Università degli Studi di Siena
Facoltà di Medicina e Chirurgia
FARMACOLOGIA
Dr. Lucia Micheli
Dipartimento di Farmacologia
A.A. 2007-08
“
Giorgio Segre”
Dose di Farmaco
somministrato
Assorbimento
Concentrazione
Farmaco
circolazione
sistemica
Distribuzione
Concentrazione
Farmaco sito
d’azione
EFFETTO
FARMACOLOGICO
Eliminazione
Farmaco nel
tessuto di
distribuzione
Farmaco
metabolizzato o
eliminato
RISPOSTA
CLINICA
F
A
R
M
A
C
O
C
I
N
E
T
I
C
A
Tossicità
Efficacia
F
A
R
M
A
C
O
D
I
N
A
M
I
C
A
Passaggio dei Farmaci attraverso le
membrane Biologiche
Vie di somministrazione
Farmacocinetica
• Assorbimento
• Distribuzione
• Biotrasformazioni
• Eliminazione
Variabilità alla risposta Farmacologica
Farmacocinetica
Movimento del farmaco
nell’organismo
Farmacodinamica
Interazione del farmaco
con l’organismo
FARMACOCINETICA
Studia l’evoluzione temporale delle
concentrazioni di un farmaco e dei suoi
metaboliti nei diversi fluidi e tessuti
dell’organismo
Farmacocinetica
Può essere distinta in tre fasi
MEMBRANA CELLULARE
Costituita da un doppio strato fosfolipidico (le teste idrofile
formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si
uniscono al centro della membrana).
Altri componenti: carboidrati, glicolipidi colesterolo e proteine
(periferiche, disposte su entrambe le facce della membrana;
integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente)
Processi che consentono il movimento del
farmaco all’interno dell’organismo
Fattori dipendenti dal farmaco




dimensioni e forma molecolare
solubilità in acqua e lipidi
grado di ionizzazione
solubilità in acqua e lipidi della
forma ionizzata
Fattori dipendenti dalle membrane cellulari:
Composizione
Spessore
% Componenti
Natura componenti
Meccanismi di passaggio
attraverso le membrane biologiche
Vie di somministrazione
Vie enterali
Sublinguale
Orale
Rettale
Vie parenterali
Intravascolare
(endovenosa, intra-arteriosa)
Intramuscolare
Cutanea (sottocutanea, intradermica)
Altre vie
D’organo
(intratecale, intra-articolare, inalatoria)
Intracavitaria
(intraperitoneale, intrapleurica)
Transcutanea
Transmucosale
Finestra Terapeutica
Concentrazione Tossica
Concentrazione Minima Efficace
Finestra
Terapeutica
Fasi della Farmacocinetica
ASSORBIMENTO
Luogo di Somministrazione
Passaggio
del farmaco
dal sito di
somministrazione
alla
circolazione
sistemica
Fattori che influenzano l’assorbimento
Dipendenti dal farmaco




PM e forma molecolare
solubilità in acqua e lipidi
grado di ionizzazione
Coefficiente di ripartizione
Variabili Fisiologiche
o
o
o
o
area superficie assorbente
flusso ematico
pH nel sito di assorbimento
Altri (cibo, svuotamento gastrico,
eliminazione presistemica)
Velocità di assorbimento
determina il picco
plasmatico ed il
tempo necessario
per raggiungerlo
Varia a seconda
della via di
somministrazione
ORALI
Gocce
TOPICHE
Pomate
RETTALI
Supposte
Sciroppi
Lozioni
Microclismi Sospensioni
Sospensioni
Sospensioni
antianginosi,
Polveri
Polveri
aspersorie
anticinetosici)
Granulati
Compresse
Capsule
Confetti
Gocce nasali
ed auricolari
Colliri
Aerosol
Spray nasali
Ovuli
INIETTABILI
Soluzioni
TRANSDERMICHE
Cerotti a rilascio
controllato (es.
