OPPIOIDI
• Farmacologia
• Indicazioni
• Effetti collaterali
• Linee guida EAPC 2005
P. Maurizi
Cortona, 10 febbraio 2007
Scelta terapeutica nel dolore oncologico
TIPO DI DOLORE
• Nocicettivo
• Neuropatico
• Misto
Incident
• non incident
• Breakthrough pain
•
CARATTERE DEL DOLORE
DISTRIBUZIONE DEL DOLORE
CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE
PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA
PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA
Il paziente che soffre di dolore “related cancer”spesso
ha una lunga esperienza su vari tipi di terapia fra cui
operazioni chirurgiche o terapia mediche dolorose. Il
ricordo di questi eventi condiziona tutte le esperienze
successive sia nell’accettazione di ulteriori trattamenti
terapeutici sia nella percezione del pain relief in seguito
alle terapie stesse.
Il medico deve calarsi nella soggettività
del paziente, nella sua percezione del dolore e nella
sua valutazione
Farmaci oppioidi
Oppioidi deboli: Codeina, Tramadolo
Oppioidi forti: Morfina, Meperidina, Metadone, Fentanyl, Ossicodone,
Buprenorfina, Idromorfone
Oppioidi Agonisti:
•Morfina
•Codeina
•Meperidina
•Metadone
•Fentanyl
•Ossicodone
Idromorfone
Oppioidi Agonisti Parziali:
• Buprenorfina
• Tramadolo
Oppioidi Agonisti-Antagonisti:
• Pentazocina
Antagonisti:
Naloxone
OPPIOIDI E RECETTORI
-agonisti puri: stimolano il loro recettore che viene attivato al massimo;
rapporto dose-effetto lineare e non presentano “effetto tetto”
(fentanyl, morfina, metadone, meperidina, ossicodone, levorfanolo)
-agonisti parziali:agiscono sul recettore in modo sub massimale, per
limitata efficacia; presentano “effetto-tetto” (codeina, tramadolo)
-agonisti-antagonisti: agiscono su più recettori,comportandosi come
agonisti su un recettore e antagonisti su un altro
(pentazocina, buprenorfina, butorfanolo, nalbufina,)
-antagonisti: sono farmaci che occupano il recettore senza attivarlo;
sono inoltre in grado di scalzare altri oppioidi agonisti occupando i
loro siti; vengono pertanto utilizzati nei casi di sovradosaggio
( naloxone,naltrexone)
RECETTORI - 2
•I
recettori µ1 sono in sede sovraspinale con attività
prevalentemente analgesica.
• I recettori µ2 sono responsabili prevalentemente degli
effetti collaterali attribuiti agli oppioidi (depressione
respiratoria, effetti gastroenterici e cardiocircolatori)
• I recettori K sono in sede spinale, corticale e viscerale e sono
responsabili di effetti analgesici e cardiocircolatori e
collateralmente di sedazione e miosi.
