METABOLISMO DELLA BILIRUBINA
Catabolismo
eritrociti
80%
EMOGLOBINA
Eritropoiesi
inefficace
20%
EME-OSSIGENASI + NADPH E O2
Fe ++
BILIVERDINA
BILIVERDINA-REDUTTASI + NADPH
BILIRUBINA
COBALAMINA
VARIETA’ DI BILIRUBINA
Non coniugata (indiretta):
bilirubina derivata dalla degradazione
dell’emoglobina:
- non ancora captata dall’epatocita
- captata dall’epatocita ma non
coniugata con acido glicuronico.
Coniugata (diretta):
bilirubina captata dall’epatocita e
coniugata con acido glicuronico.
TRASPORTO PLASMATICO
DELLA BILIRUBINA
• La bilirubina non coniugata è legata nel
plasma all’albumina in modo reversibile
• La massima capacità di trasporto è di
3 molecole di bilirubina per 1 molecola
di albumina (2 siti ad alta affinità)
• Tale legame è importante perché
impedisce alla bilirubina (lipofila) di
attraversare la barriera emato-encefalica
e di localizzarsi nel SNC (ittero nucleare)
METABOLISMO EPATICO
DELLA BILIRUBINA
•
CAPTAZIONE
•
CONIUGAZIONE
Distacco dall’albumina e legame con
proteine citoplasmatiche di trasporto
(ligandina, proteina Z)
Legame della molecola di bilirubina
con 1 o 2 molecole di acido glicuronico,
in modo da renderla idrosolubile per la
secrezione biliare
•
ESCREZIONE
Trasferimento della bilirubina coniugata
nella bile (polo biliare dell’epatocita)
METABOLISMO EPATICO
DELLA BILIRUBINA
Proteina Y (Ligandina)
Proteina Z
Glucuroniltransferasi
Epatocita
Albumina
Bilirubina
non
coniugata
Bilirubina
coniugata
CB
Epatocita
Reticolo
endoplasmico
Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata
METABOLISMO INTESTINALE
DELLA BILIRUBINA
• Deconiugazione della bilirubina coniugata
nell’ileo terminale e nel colon, per opera della
beta-glicuronidasi batterica.
Trasformazione per opera di enzimi della flora
batterica in bilinogeni (mesobilinogeno,
urobilinogeno e stercobilinogeno)
• Eliminazione con le feci della maggior parte
dei bilinogeni, sotto forma dei loro prodotti di
ossidazione, le biline.
• Ecrezione normale di urobilinogeno fecale:
50-250 mg / die.
METABOLISMO INTESTINALE
DELLA BILIRUBINA
• Riassorbimento di minima parte di
bilinogeni per via portale.
• Captazione da parte del fegato dei
bilinogeni nel sangue portale e nuova
secrezione nella bile
(circolo entero-epatico dei bilinogeni)
• Solo una minima parte dei bilinogeni
normalmente sfugge alla captazione
epatica e viene eliminata con le urine
(< 2 mg/die)
METABOLISMO INTESTINALE
DELLA BILIRUBINA
Deconiugazione della
bilirubina
(betaglicuronidasi batterica)
Trasformazione in bilinogeni
(enzimi batterici)
Captazione epatica
e
secrezione nella bile
Vena porta
Feci
Colon
Bilinogeni
Urine
< 2 mg/die
Urobilinogeno
Bilinogeni
fecale
50-250 mg/die
Ileo distale
ESCREZIONE URINARIA
DELLA BILIRUBINA
La bilirubina non coniugata non compare nelle
urine essendo non idrosolubile e completamente
legata all’albumina
La bilirubina coniugata viene escreta con le urine
perché è idrosolubile ed è legata all’albumina
con un legame piuttosto debole
In condizioni normali la bilirubina nelle urine è
pressoché assente.