Via buccale o sublinguale
Assorbimento attraverso le mucose della bocca
Fattori che regolano area di contatto: limitata ma ben irrorata
l’assorbimento:
? vena cava superiore
tempo di
permanenza:
no deglutizione
passaggio:
pH:
Vantaggi:
diffusione passiva
semplice
6 – 6,5
 evita gli enzimi gastrici e l’effetto di
primo passaggio
 raggiungimento concentrazioni
plasmatiche efficaci in pochi minuti
Svantaggi:
 scarso dissolvimento
 irritazione mucose
 gusto
 assorbimento variabile
Via orale
Assorbimento dei farmaci lungo il tratto gastrointestinale:
1) stomaco
2) piccolo intestino (tenue):  duodeno
 digiuno
 ileo
3) colon
STOMACO
Le cellule secernono: mucina, acido cloridrico, enzimi digestivi
Fattori che regolano
l’assorbimento:
area di
contatto:
pH:
passaggio:
1 m2 perfuso da
150 ml/min
1-3
> per diffusione
semplice
?
vena porta
patologie
forma farmaceutica
cibo
interazioni fra farmaci
tempo di svuotamento
Diminuito:





acidi grassi
elettroliti
gravidanza
cibo
farmaci
(anticolinergici,
analgesici narcotici,
bloccanti gangliari)
 depressione
Aumentato:
 digiuno
 fame
 bevande (elevati volumi)
 ansia
 farmaci (reserpina,
colinergici,
anticolinesterasici)
INTESTINO
Costituito da 4 tonache concentriche:
sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa.
Le ultime due tonache formano i plichi
circolari o valvole conniventi, i villi e i
microvilli con orletto a spazzola che
aumentano notevolmente la superficie
assorbente
Fattori che regolano
l’assorbimento:
2
area di contatto: 200 m perfuso da
1 ml/min
pH:
7-8
passaggio:
tutti i meccanismi
coinvolti ? vena
porta
motilità:
movimenti peristaltici
forma farmaceutica
interazioni fra farmaci
chimo
patologie
Effetto di primo passaggio
Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono
assorbiti e trasportati attraverso il sistema
portale al fegato dove possono subire una notevole
metabolizzazione
L’effetto di primo passaggio può limitare così la
biodisponibilità
Spesso occorre cambiare la via di
somministrazione.
Esempi di farmaci sensibili all’effetto di
Primo passaggio per somministrazione orale
Amitriptilina
Desipramina
Diltiazem
5-Fluorouracile
Isoproterenolo
Lidocaina
Morfina
Nifedipina
Nitroglicerina
Propranolo
Verapamil
Antidepressivo Triciclico
Antidepressivo Triciclico
Calcio antagonista
Chemioterapico
Antagonista beta-adrenergico
Anestetico locale, Antiaritmico
Analgesico oppiaceo
Calcio antagonista
Antianginoso
Antagonista beta-adrenergico
Calcio antagonista
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o eliminazione
presistemica
Assorbimento
fegato
del
farmaco
metabolizzazione epatica
tramite
sistema
riduzione biodisponibilità
CIRCOLO ENTEROEPATICO
Som ministrazione
orale del farm aco
bile
intestino
escrezione
portale
fegato
circolazione
portale
circolazione
sistem ica
Modificazioni che alterano la Biodisponibilità
REAZIONE
FARMACO
Formazione di Complessi
Tetracicline
Solfoconiugazione
Isoproterenolo
Decarbossilazione
Levodopa
Idrolisi acida
Penicillina G
Riduzione
(flora intestinale)
Sulfasalazina
EFFETTO
Complessi insolubili con ioni
polivalenti (Al, Ca)
Perdita di attività
farmacologica
Perdita di attività
farmacologica
Perdita di attività
farmacologica
Si forma ac. 5-aminosalicilico
(atttivo)
Reazioni che possono avvenire
nel lume gastro-intestinale
Via rettale
Richiamo anatomo-fisiologici
Il retto è lungo 10-15 cm, con diametro di 1,5-3,5
cm, presenta epitelio cilindrico o cubico con
cellule calciformi che producono muco e 3 pieghe
marcate (valvole rettali).
Fattori che regolano
l’assorbimento:
area di
contatto:
tempo di
permanenza:
passaggio:
200-400 cm2
variabile
diffusione passiva
semplice
pH:
neutro o
leggermente alcalino
Circolazione:
 vena emorroidaria superiore  vena
mesenterica vena porta
 vena emorroidaria media   vena cava
inferiore
 vena emorroidaria inferiore   vena
cava inferiore
Vantaggi:
 alternativa alla via orale o i.m.
