NUOVI FARMACI ED
ADERENZA: DAI SURVEYS
DI NADIR ALLA PRATICA
CLINICA
Rita Murri
Ist. di Clinica delle Malattie Infettive
Università Cattolica S. Cuore
PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN
FATTORE CRUCIALE?
PUNTO DI VISTA DEL MEDICO
• Una aderenza ottimale si associa a una
buona risposta virologica e immunologica
(“SUCCESSO TERAPEUTICO”)
• Minore incidenza di resistenze ?
• Minore progressione clinica
% persone con fallimento virologico
ADERENZA E HIV RNA
100
80
66,7
60
71,4
82,1
54,6
40
20
0
21,7
>95
90-94.9
80-89.9
70-79.9
<70
% aderenza
Paterson et al., Ann Intern Med 1999
• Livelli più alti di aderenza sono associati a
riduzioni piu’ pronunciate della carica
virale1,2,3
• Livelli più alti di aderenza sono associati a
maggiori aumenti della conta delle cellule
CD44
1.
Arnsten J et al. In: Abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections. San Francisco, CA., January 30-February 2, 2000, Poster No. 69
2. Bangsberg DR et al. AIDS 2000;14:357-366
3. Stansell J 8th CROI 2001 Chicago abs 478
4. Singh N et al. Clin Infect Dis 1999;29(4):824-830
ADERENTI 90-100%
ADERENTI 50-89%
ADERENTI 0-49%
Bangsberg et al., AIDS 2001
ADERENZA E PROGRESSIONE
CLINICA
• Studio di coorte in pazienti in HAART
precedentemente naive (n=1282)
• Aderenza: tasso di farmaci dispensati dalla
farmacia (cut-off 75% in 12 mesi)
• Obiettivo: valutare l’impatto della scarsa
aderenza sulla sopravvivenza
Hogg et al., AIDS 2002
aderenti>75%
aderenti<75%
Hogg et al., AIDS 2002
Stessi risultati in pazienti con meno di 1
anno di follow-up
Hogg et al, AIDS 2002
Wood et al, Ann Intern Med 2003
PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN
FATTORE CRUCIALE?
PUNTO DI VISTA DEL PAZIENTE
• Se li prendo bene, i farmaci funzionano meglio…
MA
• Le terapie sono complesse…
• Ci sono gli effetti collaterali…
• Per quanto tempo dovrò prenderle…
• Le terapie mi ricordano la malattia…
ADERENZA
EFFICACIA VIROLOGICA
SUCCESSO TERAPEUTICO
Ridotta progressione di malattia
Aumentata sopravvivenza
FATTORI
LEGATI ALLA MALATTIA
Stadio
Sintomi
Accettazione
Co-morbidità
FATTORI
LEGATI ALLA PERSONA
Occupazione/scolarità
Attitudini/Personalità
Fatt. socio-economici
Motivazione
Depressione
FATTORI
Alcolismo/TD
LEGATI ALLA TERAPIA
FATTORI LEGATI ALLA
Convenienza
STRUTT. ASSISTENZIALE
ADERENZA
Effetti collaterali
Disponibilità orari
Trasporti
Relazione med/pz
EFFICACIA VIROLOGICAPresenza altri servizi
Finanza
SUCCESSO TERAPEUTICO
Ridotta progressione di malattia
Aumentata sopravvivenza
CAUSE DI NON-ADERENZA AUTORIP (%)
AdICONA/AdUCSC AACTG trial
Troppe compresse
42
14
Essere preoccupato per i futuri eff. collaterali
39
24
Essere visto da altri
30
14
Dover ricordare la malattia
28
Lontano da casa
25
57
Troppo impegnato
23
53
Schema terapeutico troppo complicato
23
Aver sperimentato eff. collaterali
23
Dover modificare la routine quotidiana
22
51
Sapore sgradevole
21
Compresse troppo grandi
19
Dover assumere la Tx durante le ore del sonno
19
40
Dimenticanza
66
Non poter rispettare gli orari
40
Stare male
28
Essere depressi
18
Pensare che la terapia faccia male
12
IL GIUDIZIO DEL
MEDICO E’ UNO DEI
METODI MENO
AFFIDABILI IN
ASSOLUTO PER
PREDIRE L’ADERENZA
CONCORDANZA TRA PAZIENTE E
MEDICO IN MERITO ALL’ADERENZA
ALLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE (%)
Paterson
Metodo di misuraz.
