Patologia Ginecologica e Ostetrica Prof. F. Grasso Endometriosi © Dott.ssa F. Di Prima 1 L’endometriosi è la condizione patologica nella quale il tessuto endometriale è presente in sede ectopica, al di fuori della cavità uterina. Distinguiamo: • Endometriosi interna o adenomiosi • Endometriosi esterna 2 ENDOMETRIOSI INTERNA O ADENOMIOSI Condizione patologica in cui le isole di tessuto endometriale si trovano nel contesto del miometrio, talora organizzate a formare un vero e proprio nodulo, detto adenomioma. 3 Frequente nelle donne di età compresa tra i 40 ed i 50 anni I meccanismi etiopatogenetici sono ignoti ma appaiono diversi da quelli che sostengono l’endometriosi esterna Fattori di rischio: pluriparità, interventi diagnostici o terapeutici endouterini in anamnesi 4 Generalmente asintomatica, talvolta può causare: Menorragie dovute all’alterata contrattilità del miometrio Dismenorrea Dispareunia Secondarie ad un aumento di volume dell’utero a superficie regolare, che si accentua in fase premestruale 5 Clinicamente indistinguibile da altre condizioni, la diagnosi è spesso casuale. La terapia si avvale degli stessi presidi utili nell’endometriosi esterna. Data l’età delle pazienti, in caso di dolore cronico non responsivo ai farmaci o di menorragie recidivanti, è indicata l’isterectomia. 6 ENDOMETRIOSI ESTERNA Condizione patologica in cui le isole di tessuto endometriale possono essere presenti in varie sedi, in cavità addominale o nella parete di altri organi 7 Interessa le donne in età riproduttiva, con un picco di incidenza tra i 30 ed i 40 anni. Fattori di rischio: - nulliparità - prima gravidanza dopo i 30 anni - classi sociali più elevate (queste donne si sottopongono più facilmente ad esami che consentono la diagnosi di endometriosi) 8 ETIOPATOGENESI Teorie etiopatogenetiche: TRASPORTO RETROGRADO TUBARICO DELL’ENDOMETRIO Gruppi di cellule endometriali sfaldate al momento della mestruazione e refluite attraverso le tube in cavità addominale si impiantano sul peritoneo (soprattutto su tube, ovaie, cavo del Douglas) 9 DISSEMINAZIONE PER VIA EMATICA O LINFATICA Spiega le localizzazioni al di fuori della cavità peritoneale e non raggiungibili per trasporto retrogrado: polmoni, muscoli scheletrici, spazio subaracnoideo, etc. 10 IMPIANTO IATROGENO Impianto di endometrio su cicatrici chirurgiche dopo taglio cesareo o interventi isterotomici o disseminazione chirurgica in caso di rottura di un endometrioma con fuoriuscita del suo contenuto in corso di chirurgia laparoscopica o laparotomica 11 METAPLASIA CELOMATICA Le cellule mesoteliali peritoneali vanno incontro per cause ignote ad un fenomeno di metaplasia trasformandosi in cellule endometriali. Ciò spiegherebbe la formazione di isole endometriosiche nella vescica e nella prostata di soggetti di sesso maschile; tuttavia esse potrebbero essere il risultato dell’iperplasia di cellule dell’utricolo prostatico, residuo embrionario dei dotti di Müller, in pazienti trattati con alte dosi di estrogeni per carcinoma prostatico. 12 ALTERAZIONI IMMUNITARIE Il Sistema Immunitario che normalmente elimina il tessuto endometriosico refluito, nelle pazienti con endometriosi subisce delle alterazioni: a) Il mesotelio peritoneale risponde in maniera anomala alle cellule endometriali refluite con la produzione di molecole di adesione e di fattori favorenti l’angiogenesi e la chemiotassi b) Le cellule endometriosiche esprimono antigeni anomali che impediscono un adeguato riconoscimento da parte del sistema immunitario 13 c) La risposta immunitaria citotossica non è efficiente Ciò comporta l’adesione delle cellule endometriali sopravvissute al mesotelio, provocando una reazione infiammatoria che porta all’attivazione dei macrofagi con rilascio abnorme di fattori immuno-soppressivi e fattori di crescita e promuoventi l’angiogenesi, responsabili della crescita dell’endometrio refluito. 