 nelle patologie della via gastrointestinale
 per i farmaci degradati per os
 ridotto effetto di primo passaggio
 usata in pediatria
Svantaggi:  ridotta superficie e volume di liquido
 presenza di feci
 tempo di ritenzione
 stimolo alla defecazione
Via Intravascolare
1. Endovenosa:
 nella vena mediana
dell’avambraccio
 dosaggio accurato
 terapia d’urgenza
 somministrazione in bolo 
infusione lenta
 infusione continua (vmax: 2ml/min)
 per sostanze non somministrabili
per altre vie
2. Intra-arteriosa:
 a
scopo
diagnostico
(es.
angiografia)
 uso raro e limitato a situazioni in
cui necessitano alte concentrazioni
di farmaco in un organo specifico
(es. infusioni loco-regionali di
chemioterapici)
 evita il filtro dei polmoni
INTRAMUSCOLARE
 Zona di
somministrazione:
 Fattori che
influenzano
l’assorbimento:
1. quadrante superiore esterno
del gluteo
2. muscolo
deltoide
della
spalla
3. vasto laterale della coscia
4. muscoli pettorali
 spessore grasso sottocutaneo
 superficie area assorbente
 flusso sanguigno e linfatico
 gradiente di concentrazione
 liposolubilità e grado di
ionizzazione del farmaco
 presenza di canali acquosi
nelle membrane endoteliali
 Vantaggi:
 Svantaggi:
 rapido assorbimento e comparsa d’azione
 affidabilità di dosaggio
 possibilità di preparati ritardo o deposito
 per iniezione di sospensioni acquose o
soluzioni oleose
 nei casi di mancata compliance del
paziente
 dolore
 iperestesia
 contaminazione batterica (ascessi)
 lesioni a carico di nervi
 necrosi tissutale locale
CUTANEA
1. Sottocutanea:
 assorbimento nel tessuto
connettivale sottocutaneo
 area relativamente grande
 velocità di assorbimento spesso
lenta e costante
 irrorazione inferiore a quella
muscolare
 diminuzione flusso per:
vasocostrizione, raffreddamento,
immobilizzazione arto
 il flusso aumenta per esercizio fisico
 complicazioni: dolore, ascessi,
necrosi
 usata per l’impianto di forme
farmaceutiche deposito
2. Intradermica:
 assorbimento nel connettivo
dermico sottostante l’epidermide
 a scopo diagnostico per
l’introduzione di allergeni
 per la ricerca di anticorpi di batteri o
tossine
 per vasocostrittori nelle emorragie
locali
Altre vie
D’organo
Inalatoria:
Intratecale:
 superficie di assorbimento 200 m2
 rapido assorbimento per stretta
vicinanza fra epitelio alveolare e
endotelio capillare
 per gas, vapori, aerosol
 per azione locale e/o sistemica
 assorbimento variabile, scarsa
possibilità di aggiustare il dosaggio
 possibilità di irritazione del tessuto
polmonare
 nello spazio subaracnoideo spinale o
nelle cavità ventricolari
 effetti rapidi e localizzati sulle meningi
 per anestesia sull’asse cerebrospinale
 per infezioni acute del SNC
Intra-articolare:
 per le patologie articolari
 possibilità di effetti lesivi per
somministrazioni ripetute
INTRACAVITARIA
Intraperitoneale:
ampia superficie disponibile
per l’assorbimento
comune procedura di
laboratorio raramente
impiegata in clinica per
pericolo di lesioni interne
per le terapie oncologiche
Intrapleurica:
nelle complicanze pleuriche
e infezioni polmonari
elevate concentrazioni nel
sito d’azione
TRANSMUCOSALE
- nasale, orofaringee,
vaginale, uretrale,
orecchio:
- occhio:
 assorbimento consistente
 per applicazioni locali, può dar