dell’aderenza
MEMS
Haubrich Miller Bangsberg Adicona
Self-report MEMS Pills count Self-report
Concordanza sull’aderenza 47
Concordanza sulla non-ad. 12
Adh pt/nonadh by phys
13
Nonadh pt/adh by phys
28
44
11
25
20
11
30
38
22
7
33
45
21
24
10
Totale discordanza
45
41
40
34
41
Murri R et al, JAIDS 2002
Murri R et al, JGIM 2004
FATTORI
LEGATI ALLA MALATTIA
Stadio
Sintomi
Accettazione
Co-morbidità
FATTORI
LEGATI ALLA TERAPIA
Convenienza
Effetti collaterali
FATTORI
LEGATI ALLA PERSONA
Occupazione/scolarità
Attitudini/Personalità
Fatt. socio-economici
Motivazione
Depressione
Alcolismo/TD
FATTORI LEGATI ALLA
STRUTT. ASSISTENZIALE
ADERENZA
Disponibilità orari
Trasporti
Relazione med/pz
Presenza altri servizi
Finanza
Andamento della risposta virologica in
base al “pill burden” (r=-0,61,
p=0.0056)
100
PI
80
NUC
60
NNRTI
40
20
0
5
10
15
20
Numero di pillole antiretrovirali al giorno
La dimensione dei simboli e’ proporzionale al peso dei dati per ciascuna
osservazione
Bartlett J, et al., J AIDS 2001
Adherence is Inversely Related to the
Number of Doses Per Day
Dose-taking adherence rates
Dose-timing adherence rates
P < .001
P = .008
Mean dose-taking
adherence (%)
100
P values not calculated
P = .001
80
60
71
79
69
74
65
51
40
59
58
46
40
TID
QID
20
0
Overall QD
BID
TID
QID
Overall QD
BID
Studies of electronic monitoring of adherence
•
•
Dose-taking adherence: appropriate number of doses taken during the day
(optimal adherence variously defined as 70%, 80%, 90%)
Dose-timing adherence: doses taken at appropriate time intervals, within 25%
of the dosing interval (e.g. BID should be taken 12  3 hours apart)
Claxton et al., Clin Ther .2001;23:1296–1310.
Glass et al., J AIDS 2006
ADERENZA E
SEMPLIFICAZIONE DELLA
TERAPIA
ANTIRETROVIRALE:
L’INDAGINE DI NADIR
OBIETTIVI
• Valutare le difficoltà connesse
all’assunzione della terapia nel 2005 con
un approccio paziente-centrato
• Verificare le esigenze delle persone in
terapia in termini di semplificazione
terapeutica
• Indagare il livello informativo
nell’ambito della relazione medicopaziente
Strumento dello studio: il
questionario
Includeva domande su:
• CARATTERISTICHE CLINICOEPIDEMIOLOGICHE
• HAART (storia, tipo, caratteristiche
convenience, tossicità percepita, preferenze,
aderenza, drug holidays)
• LIVELLO DI INFORMAZIONI SULL’HAART
(fonti, necessità, nuove formulazioni combinate)
• COMUNICAZIONE MEDICO-PAZIENTE
Indagine via Web
(www.nadironlus.org)
• 229 persone
• 3 settimane
Indagine face-to-face
(Centri Clinici)
• 187 persone
• circa 2 mesi
Indagine via Web vs Centri Clinici
• Più spesso uomini (76% vs 62%)
• Più frequentemente assumevano un 2°
regime o oltre (78% vs 60%)
• Più spesso assumevano once-a-day (22% vs
13%)
• Più spesso cercavano attivamente
informazioni sulla terapia
Cerca informazioni sui farmaci?
88%
78%
p<0.0001
67%
totale
via web
face-to-face
33%
22%
12%
Si
Base: 416 HIV+
No
Quale fonte di informazione?
p<0.0001
86%
86%
totale
73%
64%
via web
65%
face-to-face
45%
33%
36%
30%
33%
22%
Medico
Internet
Base: 326 HIV+ che cercano informazioni sui farmaci HIV
Associaz.