• I recettori delta sono in sede spinale con attività analgesica
• I recettori sigma sono responsabili di disforia, allucinazioni e
stimolazione respiratoria e circolatoria (effetto
antianalgesico)
I
Agonisti parziali
Effetto
Tramadolo
Codeina
Buprenorfina
Dose
Agonisti puri
Effetto
Fentanyl
Morfina
Metadone
Dose
Passaggio della BEE
 Ridotto peso molecolare
 Lipofilia ( transito più rapido per molecole
liposolubili)
 Basso grado di ionizzazione
 Scarso grado di legame proteico ( la frazione
libera supera la BEE)
Passaggio della BEE e Lipofilia
Sistema vascolare
MORFINA
idrofila
FENTANYL
lipofilo
Sistema nervoso Centrale
MORFINA
FENTANYL
EFFETTI SUL COMPORTAMENTO
 Soggetto con dolore:
sedazione-sonnolenza-euforia (aumentata vigoria fisica e
lucidità mentale)-sensazione di benessere-senso di
pesantezza alle gambe e alle braccia
Soggetto senza dolore:
stato disforico-ansia-paura-nausea-capogiri
dolori addominali e sudorazione( a dosi elevate apatia-vuoto
mentale-difficoltà alla concentrazione)
Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di
aumento di dose
• Nausea/vomito
• Sedazione/sonnolenza
• Secchezza delle fauci
• Stipsi
• Prurito
Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimento
• Stipsi
• Secchezza delle fauci
• Ritenzione urinaria
Effetti neurotossici
• sedazione
• allucinazioni
• iperalgesia, allodinia
• mioclono
• alterazioni cognitive
• disforia
• depressione respiratoria
• miosi
Sintomi causati da comorbidità o da altri farmaci che
possono simulare tossicità da oppioidi
Evento avverso
Comorbidità/Effetti indotti
da altri farmaci
CONFUSIONE MENTALE
METASTASI ALK SNC
TURBE COGNITIVE
ALTERAZIONI METABOLICHE
DISIDRATAZIONE/DISIONIA
ISUFF. RENALE/EPATICA
SEPSI
FARMACI ATTIVI SUL SNC
NAUSEA, VOMITO
IPERTENSIONE ENDOCRANICA
INSUFF. RENALE/EPATICA
IPERCALCEMIA
OCCLUSIONE INTESTINALE
CHEMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA
STIPSI
FARMACI: CALCIOANTAGONISTI,
TRICICLICI, ALCALOIDI
Il più famoso mito sugli oppioidi è la depressione respiratoria
E’ la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è molto rara
Depressione respiratoria
• Non si manifesta se gli oppioidi sono adattati correttamente
• C’è un antitodo: il naloxone (Narcan)
• In caso di iperdosaggio l’attività dei diversi centri del respiro viene
influenzata in maniera progressiva, e l’interessamento della corteccia
avviene prima del tronco cerebrale. Prima che i livelli di oppioidi
divengano sufficientemente elevati da inibire il centro divengano, il pz
sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattività.
• Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di
oppioidi che era ben tollerato può risultare sedativo !
Strategia per il controllo degli effetti collaterali da oppioidi
1. Riduzione della dose
• di circa 10-20 % della dose precedente
• valutando il quadro clinico nell’ambito delle 24-48 ore
• considerare la modalità di rilascio del farmaco (IR/SR)
• Attenzione ai pz anziani, disidratati, con funzionalità epatica e/o renale
ridotta.
2. Idratazione del paziente
• se pz disidratato con oligo-anuria è necessario un immediato ripristino del
bilancio idrico, iniziando per via endovenosa, ma proseguendo anche per
ipodermoclisi nei giorni successivi fino alla certezza di un recupero delle
capacità di assunzione dei liquidi per os.
3. Sospensione di 1-2 somministrazioni
• utile soprattutto quando si usa il metadone
• eventualmente aumentando l’intervallo di tempo tra le somministrazioni
• rivedendo il dosaggio complessivo giornaliero
4. Utilizzo farmaci antagonisti degli oppioidi
• utile in situazioni di sovradosaggio (errore posologico) o di accumulo acuto
e grave con rischio di depressione respiratoria
• grave bradipnea
• stato di coscienza obnubilato
• miosi
• iperidrosi
• cianosi
5. Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che interagiscono
con gli oppioidi
• morfina + BDZ: interazioni con lo stato cognitivo e riduzione dell’effetto
analgesico
• metadone + carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina: crisi di
astinenza
• tramadolo + carbamazepina: aumenta il metabolismo del tramadolo che
comporta la necessità di aumentare le dosi
6. Somministrazione di farmaci sintomatici sugli effetti indesiderati
• Stipsi: incremento dell’idratazione e somministrazione di farmaci
lassativi (lassativi osmotici e derivati della senna)
• Nausea/vomito: utilizzo di antiemetici (alizapride cloridrato,
metoclopramide, alloperidolo, scopolamina, ondansetron)
• Depressione respiratoria: da trattare con naloxone ev
7. Cambiamento della via di somministrazione degli oppioidi
• quando dati per os gli oppioidi possono dare con maggiore frequenza la
comparsa di effetti GE poiché raggiungono direttamente ed in misura più
considerevole i recettori lì collocati
• il cambiamento della via di somministrazione in particolare da orale a
parenterale o transdermica può ridurre la tossicità indotta dagli oppioidi
anche per la dimostrata minore produzione dei metaboliti attivi
8. Rotazione degli oppioidi o switching:
quando ?
• Dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili per il
paziente.
• Il dolore non è adeguatamente controllato ed è impossibile aumentare la
dose di oppioide a causa degli effetti collaterali.
• Il dolore non è adeguatamente controllato, nonostante il continuo
incremento della dose di oppioide che comunque non produce effetti
collaterali severi.
perché ?
• migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione all’esistenza di
una tolleranza crociata incompleta tra i diversi oppioidi
come ?
• da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista
•da un oppioide forte ad un altro oppioide forte
• si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide (dose equivalente
meno il 30 %)
ASSORBIMENTO
Implica
il
passaggio
di
molecole
di
farmaco attraverso barriere disseminate
fra il sito di somministrazione ed il
compartimento vascolare.
Le caratteristiche dell’assorbimento sono
dipendenti da:
- proprietà fisico-chimiche del farmaco
- natura delle barriere da attraversare.
IDROFILI
morfina (1 ,4)
os s icodone (0,7)
alfentanil (1 8)
meperidina (38,8)
remifentanil (1 29)
fentanil (860)
buprenorfina
s ufentanil (1 727)
LIPOFILI
PRINCIPALI VIE DI
SOMMINISTRAZIONE
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: conveniente,
relativamente sicura, economica
Limiti: inizio d’azione lento, vari
fattori possono influenzare la
velocità e l’entità
dell’assorbimento, effetto di
primo passaggio (le sostanze
assorbite dal tratto GI passano
direttamente al fegato
attraverso il circolo portale;
alcuni farmaci sono prontamente
estratti ed intensamente
metabolizzati nel corso del
“primo passaggio” attraverso il
fegato, cosicché quantità molto
piccole di farmaco attivo
raggiungono il circolo sistemico)
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
Vantaggi: inizio d’azione rapido,
controllo della grandezza e della
durata della risposta, aggira
l’effetto di primo passaggio
Limiti: durata d’azione più breve,
aumentato rischio di effetti
collaterali, necessità di asepsi
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Per questa via di somministrazione
non contano lipofilia e la
grandezza della molecola; può
essere somministrata qualsiasi
sostanza, con il limite della
solubilità nel solvente.
BIODISPONIBILITA’:
ammontare
dell’assorbimento
di
un
farmaco
somministrato per una determinata via di somministrazione, in confronto con la
somministrazione endovenosa.
Oppioide
Biodisponibilità
morfina
20-40% (os)
codeina
60% (os), 63% (rettale)
fentanil
92% (transdermica), 50%
(transmucosale), 10-25% (os)
meperidina
57% (im)
metadone
85% (os)
ossicodone
tramadolo
50-87% (os SR)
75% (os)
buprenorfina
90-100% (im), 31% (sublinguale), 50%
(transdermica)
pentazocina
20% (os)
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: consentono la
somministrazione efficace di
farmaci che non possono essere
somministrati per via orale (es:
quelli altamente polari)
Limiti: può verificarsi ritardo
nell’assorbimento in presenza di
rallentamento del circolo (es:
ipertermia, ipovolemia,
vasocostrizione periferica), con
comparsa del picco analgesico più
lunga rispetto alla via endovenosa
(ma più breve della via orale),
dolore susseguente all’iniezione.
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: inizio rapido d’azione
(superficie di assorbimento
riccamente vascolarizzata dalla
quale i farmaci possono passare
direttamente in circolo col
processo di diffusione passiva),
minima inattivazione epatica “di
primo passaggio” (l’assorbimento
avviene nel circolo venoso
sistemico e non nel circolo
portale)
Limiti: solo per molecole
liposolubili, irritazione della
mucosa a seguito di
somministrazioni ripetute
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: può essere utilizzata nel
paziente che non collabora o con
perdita di coscienza, ridotta
inattivazione epatica di “primo
passaggio” (il sangue che defluisce
dalla parte inferiore del retto
evita in gran parte il fegato).
