Le patologie immuni di
interesse odontoiatrico
Laboratorio ed immunologia
Dr. Baldovino Simone
Centro di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare
(CMID)
Scuola di Specialità di Patologia Clinica
AL



Maschio, 25 anni
Carie molare
arcata superiore
sx
Anestesia
tronculare con
Novocaina
Presentazione clinica

Dopo pochi minuti dall’iniezione il
paziente presenta:
– Eritematoso, si lamenta di prurito diffuso
– Improvvisamente perde coscienza
– PAS 60 mmHg
– Broncospasmo
Presentazione clinica

Indicatori primari
– Ipotensione non spiegata
– Broncospasmo
– Angioedema

Favoriscono l’ipotesi di anafilassi:
– Eritema, rash o orticaria
– Reazioni severe
Gestione immediata

Rimuovere l’agente
causale
– Stoppare l’infusione o
l’iniezione di farmaci
– Rimuovere possibili
materiali trigger
Allergia al lattice
 Clorexidina

– Richiedere aiuto
Pronto intervento


Ossigeno 100%
Assicurare le vie
aeree


NB: edema
sottoglottico
Espansione di
volume
– Fluidi che non
favoriscano il rilascio
di istamina
Reazioni avverse da AL


Reazioni avverse: incidenza 6%
1 % delle quali sostenuto dal
meccanismo dell'ipersensibilità
Classificazione dei
disordini immuni




Ipersensibilità/allergia
Immunodeficenze
Patologie autoimmuni
Malattie immunoproliferative
Reazioni di
ipersensibilità

Tipo I (ipersensibilità immediata)
– entro due ore dal contatto con gli allergeni
– si legano ad anticorpi IgE già attaccati a:


mastcellula
granulocita basofilo
– Rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione:


Istamina
Fattori chemiotattici eosinofili
Meccanismi d’azione
dell’istamina
Reazioni di
ipersensibilità

Tipo I (ipersensibilità immediata)
– I sintomi allergici, legati all’ubicazione della mastcellula:
 Congestione sinusale
 Broncocostrizione, crisi asmatica
 Orticaria ed eczema
 Artrite
 Infiammazione mucosa intestinale 
malassorbimento
 Cefalea, disturbi della memoria e mancanza di
concentrazione a livello nervoso
Reazioni di
ipersensibilità

Tipo II (reazione citotossica)
– Legame degli anticorpi IgG e IgM all’antigene citofilo
– Il complesso Ag-Ab attiva la cascata complementare
– Distruzione della cellula alla quale è legato l’Ag.

Tipo III (reazione mediata da IC)
– IC Ag-Ab eliminati dal sistema fagocitario
– Deposizione nei tessuti e nell’endotelio vascolare 
liberazione amine vasoattiva   permeabilità vasale
– Risposte di tipo ritardato (ore o giorni)
– Legate ad IgG e IC IgG
Reazioni di
ipersensibilità

Tipo IV (dipendente
dai linfociti T)
– Reazione di tipo
ritardato
– Contatto tra
l’allergene e la
superficie mucosa 
T sensibilizzati 
cascata infiammatoria
36-72 ore dal contatto
– Assenza
coinvolgimento di Ab
Reazioni di
ipersensibilità
Scopo della diagnostica
allergologica


Determinare in modo attendibile e
riproducibile la sensibilità del paziente
alle sostanze responsabili di reazioni
allergiche
Spesso i pazienti ignorano di essere
sensibili ad una o più sostanze (spt
alimenti) perché le reazioni sono
“mascherate” o sovrapposte ad altri
fattori
Livelli diagnostici
sequenziali
1.
2.
3.
Anamnesi e test cutanei
Test di laboratorio
Test di provocazione
Prove utilizzate in
allergologia

Metodiche di laboratorio:
– indagano (sia in vitro sia in vivo) la
formazione di immunocomplessi

