Corso di Farmacologia 2005
FARMACI SIMPATICOLITICI
IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE
BETA-BLOCCANTI
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 1 ADRENERGICI
Prazosina
Doxazosina
Terazosina
USI CLINICI:
• Ipertensione: la prazosina ha breve durata di azione. Preferiti
doxazosina e terazosina, ad azione più prolungata, generalmente in
associazione ad altri farmaci anti-ipertensivi.
• Ipertrofia prostatica benigna: soprattutto il tamsulosin,
antagonista selettivo dei recettori 1D.
• Feocromocitoma: nella fase preparatoria pre-chirurgica
FARMACI  BLOCCANTI
Definizione:
I  BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori  adrenergici
Alcuni di essi sono agonisti parziali dei recettori  adrenergici
Betablockers are:
“the greatest breackthrough when it comes to
pharmaceuticals against heart illness since the discovery of
digitalis 200 years ago”
The Nobel Committee, in recognition of the work of Sir James Black (1988)
MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI  ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE
rilasciamento muscolo
liscio uterino
dilatazione
arterie muscolari
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione di
renina
2
2


1
2
secrezione
umor acqueo

catecolamine
1
3

1


2
2
stimolazione
lipolisi
stimolazione
automatismo,
contrazione e
conduzione A-V
secrezione di
insulina
stimolazione
glicogenolisi

2
stimolazione
neoglicogenesi e glicogenolisi
GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI  RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE
INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI
1
Frequenza cardiaca diminuita
2
Aumento resistenze vie aeree
(precipitazione attacchi di asma)
Velocità di conduzione A-V rallentata
Effetto inotropo negativo:
• diminuzione della gittata cardiaca
• aumento del volume residuo post-sistolico
Vasocostrizione arterie muscolari
Consumo di ossigeno miocardico diminuito
Pressione arteriosa ridotta
Diminuzione gluconeogenesi e
glicogenolisi
Ridotta liberazione di renina
Ridotta secrezione di umor acqueo
Diminuzione dei tremori
indotti dalle catecolamine
LE INDICAZIONI DEI  BLOCCANTI
INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI
INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
 Angina pectoris
 Tireotossicosi
 Prevenzione secondaria dell’infarto
 Manifestazioni somatiche dell’ansia
 Insufficienza cardiaca
 Glaucoma
 Ipertensione
 Profilassi dell’emicrania
 Aritmie cardiache
 Cardiomiopatia ipertrofica
I BETA BLOCCANTI RIDUCONO LE MANIFESTAZIONI SOMATICHE
DELL’ANSIA
CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI  BLOCCANTI
 BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE
 BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)
 BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA
(I.S.A.)
 BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA
LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO E’ INFLUENZATA IN MANIERA MENO
SIGNIFICATIVA DA UN BETA BLOCCANTE DOTATO DI I.S.A.
Beta-bloccanti non selettivi
Propranololo
Nadololo
Timololo
 frequenza
 contrattilità
 conduzione A-V
vasocostrizione arterie muscolari
 resistenze periferiche
2
1
Proteina G
 liberazione
di renina
Proteina G
Adenilato-ciclasi
AMPc
ATP
Adenilato-ciclasi
AMPc
ATP
Bisoprololo
 secrezione di
umor acqueo
Atenololo
broncocostrizione
Metoprololo
Beta-bloccanti 1 selettivi
inibizione della glicogenolisi
 compenso all’ipoglicemia
CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI
Propranololo
(20)
max
Alprenololo
Oxprenololo
(10)
(2,5)
Metoprololo
(1)
lipofilia
min
metabolismo epatico (100%)
intenso metabolismo di primo passaggio
variazioni inter-individuali
emivita breve
bassa biodisponibilità (10-50%)
alto legame farmaco-proteico
passaggio nel sistema nervoso centrale
eliminazione prevalentemente renale (60-100%)
minore assorbimento gastro-intestinale
emivita più prolungata
minori variazioni interindividuali
basso legame farmaco-proteico
min
idrofilia
max
Nadololo Celiprololo
(0,07)
(0,05)
Sotalolo Atenololo
(0,04)
(0,02)
PROPRIETA’ DEI BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1
(CARDIOSELETTIVI)
INFLUENZA DELLA SELETTIVITA’ RECETTORIALE DEI BETA-BLOCCANTI
SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA
EFFETTI METABOLICI MEDIATI DAL SISTEMA SIMPATICO
INFLUENZA DEI BETA-BLOCCANTI SUL RECUPERO DALL’IPOGLICEMIA
METANALISI DI
STUDI CLINICI CONTROLLATI
SULL’EFFETTO DEI BETA BLOCCANTI
NELLA PREVENZIONE
SECONDARIA DELL’INFARTO
MIOCARDICO
Fitzgerald J.D. Eur. Heart J. 8, 945, 1987
IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI
azione sui centri di regolazione
della funzione cardiovascolare
(solo molecole liposolubili)
liberazione di sostanze
vasoattive
(?)
diminuzione di
frequenza
e contrattilità
( 1)
prostaciclina
Beta-bloccanti
inibizione della
secrezione di renina
( 1)
2
riaggiustamento della sensibilità
dei barorecettori
(?)
blocco di recettori presinaptici
( 2)
facilitanti la liberazione
di noradrenalina
BETA BLOCCANTI
NELL’IPERTENSIONE
BETA BLOCCANTI
NELL’IPERTENSIONE
DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI
NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
DOWN REGULATION DEI BETA
RECETTORI ADRENERGICI
NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
IN FUNZIONE DELLA GRAVITA’
DEL QUADRO CLINICO
Hedilbrunn et al. Increased beta receptor density and improved hemodynamic
response to catecholamine stimulation during chronic metoprolol therapy in heart
failure……. Circulation 79, 483,1989.
(pazienti in lista di attesa per trapianto cardiaco)
A: beta receptor density
B: response to dobutamine
U.S. CARVEDILOL TRIAL
(1996)
AUSTRALIA/NEW ZEALAND
HEART FAILURE TRIAL
(1997)
CARDIAC INSUFFICIENCY BISOPROLOL STUDY II (CIBIS II)
Lancet 353, 9, 1999
Risultati di una meta-analisi di 18 studi randomizzati, doppio cieco,
contro placebo (3023 pazienti)
•
•
•
•
riduzione del 32 % nel rischio di morte
riduzione del 41% nel rischio di ospedalizzazione
riduzione del 37 % nel rischio combinato di morbilità e mortalità
aumento della frazione di eiezione del 29%
Lechat P., Packer M. et al. Circulation 98, 1184, 1998