Limiti: sebbene il retto sia fornito
di una ricca rete vascolare,
l’assorbimento è lento (per
assenza dei villi e per la superficie
di assorbimento limitata) ed
erratico.
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: comodità di
somministrazione, minima
oscillazione dei livelli ematici,
ridotto effetto di “primo
passaggio”
Limiti: - il farmaco deve essere
notevolmente liposolubile e a
basso PM
- all’inizio della terapia il farmaco
si accumula a livello cutaneo per
cui si verifica un ritardo di
diverse ore
- costo
buprenorfina
fentanil
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: assorbimento rapido,
passa la BBB in 3-5 minuti,
comodità di somministrazione,
minimo effetto di “primo
passaggio”,
Limiti: possibile solo con farmaci
altamente liposolubili
ORALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE/
SOTTOCUTANEA
SUBLINGUALE
RETTALE
TRANSDERMICA
TRANSMUCOSALE
EPIDURALE/
INTRATECALE
Vantaggi: possibilità di generare
analgesia profonda, possibilità di
somministrare anche molecole
poco lipofile che passano in minima
quantità la BBB
Limiti: difficoltà della manovra
medica, possibili effetti
collaterali (depressione
respiratoria)
DISTRIBUZIONE
Implica il passaggio di un farmaco dal compartimento vascolare ai tessuti,
attraverso la barriera sangue-tessuto costituita dalla parete dei capillari
(strato di cellule endoteliali e membrana basale sottostante). È influenzato da:
1) legame con le proteine plasmatiche
I farmaci si legano alle proteine plasmatiche (ALBUMINA lega i farmaci acidi,
1-GLICOPROTEINA ACIDA o AAG lega quelli basici). Maggiore è la
lipofilia, maggiore sarà il legame con le proteine plasmatiche.
I livelli di proteine plasmatiche influenzano la cinetica:
- livelli di proteine plasmatiche ridotti: maggior quantità di farmaco libero
capace di raggiungere il sito effettore.
- livelli di proteine plasmatiche elevati: minor quantità di farmaco libero. La
concentrazione di AAG aumenta in seguito a trauma, interventi chirurgici,
tumori e malattie infiammatorie croniche.
DISTRIBUZIONE
2) accumulo nei tessuti
Dal sangue, la frazione di farmaco non legata alle proteine plasmatiche si
distribuisce ai compartimenti tissutali come i muscoli scheletrici ed il
tessuto adiposo.
I due fattori che influenzano questo processo sono:
- perfusione tissutale: un rallentamento del circolo può determinare una
diminuita captazione tissutale e conseguenti concentrazioni plasmatiche di
un farmaco eccessivamente elevate.
- lipofilia del farmaco: è un fattore critico nel determinare la velocità e il
grado di equilibrio del farmaco con i tessuti; a differenza dei farmaci acidi,
le sostanze debolmente basiche hanno quantità apprezzabili della forma non
ionizzata a pH fisiologico, con marcato accumulo tissutale.
Oppioide
buprenorfina
Legame con le proteine
Altri siti di distribuzione
plasmatiche (%)
96
fentanil
80-86
grasso e muscoli scheletrici, reni,
fegato, milza, cuore, cervello,
placenta
metadone
71-88
cervello, reni, milza, fegato,
polmoni, placenta
meperidina
65-80
CSF, placenta
ossicodone
45
muscoli scheletrici, fegato, GI,
polmoni, milza, cervello
20-36
reni, fegato, polmoni, GI, cervello,
milza, placenta
morfina
tramadolo
codeina
20
non legata
fegato, milza, reni, placenta
METABOLISMO
Le caratteristiche lipofile che promuovono il passaggio dei farmaci
attraverso le membrane biologiche ostacolano la loro eliminazione
dall’organismo. Le reazioni metaboliche (di biotrasformazione)
danno
origine
a
prodotti
più
polari
prontamente
escreti
dall’organismo.