14 ANATOMIA ED ISTOLOGIA Le sedi più frequenti dove può svilupparsi il tessuto endometriosico sono: Ovaio Salpinge Cavo del Douglas Legamenti uterini (soprattutto gli uterosacrali) Setto retto-vaginale Peritoneo pelvico 15 Istologicamente le aree di endometriosi sono formate da cellule endometriali che conservano la proprietà di rispondere alla stimolazione ciclica degli estrogeni e del progesterone assumendo aspetti proliferativi, secretivi e successivamente andando incontro ad uno sfaldamento emorragico. 16 Macroscopicamente le lesioni endometriosiche si presentano come bottoni rossastri o bluastri… 17 …retrazioni cicatriziali biancastre, briglie aderenziali… …o veri e propri endometriomi o cisti cioccolato, cioè raccolte cistiche a contenuto denso brunastro costituite da emosiderina ed altri prodotti di decomposizione del sangue. 18 E’ possibile, seppur molto rara, la degenerazione neoplastica della cisti endometriosica, con formazione di un carcinoma endometrioide. 19 SINTOMATOLOGIA Dismenorrea tardiva Dovuta all’irritazione peritoneale provocata dallo stillicidio ematico proveniente dalle isole endometriosiche. Generalmente si accentua sul finire della mestruazione ed è resistente alle terapie antidolorifiche convenzionali. 20 Algie pelviche intermestruali Dovute all’irritazione peritoneale cronica o alla presenza di una sindrome aderenziale. Il dolore pelvico può essere acuto ed associarsi ad addome acuto in caso di rottura di un endometrioma. 21 Dispareunia profonda Determinata da aderenze pelviche che dislocano le ovaie in corrispondenza del fornice posteriore o da irritazione cronica del peritoneo del Douglas e dei legamenti utero-sacrali. Si accentua in fase premestruale. 22 Sterilità Il 30-40% delle pazienti con endometriosi non riesce a concepire. Non è ancora chiaro, però, se la sterilità sia una conseguenza diretta dell’endometriosi o se quest’ultima sia solo un fattore predisponente ad essa. 23 L’endometriosi di grado medio e severo può impedire il concepimento: Alterando i rapporti anatomici tra ovaio e salpinge (aderenze); Danneggiando direttamente le tube (occlusioni, stenosi, ecc) o l’ovaio (distruzione del parenchima da parte di un endometrioma); Creando un ostacolo meccanico alla fecondazione . 24 L’endometriosi lieve e minima potrebbe agire mediante un’esagerata produzione di citochine e fattori infiammatori nel cavo peritoneale ostacolando: il processo ovulatorio con conseguente anovularietà o luteinizzazione di follicoli non rotti (LUF syndrome) la funzione del corpo luteo, indispensabile per il corretto impianto dell’uovo fecondato. 25 Altri sintomi A causa di localizzazioni endometriosiche in sedi particolari: Spotting premestruale endometriosi cervico-vaginale Ematuria, disuria, tenesmo vescicale endometriosi vescicale Rettorragie ricorrenti endometriosi intestinale 26 DIAGNOSI Anamnesi Esame obiettivo generale e ginecologico (presenza di tumefazioni, dolorabilità,..) Ecografia pelvica (cisti di ecogenicità variabile con setti e spessa capsula iperriflettente e a margini sfumati,..) 27 Laparoscopia Consente la diagnosi definitiva, permettendo l’esecuzione di biopsie mirate sulle lesioni sospette. Consente la stadiazione, eseguita valutando le lesioni in sede ovarica, tubarica e peritoneale. 28 29 Dosaggio plasmatico del CA 125 Il CA 125 è una proteina antigenica presente sulla superficie degli epiteli di origine celomatica e mülleriana (peritoneo, pleura, pericardio,..)ma prodotto anche dalle cellule endometriosiche. Il suo dosaggio nel plasma è utile per il monitoraggio della terapia nelle forme gravi. 30 Altre indagini Immunoscintigrafia RMN Dosaggio del TNF Indagini sperimentali Cistoscopia Rettocolonscopia Quando si sospettano localizzazioni vescicali o intestinali 31 TERAPIA La scelta tra le varie opzioni si basa su: - - Grado di severità della malattia Età della paziente Presenza o meno di sterilità Eventuale esistenza di altre cause di sterilità Gravità soggettiva dei sintomi 32 Opzioni terapeutiche: Astensione dai trattamenti (6-12 mesi) Nelle forme minime di endometriosi, per la possibilità di una regressione spontanea delle lesioni. 