Test clinici sperimentali
– mettono a confronto il paziente con
allergeni sospetti.
Livelli diagnostici
sequenziali
1.
2.
3.
Anamnesi e test cutanei
Test di laboratorio
Test di provocazione
Anamnesi e test cutanei

Anamnesi:
–
–


raccolta strutturata di informazioni sui sintomi
spesso dirimente e fortemente indicativa
Diario allergologico
Test cutanei
–
–
–
–
–
–
mezzi diagnostici di prima scelta
consentono quasi sempre la diagnosi
facile esecuzione
affidabili
basso costo
danno risposte rapide
Test cutanei

Prick test:
–
–
si punge una goccia di
estratto posata sulla
superficie volare
dell'avambraccio
possono essere
influenzati da farmaci




b-stimolanti
Efedrina
Antistaminici
Steroidi
Test cutanei
– Test cutanei con alimenti freschi (prick by
prick).


Usato talvolta nei casi di allergia alimentare.
Si utilizza l'alimento fresco invece dell'estratto
diagnostico
– Per pochi alimenti esistono degli standard di
riferimento internazionale
– Alcuni alimenti (frutta e verdura fresca) hanno
allergeni molto labili
Test cutanei

Test intradermici:
– quasi abbandonati

Patch test:
– dermatiti allergiche da contatto
– applicazione di cerotti contenenti le
varie sostanze sulla schiena
– devono essere tenuti per almeno 48 ore
Test cutanei

Test di tolleranza con anestetico
locale
– pazienti che hanno avuto reazioni con
gli anestetici
– richiede specifica competenza
– dura circa 2 ore
– prick, iniezioni intradermo e
sottocutanee di diluizioni dell'anestetico
individuato in precedenza
Livelli diagnostici
sequenziali
1.
2.
3.
Anamnesi e test cutanei
Test di laboratorio
Test di provocazione
Metodiche di
laboratorio

Emocromo
– Eosinofilia > 400 ml
– Possibilità valutare
eosinofili anche su
secreti e BAL
PRIST

Dosaggio delle IgE totali
–
–
–
–
–
–
–
poco usato
risultati poco indicativi
adulto: < 100-120 kU/l
50-10 kU/l: eseguire altri accertamenti
nelle allergie: fino a 1000-1200 kU/l
può aumentare anche per altre patologie
non dà indicazioni sulla causa dell'allergia
ELISA
Enzime Linked Immunosorbent Assay



test sierologico in vitro
molto diffuso
determina il titolo anticorpale di:
– IgE


– IgG
– IgG4
– IgA
identifica reazioni di ipersensibilità sia di tipo
immediato sia ritardato.
ha sostituito i metodi di indagine che impiegano
sostanze radioattive (RAST e il RASP):
– più sicuro
– economico
– sensibile
ELISA: metodologia
ELISA: metodologia
ELISA: metodologia
ELISA: metodologia
RAST
Radioallergosorbent test

Dosaggio delle IgE specifiche con metodica RIA
– dà indicazioni sulla causa dell'allergia
– valuta spt la sensibilità immediata IgE mediata
– migliore specificità e sensibilità per gli inalanti che per
gli alimenti
– può dare falsi negativi
– non influenzato da farmaci usati nelle allergie
– spesso usato impropriamente (raccomandazioni OMS)
– mirato solo verso allergeni sospetti
– evitare prescrizioni di RAST generico contro tutti gli
inalanti e/o alimenti
RAST: metodica
1.
2.
3.
4.
allergeni sospetti associati a una matrice solida
applicato un campione di siero del paziente  se il siero
contiene un Ab specifico per l’antigene  legame alla
matrice solida
aggiunta di Ig radioattiva policlonale antireaginica
Rilevazione:
1.
2.
3.
incubazione e successivo lavaggio
misurazione della radioattività residua  determinazione
della quota Ig radioattiva ancora legata al complesso Ag-Ab
 radioattività   Ab specifico per l’allergene testato
EIA e RASP