Essa è presente quando aumenta la bilirubina
coniugata nel circolo ematico
(danno epatocitario, colestasi)
DEFINIZIONE DI ITTERO
• Colorazione giallastra della cute, delle mucose
visibili e delle sclere, dovuta ad aumento in
circolo e successivo deposito tessutale di
bilirubina
• La concentrazione sierica normale di bilirubina
è 0,3 - 1,2 mg/dl
• L’ittero diviene clinicamente manifesto quando
la bilirubinemia supera i 2,5 mg/100ml
• Per subittero si intende una “pigmentazione
gialla unicamente delle sclere” che si ha per
valori di bilirubinemia di 1,5 – 2,5 mg/100 ml
CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI
•
•
•
•
•
Eccesso di produzione
di bilirubina
Difetto di captazione
epatica della bilirubina
non coniugata
Difetto di coniugazione
epatica della bilirubina
Difetto di escrezione
epatica della bilirubina
coniugata
Aumento delle resistenze
al deflusso biliare
Ittero
a bilirubina
non coniugata
Ittero
a bilirubina
coniugata
CLASSIFICAZIONE
EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (I)
a) ECCESSO DI PRODUZIONE
– Emolisi
– Eritropoiesi inefficace
b) DIFETTO DI CAPTAZIONE EPATICA
– Farmaci
– Sindrome di Gilbert
– Danno epatocellulare
EMOLISI
Aumento in circolo
della bilirubina
non coniugata
Nelle urine:
- urobilinogeno
- NO bilirubina
Nel siero:
GOT, LDH
aptoglobina
CLASSIFICAZIONE
EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (II)
c) DIFETTO DI CONIUGAZIONE
(enzima glicuronil-transferasi)
E’ sempre presente alla nascita e può
contribuire all’ittero neonatale.
I difetti congeniti della glicuronil-transferasi
possono essere:
•
•
•
Lievi (S. di Gilbert)
Moderati (S. di Crigler Najjar tipo II)
Gravi (S. di Crigler Najjar tipo I)
Un difetto acquisito di coniugazione
della bilirubina si ha in corso di danno
epatocellulare avanzato
SINDROME DI GILBERT
• Captazione della bilirubina rallentata
Coniugazione della bilirubina molto
ridotta
• Causa frequente di iperbilirubinemia non
coniugata (5-8% della popolazione)
• Bilirubinemia fluttuante tra 1,5 e 6 mg/dl.
Essa sale con il digiuno prolungato o
con sforzi fisici intensi
• Normalità altri test di funzione epatica
• Prognosi benigna
SINDROME DI GILBERT
• La bilirubinemia raddoppia dopo 48 ore di
digiuno (test del digiuno positivo).
Il raddoppio dopo 48 ore di dieta ipocalorica
(<400 kcal) è considerato diagnostico, anche
se il test del digiuno è poco specifico e
sensibile per la S. di Gilbert
• Una diminuzione della bilirubinemia (non
necessaria se non per scopi diagnostici o
estetici) si può avere con la somministrazione
di fenobarbital che provoca una induzione
della glicuronil-transferasi
CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA
DEGLI ITTERI (III)
d) DIFETTO DI ESCREZIONE
•
•
•
S. di Dubin-Johnson
S. di Rotor
Danno epatocellulare
e) AUMENTO RESISTENZE AL DEFLUSSO
BILIARE
•
•
Colestasi intraepatica da ostacolato
deflusso nei duttuli e nei dotti
Colestasi extrepatica
SINDROME DI DUBIN-JOHNSON
• Perdita della proteina carrier della bilirubina
attraverso la membrana canalicolare (MRP2)
• Ittero di grado lieve, intermittente o cronico
con intensità variabile
• Bilirubina generalmente di 2-5 mg/100 ml di
cui il 60% coniugata
• Normalità altri test di funzionalità epatica
• Pigmentazione nera degli epatociti alla
biopsia epatica (black liver)
• Prognosi generalmente benigna
COLESTASI
DEFINIZIONE
Ritenzione di uno o più componenti
della bile, tra cui sempre i sali biliari,
nel fegato e nel compartimento ematico
NEL SIERO
Incremento di:
Bilirubina coniugata
Sali biliari totali
Fosfatasi alcalina
gamma-GT
Colesterolo
Rame
NELLE URINE
-
urobilinogeno
bilirubina
NELLE FECI
-
pigmenti biliari
CLASSIFICAZIONE DELLA
COLESTASI
• Colestasi intra-epatica
- epatociti
- duttuli e dotti biliari intra-epatici
Trattamento medico
• Colestasi extra-epatica
- vie biliari extra-epatiche
Trattamento chirurgico/endoscopico
• Mista
- vie biliari intra- ed extra-epatiche
COLESTASI INTRA-EPATICA
DEFINIZIONE
Una colestasi la cui causa risiede
all’interno del fegato
MECCANISMI PATOGENETICI
• Ridotta secrezione epatocitaria di sostanze
osmoticamente attive
• Alterazione della contrattilità canalicolare
• Diminuita continenza delle giunzioni
serrate
• Ridotta pervietà dei duttuli e dotti biliari
COLESTASI EXTRA-EPATICA
DEFINIZIONE
Aumento delle resistenze al flusso biliare e
conseguente ritenzione in circolo di componenti
biliari causato da ostruzione e/o compressione
delle vie biliari extraepatiche
EZIOPATOGENESI
A) Ostruttiva: risiede all’interno delle vie biliari
(calcoli, tumori, infezioni, infiammazioni, cisti)
B) Compressiva: altera dall’esterno il lume dei
dotti biliari (tumori, infiammazioni, cisti)
ITTERO / COLESTASI
Ittero + colestasi:
bilirubina coniugata,
gamma-GT, fosfatasi alcalina
Ittero senza colestasi:
bilirubina coniugata / non coniugata
normali gamma-GT e fosfatasi alcalina
Colestasi senza ittero:
normale bilirubina
gamma-GT, fosfatasi alcalina
COLESTASI CRONICA
COMPLICANZE
Sali biliari
Maldigestione
grassi
Colesterolo
Rame
Deficit di vitamine
liposolubili (D,K)
Prurito cutaneo
Steatorrea /
Calo ponderale
Xantomi /Xantelasmi
Anello KayserFleischer
Osteoporosi
Difetti coagulatori
STRATEGIA DIAGNOSTICA
DEGLI ITTERI (I)
• Anamnesi
• Esame obiettivo
• Esami ematochimici di primo livello
(emocromo, bilirubina totale e frazionata,
indici di necrosi e di protidosintesi epatica
e di colestasi)
- L’iperbulinemia è prevalentemente
non coniugata, coniugata, o è mista ?
