Farmaci ansiolitici
Farmaci ansiolitici
Alcool
epoca imprecisata
Bromuri
prima metà XIX secolo
Cloralio idrato,
paraldeide
seconda metà XIX secolo
Barbiturici
1903
Meprobamati
1955
Benzodiazepine
1961
Ansiolitici non
benzodiazepinici
1985
Benzodiazepine
Benzodiazepine: dati epidemiologici (1)
Consumo sporadico e occasionale
• Stati Uniti
• Europa
• Italia
8%
12%
11.5%
Benzodiazepine: dati epidemiologici (2)
Durata dell’assunzione
• < di un mese
60%
• Da 1 a 6 mesi
15%
• Da 6 a 12 mesi
10-15%
• Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15%
Benzodiazepine: dati epidemiologici (3)
Consumo più frequente
• Sesso femminile
• Anziani
• Soggetti con disturbi psichiatrici ed organici cronici
Benzodiazepine: classificazione
Classificazione
• IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA
• IN BASE ALL’ATTIVITA’ CLINICA
• IN BASE ALLA DURATA D’AZIONE
- BDZ a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore)
- BDZ a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)
- BDZ a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)
- BDZ a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)
Classificazione chimica delle benzodiazepine
Nitro-BDZ
Pronordiazepam-simili
Triazolo-BDZ
Flunitrazepam
Bromazepam
Alprazolam
Nitrazepam
Clobazam
Triazolam
Clordesmetildiazepam
Oxazepam-simili
Diazepam
Lorazepam
Flurazepam
Lormetazepam
Ketazolam
Tieno-BDZ
Oxazepam
Prazepam
Brotizolam
Temazepam
Quazepam
Clotiazem
Classificazione clinica
Benzodiazepine ansiolitiche
Benzodiazepine ipnoinducenti
-
Alprazolam
-
Brotizolam
-
Bromazepam
-
Etizolam
-
Clordesmetildiazepam
-
Flunitrazepam
-
Diazepam
-
Flurazepam
-
Lorazepam
-
Quazepam
-
Oxazepam
-
Temazepam
-
Prazepam
-
Triazolam
Classificazione farmacocinetica delle
benzodiazepine (emivita plasmatica)
• Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore)
- diazepam, clordesmetildiazepam
• Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore)
- flunitrazepam
• Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore)
- lorazepam, oxazepam, alprazolam
• Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)
- triazolam, brotizolam
Farmacocinetica delle benzodiazepine
ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale
DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle
proteine plasmatiche (85-95%)
METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione
con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi
ESCREZIONE: prevalentemente renale
Liposolubilità delle benzodiazepine
Metabolismo delle benzodiazepine
Emivita plasmatica delle benzodiazepine
e dei loro metaboliti attivi
Farmaco
Alprazolam
Bromazepam
Brotizolam
Clobazam
Clonazepam
Desmetildiazepam
Diazepam
Flunitrazepam
Flurazepam
Lorazepam
Lormetazepam
Midazolam
Nitrazepam
Oxazepam
Prazepam
Temazepam
Triazolam
Emivita (ore)
6-20
10-20
4-7
10-30
20-40
40-130
20-60
15-30
2-3
8-24
9-15
2-3
15-40
5-15
profarmaco
8-15
2-5
Metaboliti attivi
Emivita (ore)
Desmetilclobazam
35-45
Oxazepam
Desmetildiazepam
Desmetilflunitrazepam
Desalchilflurazepam
5-15
40-150
25-30
40-100
Desmetildiazepam
40-150
Sistema GABAergico
• Biosintesi e catabolismo
acido glutammico

glutammato decarbossilasi (GAD)
GABA

GABA-transaminasi
semialdeide succinica + acido glutammico  ciclo di Krebs


acido succinico
GABA
semialdeide succinico deidrogenasi
Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A
AGONISTI
AGONISTI INVERSI
ANTAGONISTI
benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni
beta-carboline
flumazenil
Recettori delle benzodiazepine
BZ1 o 1
centrale
BZ2 o 2
centrale
BZ3 o 3
periferico
Ipnoinducenti non benzodiazepinici
Agonisti dei recettori BZ1 o 1
• Zolpidem
• Zopiclone
• Zaleplon
Benzodiazepine: meccanismo d’azione
•
Meccanismo d’azione
Azione sul complesso macromolecolare Recettore
GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro
1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ”
2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il
legame del GABA con il suo recettore
3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura
dei canali del cloro
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
• Azione ansiolitica
• Azione sedativa
• Azione miorilassante
• Azione anticonvulsivante
Effetti indesiderati
• sedazione
• astenia
• diminuzione performance psicomotoria e cognitiva
• effetti residui o “hangover”
• confusione mentale (anziano)
• effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento
ipomaniacale)
• amnesia anterograda
Intossicazione
• Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza
lieve fino a coma)
• Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi)
• Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme
gravi)
• Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande
alcooliche o altri psicofarmaci
• Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil
Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepine
Sintomi
comuni
Ansia
Insonnia
Irritabilità
Cefalea
Palpitazioni
Tremore
Sintomi meno
comuni
Dolori muscolari
Vomito
Fotofobia
Fonofobia
Sintomi rari
Convulsioni
Sintomi psicotici
Sindrome d’astinenza o da sospensione
Fattori di rischio
•
•
•
•
durata del trattamento
dosaggi elevati
storia di dipendenza da altre sostanze
fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.)
Prevenzione
• limitare nel tempo la durata del trattamento
• utilizzare la dose minima efficace
• evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre
sostanze
• in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la
dose
Uso in particolari condizioni
• Gravidanza e periodo perinatale
• Anziani
• Malattie epatiche
Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano
Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana
• Sedazione eccessiva
• Tossicità cerebellare
• Riduzione delle prestazioni psicomotorie
• Riduzione delle prestazioni cognitive
• Rischio di cadute con fratture del femore
Interazioni farmacodinamiche delle BDZ
BDZ
+
Alcool
Barbituricici
Triciclici
Antipsicotici
Antiistaminici
Sinergismo farmacodinamico con
potenziamento dell’effetto sedativo e rischio
di depressione cardiorespiratoria
Indicazioni
Indicazioni principali
Disturbi d’ansia
Insonnia
Altre indicazioni
Convulsioni
Spasticità
Sindromi astinenziali
Preanestesia e procedure diagnostiche
Disturbi d’ansia
• Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)
• Disturbo da attacchi di panico (DAP)
• Fobia sociale
• Disturbo post-traumatico da stress
• Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)