EIA
– variante del RAST
– Attraverso le tecniche di colorimetria o spettroscopia
determina l’enzima staccato a livello del ponte
disolfuro sull’anticorpo anti-IgE al quale l’enzima era
fissato

RASP (Radioallergosorbent procedure)
– variante del RAST
– un protocollo leggermente differente
– maggior sensibilità e specificità per gli allergeni
alimentari
Livelli diagnostici
sequenziali
1.
2.
3.
Anamnesi e test cutanei
Test di laboratorio
Test di provocazione
Patologie autoimmuni



5% popolazione occidentale
Sindromi cliniche caratterizzate
dall’attivazione di linfociti T o B o di
entrambi
Assenza di infezioni sottostanti o di
altre possibili cause
Classificazioni
patogenetiche


Da difetti
generalizzati della
selezione o
omeostasi
linfocitaria
Da risposta
aberrante a
particolari Ag


Da risposta
organo-specifica
Da risposta
sistemica
Dogma centrale
dell’immunologia

Delezione clonale
delle cellule
autoreattive


Repertorio linf T e B 
riconosce Ag esogeni
specifici
Permanenza di
un basso livello di
autoimmunità
Tolleranza centrale
Kamradt T. NEMJ, 2001;344:655-64
Tolleranza periferica
Kamradt T. NEMJ, 2001;344:655-64
Cause e meccanismi

Suscettibilità genetica
– Cluster familiari
– HLA

Stimoli ambientali esterni
– Mimetismo molecolare
– Attivazione linfocitaria policlonale
(Superantigeni)

Triggers endogeni
–
–
–
–
Rottura dell’anergia T nel timo
Rilascio di Ag sequestrati
Mancata soppressione
Mancata delezione clonale
Mimetismo molecolare
Molecole esogene
Molecole endogene
Batteriche:
Shigella flexneri artrogenica
HLA-B27
Klebsiella nitrogenase
HLA-B27
Ureasi di Proteus mirabilis
HLA-DR4
E. Coli DNAJ hsp
RA DRB1 epitopo T-cellulare
condiviso
Virali:
Coxsackie B
Miocardio
Coxsackie B
Glutamato decarbossilasi
EBV gp110
RA DRB1 epitopo T-cellulare
condiviso
Ottameri HBV octamer
Proteina basica della mielina
Glicoproteina HSV
Recettore colinergico
SS




Donna, 66 anni
Carie multiple
all’arcata superiore
Si lamenta di
secchezza della bocca
Sensazione di “sabbia
negli occhi”
Xerostomia: Generalità



Xerostomia = bocca secca
Sintomo di differenti patologie
Peggiora la qualità di vita
–
–
–
–

Abitudini alimentari, difficoltà di nutrizione
Alterazioni del gusto
Difficoltà a parlare
Difficoltà a indossare protesi dentarie
 suscettibilità a carie dentarie e patologie del
periodonto
Xerostomia: Fattori
causali generali

Patologie autoimmuni
– Artite reumatoide
– Sindrome di Sjogren

– Lupus
– Sarcoidosi
Infezioni
– HIV/AIDS
– EBV
– HCV


Disordini endocrini
– Diabete Mellito

Disordini neurologici
– Morbo di Parkinson
– Sclerosi multipla
– Danni neuronali
traumatici o
iatrogeni
Malattie croniche
– Amiloidosi


Anemia
Stress
Xerostomia: Fattori
causali generali

Anoressia e Bulimia Nervosa
– Vomito e abuso di lassativi
– Antidepressivi

Menopausa
– Problemi gengivali (gengivostomatite menopausale):



Secchezza
Presenza di leucosi
Sanguinamenti frequenti
– Sensazioni di bocca urente
Xerostomia: Fattori
causali Farmaci


