ASL
BRESCIA
Corso di formazione
per medici di medicina generale
Donazione e trapianto d’organi
Il paziente con trapianto di rene :
“gestione clinica”
Silvio Sandrini
A.O. Spedali Civili
U.O Nefrologia
1
Rene da donatore a ricevente
2
Anastomosi arteriosa
Latero-su iliaca esterna
Latero su iliaca comune
Termino su ipogastrica
Anastomosi venosa
Latero-su iliaca esterna
Latero sul iliaca comune
Ureteroneocitostomia
sec Gregoir -Leech
Cistotomia sec
Politano-lebetter
3
PERCHE’ PROPORRE IL TRAPIANTO DI RENE
Rischio di morte tra 23.275 riceventi un primo trapianto
da donatore deceduto
RA Wolfe et al. N Engl J Med 1999; 341:1725
4
QUANDO FARE UN TRAPIANTO DI RENE ?
IL PRIMA POSSIBILE!
5
Transplantation 2002; 74:1377
Tipologie di trapianto
TRAPIANTO DA DONATORE VIVENTE
TRAPIANTO DA DONATORE DECEDUTO
6
Il trapianto da donatore vivente
• Vantaggi rispetto al donatore cadavere
– programmabile
TEMPO
MEDIO PER
LA PROCEDURA
:
– spesso
effettuato
prima
della dialisi
(pre-emptive)
6 MESI
– risultati migliori
• Chi può essere il donatore
– consanguineo
– non-consanguineo (coniuge)
7
8
Il trapianto da donatore vivente EVITA l’intervallo di
ISCHEMIA FREDDA
Trapianto da donatore deceduto
-singola sala operatoria
- prelievo dell’organo
- riperfusione
dell’organo
intervallo prelievo
e trapianto:
- conservazione
in ghiaccio
15-20 ore
- rivalutazione su banco pre intervento
- trapianto.
Trapianto da donatore vivente
- prelievo dell’organo
intervallo prelievo
e trapianto:
- contemporanea
preparazione
minuti
del30
ricevente
- valutazione dell’organo
- trapianto.
- due sale operatorie in attività
9
Danno da Ischemia e Riperfusione
Mancata ripresa funzionale
Ritardata ripresa funzionale
Comparsa di rigetto acuto
Maggiore fallimento del trapianto
10
Il trapianto da donatore deceduto
• Procedure
– Inizio dialisi
– Inserimento in lista trapianto
– Attesa di trapianto
• In presenza di donatore anziano (>70 anni)
– Valutazione bioptica della qualità di entrambi i reni
– Elaborazione di uno “score” di lesione
– Idoneità del rene per tx singolo, doppio o nessuno
11
Centro Trapianti di Brescia
Probabilità di trapianto per i pazienti in lista di attesa
presso il nostro Centro
(2000-2009)
100
%
80
60
50%
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
anni di attesa
12
Controindicazioni attuali al trapianto renale
• Assolute
Neoplasie in atto o non adeguatamente risolte
Insufficienza cardiaca ed epatica (cirrosi)
Gravi vasculopatie generalizzate
Psicopatie
non
compatibili non
con un’adeguata
HIV
positività:
più tra le
compliance
controindicazioni
Infezione attiva
Tossicodipendenza
Età anagrafica?
13
Centro Trapianti di Brescia
n° trapianti
per anno
Trapianti di rene da donatore deceduto,
eseguiti in 32 anni di attività
1979-2011 (n= 1294)
anni
14
Centro Trapianti di Brescia
ETÀ media e massima dei donatori
durante i 32 anni di attività
età donatori
età massima
80
80
60
età media 53
40
28
23
20
0
79
82
85
88
91
94
97
anni di attività
00
03
06
09
15
12
Centro Trapianti di Brescia
ETÀ DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A
TRAPIANTO DI RENE (1979-2011)
età ricevente
80
73
70
massima
60
50
50
media
40
30
20
10
0
anni attività
16
Centro Trapianti di Brescia