33 Terapia medica Utile per il controllo della sintomatologia, ma non per raggiungere la guarigione definitiva o per migliorare la prognosi riproduttiva. Danazolo Analoghi del GnRH Gestrinone Estroprogestinici Progestinici FANS Farmaci inibitori dell’aromatasi 34 Danazolo Azione: - Antigonadotropa - Antiestrogenica - Antiprogestinica - Androgenica (parzialmente) quindi può provocare effetti quali aumento ponderale, seborrea, cambiamento del timbro della voce, ipertricosi lieve,etc. - Effetto immunosoppressivo Somministrazione: Per via orale o intravaginale, alla dose di 400-600 mg/die per un periodo ininterrotto di 6-9 mesi, iniziando in fase follicolare precoce. 35 Analoghi del GnRH Azione: - Antigonadotropa - Ovariostatica Somministrazione: Formulazioni deposito: Triptorelin Leuprorelin Goserelin (s. sottocutanea) Una fiala intramuscolo ogni 28 giorni per 6 mesi Formulazioni da somministrazione giornaliera: Buserelin, 400mcg/die per via sottocutanea nei casi in cui le preparazioni deposito non sopprimano completamente la funzione gonadotropa (es. insorgenza di spotting) 36 Effetti collaterali (dovuti alla carenza estrogenica): - Disturbi vasomotori - Secchezza vaginale - Cefalea - Insonnia - Depressione dell’umore - Perdita di massa ossea (per i trattamenti prolungati) Per ovviare a ciò: Associare gli Analoghi del GnRH con terapie estroprogestiniche sequenziali a basso dosaggio estrogenico 37 Gestrinone Azione: - Antiestrogenica - Antiprogestinica - Androgenica (debolmente) Somministrazione: 2,5 mg per os due volte la settimana per 6 mesi Effetti collaterali: Simili a quelli prodotti dal testosterone, dato che ne provoca un aumento della quota libera nel sangue 38 Estroprogestinici Utilizzati nei casi in cui esistano controindicazioni o intolleranza ai farmaci precedentemente descritti. Somministrazione: Giornaliera, protratta in modo continuo per 6-9 mesi (pseudogravidanza), iniziando dal primo giorno del ciclo. Progestinici Impiegati in donne isterectomizzate con funzione ovarica conservata. Somministrazione: Medrossiprogesterone acetato 150 mg i.m. ogni tre mesi o 30 mg/die per os 39 Farmaci antiinfiammatori non steroidei Utili nei casi in cui l’uso dei farmaci di tipo ormonale sia controindicato o poco accetto. Farmaci inibitori dell’aromatasi (Anastrazolo, Letrozolo) Inibiscono l’aromatizzazione degli andogeni in estrogeni. 40 Terapia chirurgica laparoscopica Permette di effettuare: 1. Diagnosi 2. Stadiazione 3. Alcuni interventi terapeutici (lisi di aderenze, cauterizzazione di piccoli focolai,escissione di lesioni superficiali, aspirazione di raccolte cistiche, asportazione per “stripping” della pseudocapsula degli endometriomi) 41 Ovaio Tuba 42 Terapia chirurgica laparotomica Viene effettuata in caso di aderenze estese ineliminabili per via laparoscopica, endometriomi di grosse dimensioni o dolore pelvico incoercibile. Nelle pazienti desiderose di prole: Trattamento conservativo, che prevede unicamente lisi di aderenze, exeresi di endometriomi, asportazione o coagulazione di tutti i focolai visibili di endometriosi. 43 L’efficacia di questi interventi in termini di prognosi riproduttiva non è però significativamente maggiore rispetto alla terapia medica o alla chirurgia laparoscopica. 44 In donne di età superiore ai 45 anni o non desiderose di prole: la terapia chirurgica può essere demolitiva: isterectomia con eventuale annessectomia. 45 Tecniche di fecondazione assistita Per favorire il concepimento nelle pazienti affette da endometriosi, dato il meccanismo patogenetico della sterilità, la tecnica di fecondazione assistita d’elezione appare la FIVET. Questa tecnica di fecondazione extracorporea consiste nel deporre gli spermatozoi e l’ovocita in un terreno di cultura avente le stesse caratteristiche chimiche, fisiche ed ormonali che normalmente si hanno a livello tubarico, e nel seguirne lo sviluppo fino allo stadio di ottosedici cellule, per poi impiantarle nella cavità uterina opportunamente preparata con trattamento ormonale. 46 ..Grazie per l’attenzione! 47