È la più comune causa di diminuito flusso
salivare soprattutto nei soggetti > 65
> 400 provocano xerostomia
– Chemioterapia antitumorale  modificano sia il
flusso che la composizione della saliva
Antiistaminici
Diuretici
Anticolinergici (atropina)
Antiipertensivi
Anticonvulsivanti
Antispastici
Antiparkinson
Antipsicotici
Miorilassanti
Degongestionanti
Broncodilatatori
Analgesici oppioidi
Anfetamine
Ansiolitici
Sedativi-Ipnotici
Anoressizzanti
Antidepressivi triciclici
Barbiturici
Xerostomia: Fattori
causali locali



Neoplasie delle ghiandole salivari o dei dotti
escretori (Es. carcinomi, linfomi)
Rimozione di tumori delle ghiandole salivari
Disfunzioni funzionali
– Difficolta a masticare  incremento cibi liquidi 
riduzione flusso salivare

Radioterapia antineoplastica
– Trattamento di tumori di testa, collo ed orali 
xerostomia da danno permanente post irradiazione
Xerostomia: Approccio
diagnostico






Analisi dei sintomi e segni
Analisi delle secrezioni salivari
Diagnostica per immagini
Scintigrafia
Biopsia delle ghiandole salivari minori
Altri esami di laboratorio
Xerostomia: Sintomi









Secchezza delle fauci
Sensazione di bruciore
Difficoltà a mangiare e deglutire
Irritazione della lingua
Difficoltà a parlare
Alitosi
Sete frequente
Difficoltà ad indossare protesi dentarie
Alterazioni del gusto
Xerostomia: Segni



Carie e disordini
periodontali
progressivi
Labbra a angoli della
bocca secchi ed
ulcerati
Lingua arrossata e
secca
Xerostomia: Analisi
secrezioni salivari

Velocità di flusso salivare
– Masticazione di paraffina
per 5’  raccolta di tutta la
saliva in un contenitore
graduato
– Volume totale
– Flusso salivare in ml/min

< 0.7 ml/min: pz a rischio
 1.0 ml/min: normale
– Buona accuratezza



pH salivare
Sialocolture
Xerostomia: diagnostica per
immagini

Sialografia:
–
–
–
–

Fastidiosa per il pz
Distruzione dell’arborizzazione duttale (SS)
Presenza di calcoli
Ostruzione da parte di neoplasie
Ecografia e RMN:
– Identificazione delle stesse lesioni evidenziate dalla
sialografia
– Identificazione lesioni extra duttali
Scintigrafia delle ghiandole
salivari nella SS
Normale
Sindrome di Sjogren
Xerostomia: Biopsia
ghiandole salivari minori
Xerostomia: Analisi
immunologiche




Fattore reumatoide
FAN
nDNA
ENA
– SS-A
– SS-B



Proteine faqse acuta
VES
Sierologia per
–
–
–
–
HCV
HBV
HIV
EBV







Ig totali
QPE
Emocromo
Profilo epatico
Profilo renale
Amilasi
Glicemia
Pattern ANA omogeneo, HEp2 (x400)
Pattern ANA Speckled, HEp2 cells (x400)
ENA


ELISA
Western blot
LEN
Xerostomia: Imaging
sistemico
Rx torace
 Ecografia addominale

Manifestazioni
ghiandolari della SS
Manifestazioni oculari
della SS
S. di Sjögren: criteri
diagnostici

EEC Criteri diagnostici (1994) > 4 di:
–
–
–
–
–
–
Sintomatologia oculare
Sintomatologia orale
Semeiologia oculare (Schirmer 5 mm/m’, Rosa Bengala)
* Istopatologia (focus-50 mononucleate-score  ¼ mm)
Coinvolgimento salivare (scinti o sialografia parotidea)
* Auto-anticorpi (SSA/Ro, SSB/La, ANA, FR)*
*  performance se inclusi (revisione 1998)
S. di Sjögren: criteri
diagnostici
San Diego criteria (1998)
Cheratocongiuntivite secca obiettivabile
Xerostomia
Biopsia o autoanticorpi
Copenaghen criteria
 2 di
Schirmer (< 10 mm/5’)
Breakup time
Rosa bengala
 2 di
Sialometria non provocativa
Scintigrafia
Bio ghiandola salivare minore
S. di Sjögren: forme
cliniche