26%
Stampa
Risposte multiple permesse
Numero di terapie precedenti
30
25
%
20
15
10
5
0
1° terapia
2° terapia
3° terapia
oltre la 3°
terapia
Numero di dosi giornaliere
70
60
%
50
40
30
20
10
0
Once
Due volte al
Tre volte al
Più di 3 volte
giorno
giorno
al giorno
IL 92.4% VORREBBE, SE POSSIBILE,
CAMBIARE TERAPIA
• Il 51.6% vorrebbe meno compresse
• Il 39.3% vorrebbe meno dosi
Preferenze (%)
83
Meno compresse
P<0.001
Meno dosi
54
46
17
Once a day
Base: 341 HIV+ in terapia
Due volte al giorno
Terapia due volte al giorno
200
180
160
140
120
100
NO riduzione dosi
80
Riduzione dosi
60
40
P=0.02
20
0
Aderenti
Non aderenti
Chi è non aderente? (n=25, 7%)
3° o oltre il terzo regime
5.09 (1.86-13.91) 0.001
Riportano lipodistrofia
2.16 (0.99-4.88) 0.055
Preferiscono una riduzione
di dosi invece che di n.
di pillole
2.4 (0.996-6.02) 0.045
Cosa le dà maggiormente fastidio della terapia
(n=119)?
Cambio asp.
Eff.coll
fisico
42%
32%
Troppe dosi
Troppe cp
2%
24%
Ha mai fatto una “vacanza
terapeutica”?
• SI il 27.2% delle persone in studio
–
–
–
–
–
29% per stanchezza (“treatment fatigue”)
34% effetti collaterali
11% viaggi
Ansia, disagio 2%
Altro 24%
Ha parlato col suo medico della
“vacanza terapeutica”?
Concordato col
medico
21%
Altro
7%
45%
26%
Proposta dal
medico
Ho deciso in
proprio
Vacanza terapeutica e non aderenza
100
95
90
Non aderenti
85
Aderenti
80
75
Vacanza
terapeutica
Mai vacanza
terapeutica
Rischio di non aderenza in
persone che hanno deciso una
vacanza terapeutica per
proprio conto 3.6 (p=0.001)
Vacanza terapeutica e non aderenza
NON comunicata al medico
100
90
80
70
60
50
Non aderenti
40
30
Aderenti
20
10
0
Vacanza
terapeutica
Mai vacanza
terapeutica
Rischio di non aderenza in
persone che hanno deciso una
vacanza terapeutica per
proprio conto 7.9 (p<0.0001)
Lei ha condiviso col suo medico la
scelta della terapia che sta
assumendo (%)?
80
totale CONDIVISO
20
Si
Base: 341 HIV+ in terapia
No
Lei ha influito sul suo medico per la
scelta della terapia che sta
assumendo (%)?
80
totale CONDIVISO
totale INFLUITO
45
20
Si
Base: 341 HIV+ in terapia
No
54
Chi ha influito sul medico per la scelta
della terapia?
(analisi multivariata)
Web
1.65 (1.03-2.63) 0.03
Cercano informazioni
sulla HAART
2.54 (1.36-4.74) 0.003
Once a day
1.57 (1.05-2.35) 0.03
QUALI ESIGENZE DELLE
PERSONE HIV+?
• Terapia meno tossica
– Che non provochi cambiamenti dell’aspetto
corporeo
• Più convenient
– Meno compresse
• Più informazioni dal medico ma anche
dall’esterno (web, associazioni)
• Più condivisa
Accettato per la pubblicazione su J
AIDS (letter) !!!
A COSA SERVE TUTTO QUESTO?
• Consapevolezza= è già un intervento di
miglioramento (IMPORTANZA
DELL’INFORMAZIONE) sia per le persone
HIV+ che PER I MEDICI !!!