luogo a effetti sistemici
 effetto locale
 effetto sistemico indesiderato dovuto al
drenaggio nei canali nasali e lacrimali
 per rilascio continuo di piccole
concentrazioni di farmaci  inserti oculari
- Assorbimento:
 per diffusione passiva semplice
 in funzione del coefficiente di
ripartizione O/A
 zone: strato corneo, ghiandole
sudoripare e apparato pilosebaceo
 favorito dalle cute lesa
- Fattori che modificano
l’assorbimento:
 idratazione
 bendaggi
 irrorazione
 patologie
TRANSCUTANEA
- Anatomia:
- Azioni sulla
cute:
 epidermide (vari strati, quello corneo in
superficie)
 derma (presenza di vasi sanguigni e
linfatici)
 connettivo sottocutaneo (scarsamente
irrorato)
 superficiale (es. disinfettanti, filtri
solari)
 limitata al derma
 sistemica (es. cerotti a base di
scopolamina, nitroglicerina)
DISTRIBUZIONE
fenomeno alla base del
trasferimento dei farmaci dal
sangue ai vari compartimenti
dell’organismo
Fattori che influenzano la distribuzione
 il flusso ematico di ciascun compartimento
 il volume di ciascun compartimento
 la capacità del farmaco di passare le
membrane
 la capacità del farmaco di legarsi alle
proteine plasmatiche
 l’affinità del farmaco per i diversi
compartimenti
Valori emodinamici dei vari organi
Organo
Polmoni
Rene
Surrene
Fegato
Cuore
Cervello
T. Adiposo
Ossa
Muscolo
(a riposo)
% Volume
Flusso
% gittata
corporeo plasmatico cardiaca
Velocita
perfusione
(ml/min)
(ml/min per
ml tessuto)
0.7
2500
100
5
0.4
650
22
2
0.03
12
0.2
0.6
2.3
650
27
0.4
0.5
100
4
0.3
2
350
14
0.25
10
100
4
0.01
16
125
5
0.01
42
375
15
0.01
Volume di Distribuzione
Alla somministrazione
Farmaco idrosolubile
Plasma
Cellule
Farmaco liposolubile
Plasma
Cellule
Cellules
All’equilibrio
Legame alle proteine
• Soprattutto alle albumine
• Il farmaco legato non attraversa le
membrane
• Equilibrio continuo tra parte libera e legata
F+P
FP
 Principali proteine
coinvolte:
1. albumina (50% delle proteine
plasmatiche, generalmente per
farmaci acidi)
2. lipoproteine:  e , per i farmaci
basici
3. glicoproteine: 1-glicoproteina
acida
4. -globuline
 Vantaggi: 1. trasportano il farmaco nel sangue
2. fungono da deposito
3. favoriscono il gradiente di concentrazione
 Svantaggi: 1. farmaco legato alle proteine (FP) non attivo
2. forte legame con le proteine tende a confinare
i farmaci nel plasma
 Conseguenze del legame: - legame di tipo competitivo, si
può avere spiazzamento anche
da parte di sostanze endogene
- può ritardare la comparsa
dell’effetto ma prolungare
l’esposizione al farmaco
LEGAME ALLE PROTEINE
PLASMATICHE
2121
LEGAME CON
ALBUMINA (farmaci acidi)
Bilirubin, Bile acids, Fatty
Acids,Vitamin C, Salicylates,
Sulfonamides,Barbiturates,
Phenylbutazone,Penicillins,
Tetracyclines, Probenecid
albumina
LEGAME CON
1-2, 1-2, (farmaci basici)
Adenisine, Quinacrine,
Quinine, Streptomycin,
Chloramphenicol, Digitoxin,
Ouabain,
Coumarin
Farmaci molto legati..(>90%).
• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:
–
–
–
–
–
–
–
–
FANS
warfarin
ceftiofur
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
– …
Farmaci moderatamente legati...
59-90%
–
–
–
–
–
–
Carbamazepina
fenobarbitale
alprazolam
teofillina
lidocaina
acebutolo
– …
Farmaci scarsamente legati...