Idiopatica
Secondaria a:
– AR
– LES
– Sclerodermia
– Polimiosite
– Cirrosi biliare
– Infezione HIV o HCV
– Protesi mammaria al silicone
Xerostomia: Terapia

NB: La maggior parte dei trattamenti sono
sintomatici
Identificare le possibili cause:
– Farmaci  sostituire con altri farmaci
– Sindrome di Sjogren 







FANS
Antimalarici di sintesi
Terapia steroidea
Metotrexate, Ciclosporina, Ciclofosfamide
Ig Vena
Terapia antilinfomatosa: chemioterapia, anti CD20
Antidepressivi triciclici, Gabapentin
Xerostomia: Terapia

Umettanti
– Sorsi frequenti di acqua
– Gel orali (Oralbalance)

Stimolanti la secrezione salivare
–
–
–
–

Caramelle senza zucchero
Pilocarpina (Salagen): 5 mg qid
Bromexina (Bisolvon): 8 mg qid
Betanecolo (Urecholine): 5 mg qid
Consigli nutrizionali
–
–
–
–
–
Evitare bevande gasate o contenenti caffeina
Evitare tabacco ed alcolici
Cibi secchi, speziati, acidi o salati  dolore e secchezza orale
Aumentare il consumo di liquidi
Evitare i cibi contenenti zuccheri  carie
Xerostomia: Terapia

Prevenzione delle carie
– Istruzioni di igiene orale
– Trattamento con fluoro
– Sciacqui con clorexidina

Preventzione delle candidosi
– Nistatina in sospensione orale (Mycostatin)
PV
Maschio, 60
anni
Fumatore
Riferisce
bruciore
Definizione dermatosi
bollose autoimmuni



Dermatosi bollose a patogenesi autoimmune
Autoanticorpi malattia e tessuto specifici
Diretti contro Ag presenti nella cute e nelle
mucose normali
– Pemfigo  Ag sulla superficie dei cheratinociti
– Pemfigoide  Ag a livello della mebrana basale
epidermica

Numerose altre patologie bollose sono state
individuate recentemente  Ag componenti
dei complessi desmosomiali o
emisdesmosomiali
Struttura della cute
Desmosomi


Strutture di giunzione
intercellulare presenti
principalmente a livello
dei tessuti epiteliali
Placca di attacco
elettrodensa 
inserzione di filamenti
intermedi di cheratina
Desmosomi
Modificato da Hashimoto, Arch. Dermatol. Res. 2003
Definizione: Pemfigo




Presenza di bolle intraepidermiche
Acantolisi = separazione delle cellule
epidermiche le une dalle altre
Legame in vivo di IgG dirette contro la
superficie cellulare dei cheratinociti
Presentazione variabile: da forme
localizzate a forme diffuse
Classificazione:
Pemfigo


Pemfigo volgare
Pemfigo foliaceo
– Pemfigo eritematoso


Pemfigo paraneoplastico
Pemfigo a deposito di IgA
Epidemiologia: Pemfigo


M=F
Età media: 50-60 anni (Range ampio)
Pemfigo volgare

Bolle che originano
a livello
dell’epidermide
profonda  al di
sopra dello strato
basale
Scott, South. Med. J. 2003
Pemfigo volgare


Bolle che originano a
livello dell’epidermide
profonda  al di
sopra dello strato
basale
If diretta ed
indiretta depositi
diffusi fra le cellule
epidermiche
Pemfigo volgare

Presentazione:
– Pemfigo vegetante di
Hallopeau
– Pemfigo vegetante di
Neumann
– Pemfigo volgare diffuso