Sopravvivenza globale
in 6 successivi quinquenni (1979-2009)
100
‘04-’09: 92,5%
80
‘99-’03: 70,0%
60
‘94-’98: 55,0%
%
‘89-’93: 36,0%
‘84-’88: 29,3%
40
20
1979-83: 11.1%
0
0
5
10
15
20
25
30
17
anni di attività
From CTS study
cancer
cardiac
infection
18
J Dantal et al NDT 2007; 22 (suppl1): i4-i10
Centro Trapianti di rene di Brescia
Cause di 540 fallimenti dopo trapianto di rene
osservati in 1296 pazienti
(FU: 109±86 mesi)
%
19
Centro Trapianti di rene di Brescia
Cause decesso dopo trapianto di rene
(n° decessi= 160)
35%
13%
31%
20
Centro Trapianti di Brescia
Incremento negli anni del numero di pazienti
trapiantati seguiti dal Nostro Centro
n= 756
(59%)
n=508
n= 380
(29%)
n=229
n= 160
(12%)
21
Esigenze del paziente dopo trapianto
Primo periodo (0 - 6 mesi)
Avere un trapianto che funzioni “bene” e il più a lungo possibile
Secondo periodo (6-12 mesi)
+
Raggiungere una buona riabilitazione
Effetti collaterali
dei farmaci
Terzo periodo (>12 mesi)
+
Possibilità di controlli ambulatoriali non disagevoli
TORNARE ALLA NORMALITA’
22
A chi spetta la gestione clinica del paziente trapiantato?
Centro Trapianti
dopo 6-12 mesi
Centri Dialisi Afferenti
•scelta dei protocolli terapeutici
• monitoraggio clinico di routine
• gestione della disfunzione renale
• monitoraggio della terapia immunosop.
(biopsia renale, ecc.)
• problematiche cliniche urgenti
• modifica della terapia immunosoppressiva
• controlli urgenti della funzione renale
• gestione delle complicanze maggiori
• ricoveri per patologia non complessa
• controllo dell’aderenza alla terapia
Qual è il ruolo del medico di MG?
rimanere il punto di riferimento del paziente
per tutte le problematiche cliniche quotidiane
23
Problematiche più frequenti dopo trapianto:
-disfunzione acuta/cronica del trapianto
-monitoraggio dei farmaci immunosoppressori
-aderenza del paziente alla terapia
-complicanze chirurgiche
infettive (febbre,…)
cardiovascolari (ipertensione art., aritmie, angina etc)
neoplastiche (screening …..)
ossee (osteoporosi)
metaboliche (dislipidemia, diabete)
epatiche
gastrointestinali (diarrea, …)
neurologiche/psichiatriche
cosmetiche
24
Monitoraggio clinico nel paziente stabilizzato
mesi di intervalllo
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Funzione renale
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Livelli ematici
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Esami generali
x
x
x
x
Visita ambulatoriale
x
x
x
x
Ecografia renale
x
Ecografia addome
x
…………………
Farmaci immunosoppressivi
• Steroidi
• Azatioprina
• Micofenolato mofetile
• Ciclosporina
• Tacrolimus
• Sirolimus/Everolimus
Antimetaboliti
Inibitori calcineurine
Inibitori mTOR
26
Tossicità- Differenze fra
ciclosporina e tacrolimus
ciclosporina
tacrolimus
Diabete
Neurotossicità
Dislipidemia
Ipertensione
Gastointestinale
Cosmetica
Polioma
27
Micofenolato Mofetile vs Ciclosporina:
effetti collaterali
Cell Cept/Myfortic
CsA
Diarrea
45%
6%
Dolori addominali
23%
11%
Anemia
22%
9%
Perdita di peso
15%
0%
Vomito e nausea
16%
9%
Anoressia
10%
6%
C Dudley et al. Transplantation 2005; 79:466-475
28
Interazioni farmacologiche
tra CsA e Tac ed altri farmaci
Classe
Farmaco
Effetto sulla
concentrazione
Macrolidi
Erythromycin