• <50%
–
–
–
–
–
–
–
Ampicillina
etosuccinimide
aminoglicosidi
imipenem
nitrofurantoina
atenololo
trinitrina
– …
Fattori che modificano il
legame farmaco-proteico
• Ogni modificazione del tasso di proteine
plasmatiche:
–
–
–
–
–
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
• Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto
– Aumento della velocità di eliminazione
FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI CHE
INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE
• Eta’ (varia la % di acqua, di tessuto adiposo e
di massa muscolare)
• Peso corporeo (es. nell’obesità aumenta la
quantità di farmaco lipofilo che si deposita)
• Interazioni fra farmaci
Patologie: nefropatie
epatopatie
permanenza a letto (varia la
perfusione degli organi)
tutte quelle patologie che variano
le concentrazioni di albumina
SITI DI ACCUMULO O
SEQUESTRO DEI FARMACI
Torrente
circolatorio
Tessuti
•proteine plasmatiche
•globuli rossi
•piastrine
•leucociti
occhio
clorochina
tessuto adiposo Anestetici
orecchio interno
Streptomicina
osso
Tetracicline
Barriere Fisiologiche alla Distribuzione
CENTRALI
EMATOENCEFALICA
EMATOLIQUORALE
PERIFERICHE
PLACENTARE
EMATOTESTICOLARE
PERMEABILITÀ CAPILLARE
fenestrae
giunzione
serrata
glia
Lamina basale
Sinusoidi epatici
Milza
Midollo rosso
Muscoli lisci e
striati
Glomeruli renali
Cervello
Midollo spinale
(barriea emato-encefalica)
Barriera ematoencefalica
Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli
xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma fattori
anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità:
- le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni
serrate e i pori sono virtualmente assenti
- le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico
ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in
direzione del sangue
- i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte
avvolti dai processi delle cellule gliali
Barriera Placentare
Placenta:
organo discoidale di origine
mista (fetale/materna) per
scambi e nutrizione
dell’embrione e del feto
Filtro molecolare dove
sono attivi tutti i
meccanismi di passaggio
Protegge il feto da sostanze
nocive presenti nel sangue
materno, ma deve garantire il
passaggio di numerose
sostanze (sostanze nutritive,
vitamine)
 Villi coriali  seni sanguigni che
contengono i capillari fetali
 Strati tissutali che separano il sangue
materno dal fetale:
 sincizio placentare
 interstizio villare
Strati di cellule interposti tra la
circolazione fetale e quella materna, che variano
con il periodo di gestazione e da una specie all’altra
Categorie dei farmaci in gravidanza
Categoria
Caratteristiche
Farmaci
Antibiotici (penicillina,
amoxicillina, ampicillina,
eritromicina),
Acido folico ,Vitamine a basso
dosaggio, Ferro, Farmaci per
ridurre le contrazioni uterine,
Paracetamolo, Farmaci per
migliorare la circolazione
venosa, Anestetici locali e alcuni
Anestetici generali
largamente
impiegati
non sono mai stati
evidenziati effetti negativi
sul feto
scarsamente
impiegati
non sono stati evidenziati
effetti negativi sul feto, ma Cefalosporine, Farmaci
antiulcera, Antidiarroici e
è preferibile non assumerli Antidepressivi.
perché poco studiati.
con effetti dannosi
sono stati evidenziati
(o sospetti) sul
effetti negativi sul feto
feto
potenzialmente
teratogeni
causano una maggiore
incidenza di difetti
congeniti
Diuretici, alcuni Antidolorofici,
Farmaci attivi sul SNC
(ansiolitici, narcotici), alcuni
Antibiotici (cloramfenicolo e la
rifampicina), Antidiabetici orali
Antineoplastici
Ormoni androgeni e i
progestinici ad azione
androgena
Antitiroidei
Litio carbonato
Retinoidi
Antiepilettici
Warfarina e altri anticoagulanti
orali
Alcuni antibiotici (tetracicline,
streptomicina)
Penicillamina
Barriera emato-testicolare
Localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lume
del tubulo seminifero è costituita da endotelio capillare,
lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi,
lamina basale del tubulo seminifero e cellule del Sertoli
BIOTRASFORMAZIONI
Il processo di biotrasformazione dei farmaci è
noto anche come metabolismo dei farmaci
Il metabolismo ha lo scopo di trasformare i farmaci e
le sostanze estranee in composti più polari e più
idrosolubili, aumentandone l’escrezione
Ogni FARMACO può dare origine a più
METABOLITI
Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico
uguale a quello del composto d’origine
Metaboliti
Inattivi
Biotrasformazione
Metaboliti
Tossici
Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico
diverso da quello del composto di origine
Esempi di metaboliti tossici
Sostanza
Fenitoina
Paracetamolo
Penicillina
Alotano
Isoniazide
Doxorubicina
Metabolita
Epossido
Chinonimina
Acido penicilloico,
acido penicillenico
Radicale Libero
Acetilidrazina idrossilata
Radicale anionico
superossido
Effetto
Teratogenesi
Necrosi cellulare epatica
Ipersensibilità
Necrosi cellulare epatica
Necrosi cellulare epatica
Necrosi cellulare
miocardica
Dove avvengono le reazioni di Biotrasformazione ?
