Dieci anni di esperienza con alendronato nel
trattamento dell’osteoporosi in donne in
post-menopausa
Tratto da Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD,
Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC,
Liberman UA, for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment
Study Group. N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.
Tutti i diritti riservati.
05-05-FSM-04-I-(W7083-SS)-106-SS
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Introduzione
• Le donne in post-menopausa presentano1
– Aumentato turnover osseo
– Riassorbimento osseo più rapido rispetto alla formazione
– Riduzione della DMO
– Maggiore predisposizione alle fratture
• L’alendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo2
• Uno studio della durata di 3 anni ha mostrato che l’alendronato1
– Ha aumentato la DMO
– Ha ridotto il turnover osseo entro il range normale pre-menopausale.
– Ha ridotto il rischio di fratture vertebrali
• Gli studi iniziali della durata di 3 anni sono stati prolungati per un totale di
10 anni – lo studio di maggiore durata su un trattamento per
l’osteoporosi3
Tratto da Liberman UA et al N Engl J Med 2004;333:1437–1443 and Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
2
Obiettivo dello studio
Questo studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco,
è stato continuato per un totale di 10 anni per valutare gli
effetti della terapia a lungo termine con alendronato e della
sospensione del farmaco
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
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Metodi
•
994 donne con osteoporosi post-menopausale (Studio iniziale di
3 anni)
– Primi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 727)
– Successivi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 350)
– Ultimi 3 anni, estensione in doppio cieco (N = 247)
•
Densità minerale ossea (DMO): DXA
– Colonna lombare (Primario), collo femorale, trocantere, anca
in toto, total body, avambraccio
•
•
•
Marker biochimici del turnover osseo (BSAP, NTx)
Statura (Stadiometro)
Valutazioni della sicurezza clinica e di laboratorio
DXA = Densitometria a doppio raggio fotonico
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario
4
BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica
Studi di Fase III sul trattamento dell’osteoporosi
Schema di trattamento con alendronato
Anno 1 Anno 2 Anno 3
1° Estensione
Anni 4-5
2° Estensione
Anni 6-7
3° Estensione
Anni 8-10
Placebo
10mg
Non elegibile
Non elegibile
5 mg
5 mg
5 mg
5 mg
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
5 mg
Placebo
Placebo
20 mg
5 mg
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
5
Analisi statistica
•
•
•
DMO:
– Variazione percentuale all’anno 10:
• Rispetto al basale
• Rispetto agli anni 6 e 8
– Intention to Treat modificata
NTx, BSAP:
– Variazione percentuale rispetto al basale
– Per-Protocollo*
Profilo di sicurezza:
– Esperienze avverse (Anni 8–10)
– Statura (Anni 6–10)
– Fratture riportate come esperienze avverse (Anni 6–10)
DMO = densità minerale ossea
*Comprende i partecipanti allo studio ottemperanti al protocollo
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario
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BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica
Caratteristiche al basale*
ALN 20/5/PBO
n=83
ALN 5 mg
ALN 10 mg
n=78
n=86
Media ±DS
Media ±DS
Media ±DS
Età (anni)
63 ±6,2
64 ±7,2
63 ±6,0
Anni dalla menopausa
16 ±7,6
16 ±7,7
15 ±7,7
Indice di massa corporea (kg/m2)
25 ±3,5
24 ±3,6
24 ±2,9
Introito stimato di calcio (mg/die)
704 ±459
838 ±516
747 ±563
-Hologic, Norland
0,71 ±0,1
0,70 ±0,1
0,70 ±0,1
-Lunar
0,81 ±0,1
0,80 ±0,1
0,82 ±0,1
DMO vertebrale al basale(g/cm2)**
* Status pre-trattamento delle pazienti arruolate nella terza estensione di 3 anni dello studio, N = 247
** T-score medio al basale= -3,1
ALN = Alendronato; PBO = Placebo
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Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
Variazione percentuale media (±SE)
Progressivo incremento della DMO della colonna
lombare con Alendronato 10 mg nel corso di 10
anni
14
(13.7%) p<0,001
12
10
(9.3%) p<0,001
8
(9.3%) p<0,001
6
ALN 5 mg (n=78)
ALN 10 mg (n=86)
ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83)
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Anno
La variazione percentuale media rispetto al basale all’anno 10 è mostrata tra parentesi per ogni gruppo di trattamento .