• Disegnare studi incentrati su queste
conoscenze
• Disegnare strategie per il miglioramento
dell’aderenza e della convenience dei
farmaci
• Allocazione delle risorse
IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE
Bangsberg et al, AIDS 2003
La correlazione tra aderenza e
resistenze dipende anche dalla
potenza della classe di farmaci
Per gli NNRTI le resistenze
insorgono per livelli di
aderenza più bassi rispetto ai
PI
Bangsberg et al, JAC 2004
Parienti JJ et al, CID 2004
• 71 pazienti con HIV RNA<50 c/ml durante assunzione
di NNRTI
• Il fallimento virologico è correlato a ripetute drug
holidays (“stopping entirely >48 h”), depressione e alla
giovane età
• Solo le drug holidays si correlano significativamente
all’insorgenza di resistenze
Altice et al, J AIDS 2001
Pazienti carcerati (n=205) eligibili per ART, aderenza
autoriportata (ACCETTABILITA’ e ADERENZA)
La buona comprensione delle prescrizioni
dietetiche e dello schema terapeutico è
associata ad una migliore aderenza
Stone et al, J AIDS 2001
Katz et al, Ann Intern Med 2001
DOT: ACCETTABILITA’
Altice FL et al, CID 2004
ATHENA STUDY
Il 50% dei pazienti che avevano bassi livelli plasmatici
di nelfinavir e che avevano successivamente ricevuto un
counselling sulle prescrizioni dietetiche (assunzione con
cibo), presentavano successivamente livelli rilevabili di
farmaco
Burger et al, 2nd Int Workshop on
Clin Pharmacology of HIV therapy,
Noordwijk 2001 (abstr. 6.2b)
Liu et al, J AIDS 2006
MOTIVAZIONE ALLA TERAPIA quanto il paziente
crede che la terapia sia utile e quanto crede di
poter essere in grado di assumerla
HEALTH BELIEF MODEL
1) percezione del soggetto della propria condizione e
gravità
2) la fiducia nell’efficacia della terapia
3) i moventi interni od esterni che determinano
un’azione
4) un’analisi costo-beneficio dell’impatto delle
prescrizioni mediche sulla vita e le attività
quotidiane dell’individuo
5) preferenze della persona
6) l’esperienza del rapporto con il medico
7) background sociale
Eraker et al, Ann Intern Med 1984
AUTORIDUZIONE DELLA DOSE
Imbroglio:l’ho aggiunto ieri sera!
5 persone su 100 autoriducono il dosaggio
HAART per migliorarne la tollerabilità
•XX non sono comunicati al medico
•XX sono confortati dal TDM
•XX sono le variabili maggiormente associate
alla richiesta di autoriduzione (sesso
femminile, peso, predisposizione genetica?)
INTERVENTI PRATICI PER
PROMUOVERE L’ADERENZA
AI FARMACI
ANTIRETROVIRALI
INTERVENTI PER IL
MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA:
REQUISITI
• Multifattoriali
• Ripetuti nel tempo
• Individualizzati sulle cause ma offerti a tutti le
persone in terapia
• Precoci
• Somministrati da un team con competenze diverse
(medico, infermiere, peer, farmacista, familiari,
volontari, ass. sociale)
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 1
Depressione/disturbi mentali/psicopatologie
INTERVENTI
PSICOLOGICI/PSICOTERAPEUTICI/
FARMACOLOGICI
(POSS. PRECEDENTI L’INIZIO DELLA TERAPIA)
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 2
Tossicodipendenza/Abuso di alcoolici
• PROGRAMMI SOSTITUTIVI
Moatti et al, AIDS 2000
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 3
Condizioni socio-economiche depresse/Scarso
supporto sociale
PROGRAMMI CONGIUNTI CON I SERVIZI
SOCIALI
Katz et al, Ann Intern Med 2001
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 4
Scarso adattamento della terapia nella vita
quotidiana
• INTERVENTI DI PEERS, INFERMIERI
• PROGRAMMI DI COUNSELLING
• INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI” (??)
• NUMERO VERDE
• USO DI PILL-BOXES O PICCOLE
SCATOLINE
• Il TIMONE (www.aidsmap.com)
Tuldrà et al, J AIDS 2000
Remien RH et al, AIDS 2005
Goujard C et al, JAIDS 2003
Rawlings MK et al, JAIDS 2003
• L’education intervention veniva somministrato con
o senza associazione alla routine care
• Uso del MEMS per la valutazione dell’aderenza
• NESSUNA DIFFERENZA NEI LIVELLI DI
ADERENZA (NE’ CD4 e HIV RNA) FRA I BRACCI
IN STUDIO
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 5
Dimenticanza
• REMINDERS (beepers, diari, sveglie, pillboxes,
card)
• FAMILIARI
• TELEFONATE AD INTERVALLI PRE-FISSATI
• LINGUAGGIO ADEGUATO
• DOT
Andrade et al, Clin Infect Dis 2005
• Studio sull’implementazione del DMAS (Disease Management
Assistance System), uno strumento portatile che avvisa agli
orari della terapia e ne registra le assunzioni in pazienti con
deficit cognitivi
• Studio randomizzato DMAS vs intervento informativo
sull’HAART (ARV)
Safren et al, Antivir Ther 2005
• 71 pazienti con aderenza<90%
• Randomizzato (pager MediMom via Internet vs
standard of care)
• Aderenza migliorata alla 2° settimana (70% vs
56%) e alla 12° (64% vs 52%)
• Tasso di aderenza comunque basso in entrambi i
gruppi
Collier A et al, J Infect Dis 2005
DOT: ACCETTABILITA’
Altice FL et al, CID 2004
DOT e insorgenza di resistenze
Kagay CR et al, CID 2004
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 6
Scarsa motivazione/informazione sulla terapia
• INIZIARE SOLO QUANDO IL PAZIENTE E’
MOTIVATO
• AUMENTO INFORMAZIONI (ANCHE ATTRAVERSO
PEERS)
• MATERIALE INFORMATIVO (es. NADIR)
• INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI”
• INCENTIVI FINANZIARI (?) (Rigsby et al, JGIM
2000)
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 7
Stigmatizzazione
• PILL BOXES
• FLACONI SENZA NOME DEI FARMACI (es.