Sede principale il fegato
Altri tessuti
METABOLISMO
Principio attivo
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Metaboliti di fase I
-OH
-COOH
-NH2
-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONE
Metaboliti coniugati
ELIMINAZIONE
Reazione di Fase I: ossidazione
O2
H2O
R-OH
RH
P-450
Reazione di Fase I: ossidazione
Il citocromo P-450
NADPH
NADPH-citocromo P-450 reduttasi
RH+ O2 + FC
citocromo P-450
ROH +H2O
Sistema delle mono-ossigenasi a funzione mista.
RH (farmaco); FC (fosfatidilcolina)
reduttasi
a) OSSIDAZIONE:
- ossidazione di catene laterali
- idrossilazione di anelli aromatici
- idrossilazione di catene alifatiche
- idrossilazione azoto
- N-ossidazione
- N-dealchilazione
- deaminazione
- S-ossidazione
b) RIDUZIONE:
- di gruppi nitrici
- di azogruppi
- di aldeidi, chetoni
c) IDROLISI:
- esteri
- amidi
- glicosidi
Esempio di reazioni di ossidazione
Forma ossidata
Esempio di reazioni di riduzione
Fase II: Reazioni di coniugazione
1. GLICURONOCONIUGAZIONE
2. SOLFOCONIUGAZIONE
3. ACILAZIONE (in particolare acetilazione
di amine primarie)
4. Coniugazione con glutatione
5. Coniugazione con aminoacidi (glicina,
glutamina, cisteina)
Metabolismo dell’acido Acetilsalicilico
Metabolismo del Paracetamolo
In parte è biotrasformato
in un metabolica tossico,
il parabenzochinone
Somministrato a dosi
terapeutiche il
metabolica tossico è
coniugato con il
glutatione ed eliminato
Dosi elevate
causano
epatotossicità
Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi
P4502D6
P4502D6
P4503A P4503A4
Biotrasformazioni extraepatiche
CYP
Tessuto
1A1
Polmone, rene, tratto G.I., placenta, pelle, linfociti
1B1
Pelle, rene, mammella, prostata, utero, feto
2A6
Polmone, membrana nasale
2B6
Polmone, rene, tratto G.I.
2C
Polmone, laringe, mucosa intestino tenue
2D6
Tratto G.I.
2E1
Polmone, placenta
2F1
Polmone, placenta
2J2
Cuore
3A
Polmone, rene, placenta, utero, feto, tratto G.I.
4B1
Polmone, placenta,
4A11
Rene
Effetto di primo passaggio
Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono
assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale
al fegato qui possono subire una notevole
metabolizzazione.
L’effetto di primo passaggio può limitare così
notevolmente la biodisponibilità di un farmaco
somministrato per via orale da costringere ad
impiegare altre vie di somministrazione.
Fattori che influenzano il metabolismo
età:
- feto
(sistema enzimatico incompleto)
- neonato
(scarsa glicuronoconiugazione)
- adulto
- anziano
(riduzione capacità metabolica)
 sesso
 stato di nutrizione
 patologie
 specie
 razza (farmacogenetica)
 esposizione ad agenti inquinanti
 interazioni fra farmaci
Fattori che influenzano il metabolismo
età:
- feto
(sistema enzimatico incompleto)
- neonato
(scarsa glicuronoconiugazione)
- adulto
- anziano
(riduzione capacità metabolica)
 sesso
 stato di nutrizione
 patologie
 specie
 razza (farmacogenetica)
 esposizione ad agenti inquinanti
 interazioni fra farmaci
1) induttori tipo
fenobarbitale:
- esempi: acido folico, etanolo, carbamazepina
- aumento peso del fegato
- aumento area reticolo endoplasmatico liscio
- aumentati livelli di citocromo P-450 e
NADPH-cit.P-450 reduttasi
- aumentata secrezione acidi biliari e bilirubina
- aumentato flusso sanguigno epatico
- insorgenza effetto: 8-12 h
- durata effetto max: 3-4 giorni
2) induttori tipo 3-metilcolantrene
(idrocarburi policiclici aromatici):
- esempi: insetticidi clorurati,
fumo di sigaretta
- scarsi effetti epatici
- ridotta induzione attività
microsomiale
- scarsa specificità substrato
- insorgenza effetto: 3-6 h
- durata effetto max: 24 h
Induzione farmaco-metabolica
Una caratteristica degli enzimi
epatici è che la loro sintesi e
attività possono aumentare in
seguito a somministrazione
ripetuta di sostanze come farmaci,
pesticidi, sostanze chimiche di
origine industriale e alimenti
(etanolo).