In generale, all’interno di una determinata serie omologa di
sostanze, l’aumento della liposolubilità è associato ad un maggior
contributo del metabolismo epatico all’eliminazione, cui corrisponde
un minor contributo dell’escrezione renale.
Il metabolismo converte
farmaci lipofili in metaboliti
più idrosolubili, facilitando
quindi il processo di
eliminazione.
Reazioni di fase I
- ossidazione
- riduzione
- idrolisi
Reazioni di fase II
- acetilazione
- glucuronidazione
- solfatazione
- metilazione
Il metabolismo può anche:
- convertire profarmaci in
composti terapeuticamente
attivi
- formare metaboliti tossici
CITOCROMO P450
• Rappresenta
una superfamiglia di enzimi microsomiali
deputati al metabolismo dei farmaci; sono gli enzimi che
catalizzano il metabolismo di fase I.
• Sono coinvolti nell’80% del metabolismo ossidativo dei
farmaci e nell’eliminazione del 50% dei farmaci utilizzati.
• Si trovano a livello epatico, ma anche il duodeno e digiuno e,
in misura minore, l’ileo contengono quantità significative di
alcune isoforme del CYP450.
• Sono sottoposti a polimorfismo genetico.
CITOCROMO P450
- CYP450 1A2
- CYP450 2B6
- CYP450 2C9
- CYP450 2D6
- CYP450 2E1
- CYP450 3A
- Sono state identificate 78 varianti di
questo enzima
- Presenza di 3 fenotipi:
1) metabolizzatori lenti (due alleli con
funzionalità assente o ridotta); avranno
alte concentrazioni plasmatiche ed una
più alta incidenza ADR
2) estensivi (portatori di geni omozigoti
od eterozigoti per il gene WT)
3) ultrarapidi (portatori di geni duplicati
o multiduplicati; da 3 a 13 geni); avranno
basse concentrazioni plasmatiche, e
quindi una minor efficacia.
CYP2D6
3% degli afro-americani: metabolizzatori lenti
1-7% dei caucasici e >25% degli etiopici:
metabolizzatori rapidi
75% della popolazione: metabolizzatori ultrarapidi
ESCREZIONE
Gli
oppioidi,
dopo
essere
stati
convertiti
in
molecole
maggiormente idrosolubili, vengono escreti a livello renale. Alcuni
oppioidi vengono in piccola parte escreti dal rene in forma
immodificata.
Gli oppioidi ed i loro metaboliti possono accumularsi nella bile per
passaggio attraverso la membrana delle cellule parenchimali
epatiche,
seguito
da
secrezione
attiva
nelle
vie
biliari.
L’eliminazione con le feci è favorita dalla elevata polarità dei
composti, che riduce al minimo l’entità del riassorbimento passivo
attraverso la parete intestinale (CIRCOLO ENTEROEPATICO);
questo processo è più rilevante per i farmaci sotto forma di
coniugati di fase II facilmente idrolizzabili (può ritardare
l’eliminazione della morfina)
Oppioide
codeina
tramadolo
Escrezione renale
Altro tipo di escrezione
90% (3-16%
immodificato)
5% bilio-fecale
90% (30% immodificato)
morfina
90% (2-12%
immodificato)
7-10% bilio-fecale
fentanil
85% (10% immodificato)
9% bilio-fecale
ossicodone
83% (19% immodificato)
meperidina
53-58% (0,5-5,2%
immodificato)
alte concentrazioni nella
saliva
30% (1% immodificato)
70% bilio-fecale
21% immodificato
bilio-fecale, sudore
buprenorfina
metadone
FATTORI CHE INFLUENZANO LA
FARMACOCINETICA
Neonati e bambini
- immatura
funzionalità degli enzimi epatici
- ridotta quantità di proteine plasmatiche
- elevata percentuale di acqua corporea e
bassa percentuale di tessuto adiposo
- modifiche nella funzione gastrointestinale
- funzione renale immatura
- maggior sensibilità agli oppiodi
FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA
Anziani
ridotta percentuale di acqua corporea ed aumento
della percentuale di tessuto adiposo
- riduzione dei livelli di albumina ed aumento
dell’1-glicoproteina acida
- minor potere legante delle proteine plasmatiche
- riduzione della funzionalità epatica e renale
- modifiche dell’affinità e della popolazione
recettoriale
- diminuita produzione di neurotrasmettitori
-
FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA
MALATTIE EPATICHE
- riduzione del flusso ematico al fegato (cirrosi, insufficienza
cardiaca congestizia)
- riduzione della capacità farmaco-metabolizzante (epatite,
cirrosi, carcinoma epatocellulare, avvelenamento da metalli
pesanti)
- riduzione delle proteine plasmatiche circolanti
Aumento delle concentrazioni degli oppioidi con aumento
dell’effetto farmacologico e possibile tossicità (per i
profarmaci si ha invece mancanza di attività).