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
8
Variazione percentuale media (±SE)
Incremento mantenuto della DMO dell’anca in toto
con Alendronato 10 mg nel corso di 10 anni
9
ALN 5 mg (n=78)
8
ALN 10 mg (n=86)
ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83)
7
(6.7%) p<0,001
6
5
4
(3.4%) p<0,001
3
(2.9%) p<0,05
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Anno
La variazione percentuale media rispetto al basale all’anno 10 è mostrata tra parentesi per ogni gruppo di trattamento
9
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
Marker del turnover osseo
BSAP
Variazione percentuale media
NTx urinario
0
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
0
1
2
3
4
5
6
Anno
ALN 5 mg
7
8
9
10
ALN 10 mg
0
1
2
3
4
5
6
Anno
7
8
9
10
ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo
•Turnover ridotto entro il normale range pre-menopausale.3,4
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario
BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica
10
Riduzione di altezza
(mm/anno)
La riduzione di altezza con Alendronato 10 mg
negli anni 6–10 è stata simile a quella con
Alendronato negli anni 1–3*
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
Anni 1–3
Anni 6–10
0.2
0.0
Placebo
(n=397)
Tutti i gruppi ALN/20/5/PBO ALN 5 mg
con ALN
(n=65)
(n=57)
(n=597)
ALN 10 mg
(n=73)
*Gli anni 1-3 hanno incluso tutte le donne trattate con alendronato
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Donne con fratture per
100 Pazienti-anni
Riduzione delle fratture non vertebrali
mantenuta nel corso di 10 anni
5
Anni 1–3
Anni 6–10
4
3
2
1
0
Placebo Tutti i gruppi Placebo
ALN
(n=397) con ALN
stimato 20/5/PBO
(n=597)
(n=83)
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
ALN
5 mg
(n=78)
ALN
10 mg
(n=86)
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Eventi avversi gastrointestinali
Anni 8–10
ALN/20/5/PBO
(n=83)
ALN 5 mg
(n=78)
ALN 10 mg
(n=86)
24,1
1,2
2,4
14,1
1,3
1,3
27,9
0
2,3
7,2
0
1,3
1,3
2,3
0
% di donne con eventi avversi:
Qualsiasi evento del tratto GI superiore
– Serio
– Sospensione
Esofago
SUP
SUP = Sanguinamenti, Perforazioni, Ulcere
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Riassunto
I risultati del trattamento continuativo con alendronato 10
mg/die per via orale per 10 anni sono stati i seguenti:
•
•
•
Significativi aumenti della DMO rispetto al basale fino a 10 anni
Colonna lombare: aumento del13,7%
Femore in toto: aumento del 6,7%
Riduzione mantenuta del turnover osseo entro il range premenopausale
Incidenza delle fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile a
quella osservata nei pazienti trattati con alendronato negli anni
1–3
Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
14
Conclusioni
•
•
•
•
•
L’alendronato è la sola terapia per l’osteoporosi per la quale sono
disponibili dati a 10 anni:*,3
La terapia continuativa con alendronato per 10 anni:
– Aumenta progressivamente la DMO della colonna lombare
– Aumenta, poi mantiene la DMO del femore
– Fornisce effetti maggiori con 10 mg/die rispetto a 5 mg/die
– Mantiene stabile la riduzione del turnover osseo
Rischio di fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile agli anni 1-3
(dosaggio di 10 mg)
Sospensione della terapia con alendronato dopo 5 anni:
– E’associata solo con una parziale riduzione dell’effetto
– Non causa una accelerata perdita di osso
La terapia continuativa fornisce maggiori benefici scheletrici
*(17/03/04) L’affermazione si basa sulla ricerca bibliografica degli studi clinici pubblicati per risedronato, etidronato, raloxifene, pamidronato, calcitonina
e teriparatide. Per tale ricerca sono stati utilizzati i seguenti database: Medline (1966-2004); Current Contents (1994-2004); Biosis (1993-2003)
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Bibliografia
1. Liberman UA, Stuart RW, Broll J et al. Effect of alendronate on bone mineral
density and the incidence of fractures in postmenopausal women. N Engl J
Med 1995;333:1437–1443.
2. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R et al. Skeletal benefits of alendronate: 7Year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:3109–3115.
3. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P et al. Ten years’ experience with
alendronate for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women. N
Engl J Med 2004;350:1189–1199.
4. Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy M-C et al. Increased bone turnover in
late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J
Bone Miner Res 1996;11(3):337–349.
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Fase III nel trattamento per l’osteoporosi
Gruppo di studio
Ricercatori Protocollo 035
Ricercatori Protocollo 037
Mary Baker*
Norman Bell*
Michael Bliziotes*
Henry Bone*
Robert Downs*
Ronald Emkey*
Murray Favus*
C. Conrad Johnston*
Robert Marcus*
Harris McIlwain*
Johann Bröll*
Catherine Cormier
R. Correa-Rotter*
David C. Cumming*
J. Dequeker *
J-P. Devogelaer*
P. Geusens
David Hosking*
Phillippe Jaeger*
Jeffrey Miller
Anthony Mulloy*
Robert Recker*
Richard Tonino*
Joseph Tucci*
Richard Wasnich*
Nelson Watts*
Robert Weinstein
Stuart Weiss*
J.M. Kaufman*
M.O.R. Leite
Uri Liberman*
Joel Menkes
Pierre Meunier
Ian Reid*
Jose Rodriguez-Portales*
Ego Seeman*
* Hanno partecipato alla terza estensione
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Dieci anni di esperienza con alendronato nel
trattamento dell’osteoporosi in donne in
post-menopausa
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