Ag coinvolti
– Mucoso  Dsg3
– Mucocutaneo 
Dsg3+Dsg1
Pemfigo volgare
Scott, South. Med. J. 2003
• Ulcerazioni superficiali ed irregolari
• Ricoperte da fibrina
Pemfigo fogliaceo

Bolle che originano
superficialmente 
strato granuloso
Patogenesi pemfigo
volgare


IgG anti
desmogleina III
(130-kDa )
Molti sieri
reagiscono anche
contro la Dsg I
Patogenesi pemfigo
fogliaceo

IgG anti
desmogleina I
(160-kDa )
Patogenesi della
formazione delle bolle


Legame degli Auto Ab alle Dsg 
impedimenti sterici  rottura
dell’adesione
L’adesione fra cellule può mantenersi se
sono funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 =
teoria della compensazione
Emidesmosomi
Pemfigoide bulloso



Bolle tese
Base
eritematosa
(urticarioide)
Più
frequente
negli anziani
Pemfigoide cicatriziale
o delle membrane
mucose


Malattie bollosa
infiammatoria cronica
che coinvolge
principalmente le
mucose con o senza
coinvolgimento
mucoso
Coinvolgimento
oculare fino
all’amaurosi
Pemfigoide cicatriziale
o delle membrane
mucose



Malattie bollosa infiammatoria cronica che
coinvolge principalmente le mucose
Coinvolgimento oculare fino all’amaurosi
Immuniistochimica diretta su tessuto
perilesionale
– Deposito continuo a livello della BMZ di:
 IgG,IgA ,C3
Pemfigoide cicatriziale
o delle membrane
mucose
Patogenesi pemfigoide
BD




Pz maschio, turco
Lesioni orali
ricorrenti, dolenti
Migliorate con il
fumo
Riferisce anche la
presenza di lesioni
simili a livello
genitale
Malattia di Behcet

Vasculite caratterizzata da:
–
–
–
–
Ulcere orali (98%)
Ulcere genitali (80%)
Uveite o irite (75%)
Coinvolgimento dermatologico (70%)




Follicoliti
Pioderma
Vesciche, papule, pustole
Eritema nodoso
– Coinvolgimento articolare (65%)

Artralgie, artriti monoarticolari (spt ginocchia)
Malattia di Behcet

Vasculite caratterizzata
da:
– Vasculite piccoli, medi e
grossi vasi




Tromboflebiti
Trombosi
Trombosi cava sup e inf
Budd-Chiari
– SNC (Neuro Bechet) (18%)



Meningoencefalite
Sordità sensineurale
progressiva
Tinnito e vertigine
– Coinvolgimento respiratorio
 Ulcere nasali, laringee,
tracheali e mucose
– GI

Sintomi aspecifici: coliche,
nausea, vomito, diarrea
– Rene:


Glomerulonefriti
Sindrome nefrosica
– Amiloidosi (molto rara)
Malattia di Behcet

Ulcere orali
– Di tipo aftoso
– Dolenti
– Localizzate su
Labbra
 Gengive
 Lingua
 Palato
 Orofaringe

Malattia di Behcet

Ulcere genitali
– glande e
scroto
– Vagina,
clitoride
– Simili alle orali
Behcet’s Disease

Occhio:
– Irite, iridociclite
– Ipopion
– Possono provocare
esiiti cicatriziali
– Uveite
– Papilliti
– Neuriti ottiche
– Complicazioni:



Glaucoma
Cataratta
Cecità.
Behcet’s Disease
Malattia di Behcet

Test
– Patergy test
– HLA B-51
– Ulcere nasali, laringee, tracheali e mucose
– Coinvolgimento di:
SNC
 Intestino
 Arterite dei grossi vasi

Malattia di Behcet

Trattamento:
– Azatioprina
– Metotrexate
– CCS
– Talidomide