scatole di caramelle)
• RIDUZIONE NUMERO DOSI
• FLESSIBILITÀ DEGLI APPUNTAMENTI IN
AMBULATORIO/DH
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 8
Sintomi
• INFORMAZIONE (es MediMoM via Internet, guida
Nadir)
• PREVENZIONE
• TRATTAMENTO PRECOCE
• AUTOPRESCRIZIONI (Gifford et al: selfmanagement)
• CAMBIO TERAPIA
LIPODISTROFIA
METABOLIC CLINIC
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 9
Esaurimento scorte
• ATTENTA PROGRAMMAZIONE DELLE
VISITE AMBULATORIALI
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 10
Complessità dello schema terapeutico
• INFORMAZIONE (Brochures)
• MIGLIORAMENTO FOGLIETTI
ILLUSTRATIVI E ISTRUZIONI
• SCHEMI PERSONALIZZATI (web)
Informazioni scritte (brochures, posters) e
breve counseling vs safer sex
•Buoni risultati solo nei GIA’ ADERENTI
Milam et al, J AIDS 2005
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA - 11
Sapore sgradevole
• MIGLIORAMENTO PALATABILITA’
• STUDIO CIBI O MODALITA’ DI
ASSUNZIONE CHE MIGLIORANO IL
SAPORE
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA – 12
Elevato numero di compresse
SEMPLIFICAZIONE
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO
DELL’ADERENZA – 13
Rapporto medico-paziente
AMBITO PRIVILEGIATO
FORMAZIONE AL PERSONALE SANITARIO
Altice FL et al, CID 2004
BAD NEWS
DIVERSI STUDI NON SONO RIUSCITI A
DIMOSTRARE L’EFFICACIA DI UN
INTERVENTO
• Tuldrà et al, J AIDS 2000 (psico-educativo),
prima di 48 settimane
• Knobel et al, Enferm Infecc Micr Clin 1999 (inform
+ adattamento allo stile di vita), negli outcomes
virologici
• Gifford et al, 8 CROI (programma educativo
group-based), dopo 6 mesi di follow-up
• Rigsby et al, JGIM 2000 (incentivi finanziari),
dopo 8 settimane di follow-up
• Collier et al, 9 CROI (telefonate ad intervalli prefissati), negli oucomes virologici
• Samet et al, Barcelona 2002 e Antivir Ther
2005 (motivazionale su pz alcolisti)
 effettuato da un’infermiera su 4 punti in 3
mesi: 1) presa in carico del problema
dell’alcolismo 2) orologio con orari delle dosi 3)
percezione facilitata dell’efficacia della terapia
4) interventi individualizzati sulle singole cause
di non aderenza
INTERVENTI PER IL
MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA:
REQUISITI
• Multifattoriali
• Ripetuti nel tempo
• INDIVIDUALIZZATI SULLE CAUSE
MA OFFERTI A TUTTE LE PERSONE
IN TERAPIA
• Precoci
• Somministrati da un team con competenze diverse
(medico, infermiere, peer, farmacista, familiari,
volontari, ass. sociale)
100 persone
25 persone
non aderenti
75 persone
aderenti
INTERVENTO
100 persone
25 persone
non aderenti
INTERVENTO
75 persone
aderenti
100 persone
25 persone
non aderenti
Motivo A
Intervento A
75 persone
aderenti
Intervento
S
Motivo B Motivo C
Intervento B
Intervento C
LA NUOVA PROSPETTIVA
Dalla compliance…
…all’aderenza…
…alla concordanza
Al trattamento
Alle modifiche degli stili di vita
Dr.ssa Rita Murri
Ist. di Clinica delle Malattie Infettive
Università Cattolica del S. Cuore
Tel: 06-30155368
Fax: 06-3054519
E-mail: [email protected]