L’induzione farmaco-metabolica si
traduce in una accelerazione del
metabolismo e in una riduzione
dell’azione farmacologica non solo della
sostanza induttrice, ma anche di farmaci
somministrati contemporaneamente
all’induttore
Sito di legame ad alta affinità
Traslocatore nucleare
Geni che codificano per gli enzimi delle biotrasformazioni
Inibizione
MECCANISMI:
- distruzione enzimi preesistenti
- inibizione sintesi di enzimi
- complessazione o inattivazione enzimi
- modificazione allosterica della struttura
enzimatica
CARATTERISTICHE
- competizione
dell’enzima
a) selettività
b) reversibilità 

c) irreversibilità
competitiva
non competitiva
per
il
sito
attivo
Farmaci Induttori
(cronico)
Farmaci Inibitori
ELIMINAZIONE
L’eliminazione di
un farmaco
avviene per
escrezione del
farmaco
immodificato o
dei suoi metaboliti
VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI
PRINCIPALI
RENALE
EPATICA
SECONDARIE
POLMONARE
INTESTINALE
CUTANEA
SALIVARE
LACRIMALE
CON IL LATTE
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Tubulo contorto distale
Dotto collettore corticale
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare o di
Bowman
Ansa discendente o di
Henle (segmento sottile)
Dotto collettore midollare
Ansa ascendente o di
Henle (segmento sottile e
spesso)
Eliminazione Renale
Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria
dei farmaci
ELIMINAZIONE PER VIA RENALE
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine
2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni
superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro escrezione
dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume
delle urine
3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente
Eliminazione renale:
filtrazione glomerulare
 Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene
filtrato a livello glomerulare.
 I capillari glomerulari sono caratterizzati da una
permeabilità particolarmente elevata.
 Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze
con PM fino a diverse migliaia di Dalton (PM < albumina).
 Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.
 I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono
quindi eliminati per filtrazione glomerulare.
 La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche
NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.
Attivo
Composti endogeni
(vitamine, zuccheri, aminoacidi)
Riassorbimento
Passivo
Farmaci
Farmaci anionici
(penicillina/probenecid)
Secrezione (meccanismo attivo)
Farmaci coniugati
Fattori che influenzano l’eliminazione
- età
- concentrazione plasmatica farmaco
- liposolubilità
- legame proteine
- pH urina (4,5-6,2)
- patologie
- flusso urinario
- interazione fra farmaci
Influenza del pH delle urine sull’eliminazione
della metanfetamina
Escrezione Epatica
Il fegato svolge due funzioni principali sui
farmaci: metabolismo ed escrezione
Alcuni metaboliti
sono escreti
attivamente nella bile
Escrezione epatica
L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da
due caratteristiche fisiche: la polarità e il PM
La presenza di un gruppo polare aumenta
l’escrezione
Solo composti con PM > 300-500 vengono escreti
nella bile
Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di
trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e
sostanze neutre.
L’escrezione biliare ha particolare importanza per i
farmaci somministrati per os (effetto di primo
passaggio o eliminazione presistemica).
Escrezione biliare
4 sistemi di trasporto attivo
Composti polari
P.M. < 250
P.M. > 500
Acidi
Basi
Sostanze neutre
Metalli
eliminazione renale
eliminazione biliare
Fattori che influenzano l’eliminazione biliare
- peso molecolare
- polarità
- coniugazione con acido glicuronico
- età
- specie
- legame proteine
- induzione metabolica
- patologie
- competizione nella secrezione attiva
- interazione fra farmaci
- circolo enteroepatico
VIE SECONDARIE
D’ELIMINAZIONE
- Polmonare  per farmaci gassosi o volatili, passaggio
per diffusione passiva
- Salivare  pH: 6,2; soprattutto per farmaci basici
- Cutanea  attraverso sudore, sebo, capelli, peli,
cellule epidermiche
- Latte  importante per i possibili effetti sul lattante
- Lacrime  irrilevante quantitativamente
Escrezione salivare
Bassa percentuale di proteine
Farmaco prevalentemente non legato
Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco
totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona
indicazione della percentuale di farmaco libero nel
plasma
pH saliva
6,0 - 6.5
Scopo finale...
UNA TERAPIA
INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE
Dr. Lucia Micheli
Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre”
Via delle Scotte 6 –53100 SIENA
E-mail-
[email protected]