, crisi comiziali, discinesie, distonie o coma
D. I sintomi non sono dovuti ad infermitá medica ne si spiegano per la
presenza di altri disturbi mentali.
TRATTAMENTO DELLA
INTOSSICAZIONE DA COCAINA
– MISURE GENERALI
- SOVRASTIMOLAZIONE SIMPATICA
E DEL SNC:
- Benzodiazepine
- Antipsicotici in casi gravi
- FUTURO
- Anticorpi anticocaina
- butirrilcolinesterasi
Criteri diagnostici per l’astinenza da cocaina
(DSM IV)
• A. Interruzione (o diminuzione) del consumo prolungado di
quantitá significative di cocaina.
• B. Stato d’ animo disforico e due (o piú) dei seguenti cambi
fisiologici que appaiono in poche ore o giorni dopo il Criterio A:
–
–
–
–
–
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
fatica
sogni vividi e sgadevoli
insonnia o ipersonnia
aumento dell’ appetito
ritardo o agitazione psicomotoria
• C. I sintomi del Criterio B causano un malessere clinicamente
significativo o un deterioramento della attivitá lavorativa, sociale
o di altre aree importanti della attivitá del soggetto.
• D.
I sintomi non sono dovuti ad infermitá medica ne si
spiegano per la presenza di altri disturbi mentali.
Astinenza da cocaina
Fase
Crash
Astinenza
Scomparsa
Durata
9 ore a 4 giorni
1-10 settimane
indefinita
Precoce:
- agitazione
- depressione
- anoressia
- craving elevato
Precoce:
- normalizzazione del
sonno
- stato d’ animo:
eutimico
-craving: basso
- scarsa ansia
- risposta
edonica: normale
- Stato d’ animo:
eutimico
- craving:episodico
- stimoli
condizionati
portano al craving
Media:
- fatica
- depressione
- nocraving
- Insonnia con
aumento del
desiderio
di dormire
Tardiva:
- stanchezza estrema
- ipersonnia
- iperfagia
- no craving
Media e tardiva:
-anedonia
-anergia
-ansia
-craving: elevado
Clinica
TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA
DA COCAINA
-
FARMACI PER INVERTIRE LA IPOATTIVITÁ DOPAMINERGICA
(diminuzione recettori)
- EFFICACIA LIMITATA
- ANTIDEPRESSIVI: triciclici (desipramina) ed altri
- STIMULANTI: Metilfenidato, mazindolo
- EUTIMIZZANTI: Litio, Carbamazepina
- AGONISTI DOPAMINERGICI: Bromocriptina, Amantadina, Pergolide,
Lisuride, L-dopa/carbidopa
- PRECURSORI DI NEUROTRASMISSORI: l-triptofano, L-tirosina
- AGONISTI ED ANTAGONISTI OPIOIDI: Naltrexone, Buprenorfina,
- ALTRI: antagonisti del calcio, flupentixolo, Disulfiram
- PSICOTERAPIA
• IN UN FUTURO VACCINI
Interazioni farmacologiche
• Farmacocinetiche
–
–
–
–
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
• Farmacodinamiche
• somma, sinergismo
– Antagonismo
Interazioni: etanolo
• Cambi cinetici: cocaina e metaboliti
– Aumento concentrazioni plasmatiche COC
– Aumento concentrazioni plasmatiche
NORCOC
– Diminuzione concentrazioni plasmatiche BE
– Formazione di COCAETILENE
• Cambi cinetici etanolo
– Diminuzione Cmax dell’ etanolo
Interazioni: etanolo
• Ef. cardiovascolari
–  PA
–  FC
• Effetti sul rendimiento
– Miglioramento effetti
deleteri etanolo
• Ormonali
–  Cortisolo y ACTH
–  Prolattina
• Effetti soggettivi
–  euforia e benessere
–  ubriachezza
– Alcol facilita la
preferenza per cocaina
Interazioni: cannabis
• Incremento della frequenza cardiaca
• Incremento degli effetti soggettivi
– stimolazione
– Sentirsi “fatto”
• Aumento della durata degli effetti
Interazioni: Oppioidi
• Agonisti:
– Morfina (speed-ball)
– Idromorfone
– Metadone
• Agonisti parziali/antagonisti
– Buprenorfina
• Antagonisti
– Naltrexone
– Naloxone
Interazioni: opioidi agonisti
• MORFINA (speed-ball)
•  frequenza cardiaca
•  effetti soggettivi
– liking
• Senza cambi cinetici
• Maggior potenziale
d’abuso
•
•
•
•
IDROMORFONE
 frequenza cardiaca
 pressione arteriale
 effetti soggettivi
– Sentirsi “fatto”
– Effetti positivi
• Maggior potenziale
d’abuso
Interazioni: opioidi agonisti
• METADONE
– Incremento della frequenza cardiaca
– Incremento degli effetti soggettivi:
• rush
• good, liking, euforia
• Aumento del potenziale d’abuso
Interazioni: opioidi antagonisti/ag. parziali
• NALTREXONE
• Senza cambi negli
efetti cardiovascolari
• Senza cambi negli
efetti soggettivi
• BUPRENORFINA
•  frecuencia cardiaca
• Senza cambi negli
efetti soggettivi
– Diminuzione desiderio
di cocaina (15%)
– Diminuzione
preferenza
– Polemica: efficacia
clinica
Interazioni: antipsicotici
• CLOZAPINA
–  pressione arteriale
–  frequenza cardiaca
– Effetti indesiderati:
• nausea
• Giramenti di testa
• pallore, sudorazione
• ALOPERIDOLO
–
–
–
–
 pressione arteriale
= frequenza cardiaca
= rush
 effetti soggettivi
globali
Interazioni: antidepressivi
• DESIPRAMINA
– Cardiovascolari
•  pressione arteriale
•  frecuenza cardiaca
– Soggettivi
•  desiderio di cocaina
•  confusione, ansia,
fatica
• FLUOXETINA
– Senza cambi
cardiovascolari
–  effetti soggettivi:
• rush
• liking
• Effetti positivi
Interazioni: antidepressivi
• TRAZODONE
–  pressione arteriale
– Senza cambi nella
euforia
• SELEGILINA
– Senza cambi
cardiovascolari
– Aumento non
significativo della
euforia
Interazioni: altro
• BROMOCRIPTINA
• Cardiovascolari
–  pression arteriale
–  frequenza cardiaca
• Senza cambi negli
efetti soggettivi
• DISULFIRAM
• Cardiovascolari
–  pressione arteriale
–  frecuenza cardiaca
• Senza cambi negli
efetti soggettivi
– Reazione paranoide
• Aumento
concentrazioni cocaina
(x3)
Interazioni: antagonisti calcio
• DILTIAZEM
– Senza cambi cardiovasculari né soggettivi
• NIFEDIPINA
– Senza cambi cardiovasculari
– Diminuzione effetti soggettivi
• ISRADIPINA
– Aumento frequenza cardiaca, senza cambio
della PA
L’ISS in cooperazione con L’IMIM e la UAB