Clarithromycin

Azithromycin

Diltiazem

Verapamil

Voriconazole

Itraconazole

Fluconazole

Danazol

Chloramphenicol

Cimetidine

Grape Fruit Juice

Calcio antagonisti
Antifungini azolici
Vari
29
Interazioni farmacologiche
tra CsA e Tac ed altri farmaci
•
Classe
Farmaci
Effetto sulla
concentrazione
Anticonvulsanti
Phenytoin

Phenobarbital

Carbamazepine

Rifampin

Dexamethasone

St. John’s Wort

Octreotide

Ticlopidine

Vari
30
Interferenza farmacologica tra
Rapamune e Variconazolo
ng/ml
25
20
15
10
5
V-Fend
0
Dose Rapa
(mg/die)
2
4
4
5
3
1
0.5
1
31
La febbre
-Virali (CMV; HVS; HVZ; influenza...)
-Infezione urinarie/pielonefriti
-Polmoniti
32
Paziente con febbre,
alcuni nostri consigli
Esame obiettivo
negativo
-terapia sintomatica oppure antibiotici a largo spettro
-rivedere il paziente dopo 1-2 giorni
positivo
-se persistenza di iperpiressia severa
Invio al P.S.
-Protocollo “febbre” presso il P.S. della nostra A.O.
33
Infezioni di interesse clinico nella gestione
ambulatoriale del paziente trapiantato
Influenza A e B
Incidenza:
generale
Poco nota, probabilmente simile a quella della popolazione
Conseguenze
Potenzialmente più severa rispetto alla popolazione generale
Razionale
Il 50-100% dei pazienti risponde alla vaccinazione, ma il titolo
anticorpale risulta spesso inferiore a quello atteso.
La vaccinazione non sembra causare rigetto o altre complicanze.
L’iniezione sottocute è più immunogena della intramuscolare
Raccomandazioni
Vaccinazione annuale a tutti i pazienti tx
Vaccinazione annuale a tutti gli operatori sanitari a contatto con i
pazienti tx.
34
(Kasiske
et al J Am Soc Neph 2000; 1:S1-S86)
Centro Trapianti di Brescia
Incidenza di ipertensione arteriosa dopo
trapianto di rene
%
100
80
60
40
20
0
tx
6
12
60
120
180
mesi tx
35
Terapia dell’ipertensione arteriosa
dopo trapianto di rene
36
A Djamali et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:623
Prevalenza della iperlipidemia
dopo trapianto di rene
100
%
80
60
40
20
0
colesterolo
>240 mg/dl
LDL >130
mg/dl
HDL <35 mg/dl
Trigliceridi
>200 mg/dl
37
Kasisle BL, Kidney Int. 2002;61:356
Chimica e metabolismo delle Statine
Statina
Via Metabolica
Lipofilica
Atorvastatina (Torvast)
Cerivastatina (Baycol)
Lovastatina (Mevacor)
Simvastatina (Zocor)
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
Idrofilica
Pravastatina (Pravaselect)
Fluvastatina (Leascol)
not CYP
CYP2C9
CPY=Citocromo P450
38
Fattori che condizionano la concentrazione
ematica dei principali farmaci immunosoppressori
39
Schema di uno studio cross-over per testare la bioequivalenza
18-24 volontari sani, anni 18-55; normale peso corporeo;
singola dose di farmaco brand e test; misura Cmax, Tmax, AUC
40
41
Procedure
• Studio restrospettivo condotto presso l’università di Pittsburg
Medical Center
• Pazienti con trapianto di rene o fegato
• Passati dalla formulazione originaria di Tacrolimus ad una
generica dopo 3-6 mesi dal trapianto
• Tutti con una dose stabile da almeno 15 giorni prima del
cambiamento.
• Dopo la conversione, i pazienti erano seguiti per un massimo
di 90 giorni
• La conversione a generico veniva fatta con una dose 1:1 ed i
livelli ematici del farmaco venivano monitorati per mantenere
il range terapeutico.
42
Resultati
• 103 pazienti
– 48 trapianti di fegato
– 55 trapianti di rene
• 746 livelli di tacrolimus furono analizzati
43
Necessità di modificare la dose di
Tacrolimus dopo la conversione
• Percentuale di pazienti con variazione della dose:
42%
• Aumento della dose : 51,2%
• Riduzione della dose: 48,8%
44
Percent of change in the mean of BTLs following
generic substitution in patients with
a constant dose regimen
Kidney recipients (BTLs: 5-7 ng/mL)
- 0,87 ng/mL (11,9%)
45
Commenti degli autori
• E’ possibile passare da un immunosoppressore originario ad un generico
con sufficiente sicurezza. Tuttavia, i livelli ematici del farmaco devono
essere strettamente monitorati nel periodo successivo al cambiamento.
• L’uso di un immunosoppressore generico può aumentare la compliance del
paziente e quindi migliorare i risultati.
• Il costo di un monitoraggio più intensivo può mascherare il risparmio
derivante dal costo del farmaco, almeno nella prima fase.
• Il rischio maggiore per il paziente può derivare dal passaggio
frequente da un immunosoppressore generico ad un altro senza gli
opportuni accorgimenti.
46
La posizione dell’Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA)
Nota giugno 2011
•
Evitare interscambi tra farmaco originario ed equivalente
•
I medici prescrittori (MMG) devono attenersi al nome
commerciale riportato nella scheda del paziente compilata
dal medico specialista
•
I farmacisti devono dispensare sempre e solo il farmaco
prescritto dal MMG
•
Si invitano le autorità sanitarie territorial a non far pagare al
paziente l’eventuale differenza tra il prezzo di riferimento e
quello della formulazione prescritta.
47
Considerazioni conclusive
•
Il paziente trapiantato è un paziente “fragile” e necessita di un
monitoraggio clinico complesso.
•
In questo ambito, il ruolo principale spetta al Centro Trapianti, che
tuttavia, da solo, non può soddisfare tutte le esigenze cliniche dei
pazienti
•
La collaborazione con i medici nefrologi dei centri dialisi afferenti
ha migliorato, ma solo in parte, questa problematica assistenziale.
•
Il compito dei medici specialisti (nefrologi), non deve ridurre il ruolo
del medico di MG, che deve rimanere sempre il primo punto di
riferimento del paziente per tutte le sue problematiche cliniche.
48