- Sono associati segni di patologia
epatica o ematologica ?
IPERBILIRUBINEMIA
NON CONIUGATA
Flow-chart diagnostica
Incremento GOT / LDH
Colestasi assente
Funzionaltà normale
Sospetta emolisi
Emocromo
Reticolociti
Aptoglobina
Test di Coombs
Dosaggio G-6-PD (favismo)
GOT, GPT, LDH normali
Colestasi assente
Funzionalità normale
Sospetta eziologia
epatica
Test del digiuno
Sindrome di Gilbert
IPERBILIRUBINEMIA
CONIUGATA
Flow-chart diagnostica
US addome
vie biliari non dilatate
GOT / GPT +++
Colestasi assente / lieve
Funzionaltà ridotta
Necrosi assente
Colestasi assente
Funzionalità normale
GOT / GPT +
Colestasi presente
Funzionaltà normale
Sospetta epatite acuta
Sospetta Sindrome
di Dubin-Johnson
Sospetta colestasi
da farmaci
Markers virali (IgM)
Biopsia epatica
Laparoscopia
Biopsia epatica
IPERBILIRUBINEMIA
CONIUGATA
Flow-chart diagnostica
US addome
vie biliari dilatate
Colestasi
extra-epatica
(meccanica)
Definizione di natura e
sede dell’ostruzione
Terapia / Palliazione
radiologica
Metodiche di immagine
Terapia / Palliazione
endoscopica
Terapia chirurgica
COLESTASI INTRA-EPATICA DA
RIDOTTA SECREZIONE BILIARE DI SOSTANZE
OSMOTICAMENTE ATTIVE (sali biliari)
• Diminuita captazione dal sangue di sali biliari
a livello della membrana baso-laterale
(colestasi gravidica, da estro-progestinici,
intossicazione etanolica acuta)
• Alterato trasporto intracellulare dei sali biliari
(farmaci, antiblastici)
• Ridotto trasporto dei sali biliari nel canalicolo
biliare attraverso la membrana canalicolare
(ciclosporina, colestasi ricorrente benigna
familiare)
COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI
DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE
I microfilamenti di actina sono responsabili
della contrattilità canalicolare
La falloidina e la citocalasina B provocano:
PARALISI DELLA CONTRATTILITA’
CANALICOLARE
COLESTASI INTRA-EPATICA DA
ALTERAZIONI DELLE GIUNZIONI SERRATE
La lassità delle giunzioni serrate
canalicolari provoca rigurgito nel
sangue dei componenti biliari
Cause di lassità delle giunzioni serrate
canalicolari:
Falloidina / Estrogeni
Aumento della pressione idrostatica
intracanalicolare in corso di colestasi
extraepatica
COLESTASI INTRA-EPATICA
DA ALTERAZIONI DELLA PERVIETA’ DELLE
VIE BILIARI
• Compressione dei duttuli biliari
infiltrato linfo-monocitario / eosinofilo secondario
ad ipersensibilità a farmaci
• Compressione od ostruzione dei dotti biliari
interlobulari
– Genetica (fibrosi cistica, atresia delle vie biliari
intraepatiche)
– Immunologica (cirrosi biliare primitiva, colangite
sclerosante, vanishing bile duct syndrome?)
– Vascolare (ischemia da chemioembolizzazione o
alcolizzazione)
– Infettiva (colangite sclerosante secondaria)