MALATTIE RENALI
- insufficienza renale (riveste un ruolo più importante dopo
somministrazione continua di farmaco per l’accumulo di
metaboliti che possono essere tossici: normeperidina e
M6G).
Oppioide
Sede metabolica
principale
Via metabolica
principale
Metaboliti attivi
Via di
eliminazione
principale
Morfina
Epatica
Glicuronoconiug.
M6G (5-15%)
Renale
Codeina
Epatica
2D6 + 3A4
Morfina (10%)
Renale
Fentanil
Epatica
3A4
NO
Renale
Meperidina
Epatica
3A4
Normeperidina
Renale
Buprenorfina
Epatica
Glicuronoconiug.+
3A4
Norbuprenorfina
Bilio-fecale
Metadone
Epatica
3A4
NO
Bilio-fecale
Ossicodone
Epatica
2D6
Ossimorfone (10%)
Renale
Tramadolo
Epatica
2D6
M1
Renale
Inibitori 2D6
Chinidina
Fluoxetina, Paroxetina
Aloperidolo
Clomipramina
[D]
[D]
[D]
Inibitori 3A4
Azoli
Macrolidi (escluso Azitro)
Diltiazem, Verapamil
Antiretrovirali
(Delviradina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)
Induttori 3A4
Rifamicine
Anticonvulsivanti
(Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale)
Antiretrovirali
(Efavirenz, Nevirapina)
FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO
Chinidina
Fluoxetina
Paroxetina
Aloperidolo
Clomipramina
RALLENTANO IL METABOLISMO DI:
Codeina
Ossicodone
Tramadolo
FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO
Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo)
Macrolidi (escluso Azitromicina)
Diltiazem
Verapamil
Antiretrovirali (Delvirdina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)
RALLENTANO IL METABOLISMO DI:
Codeina
Fentanil
Meperidina
Buprenorfina
Metadone
FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO
Rifamicina
Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale)
Antiretrovirali (Efavirenz, Nevirapina)
ACCELERANO IL METABOLISMO DI:
Codeina
Fentanil
Meperidina
Buprenorfina
Metadone
glucuronide-O
Morfina
GLUCURONIL
TRANSFERASI
morfina-3-glucuronide (50%)
Fase II
morfina
Eliminazione
renale
Fase II
GLUCURONIL
TRANSFERASI
Metabolita
attivo
glucuronide-O
morfina-6-glucuronide (5-15%)
H
Codeina
10%
CYP2D6
Reazioni di
Fase II
morfina
Fase I
H
CYP3A4
Fase I
codeina
norcodeina
Fase II
80%
GLUCURONIL
TRANSFERASI
Eliminazione
renale
glucuronide-O
codeina-6-glucuronide
Fentanil
Maggior metabolita (non
attivo)
norfentanil
CYP3A4
8%
Eliminazione
renale
IDROSSINORFENTANIL
Metaboliti minori (non
attivi)
DESPROPRIONILFENANIL
IDROSSIFENTANIL
Stimolante del SNC,
può produrre
convulsioni nell’uomo
(T1/2 = 8-12 h, si può
accumulare)
CYP3A4
H
normeperidina
meperidina
Metabolita attivo
CYP3A4
buprenorfina
H
Eliminazione
renale
norbuprenorfina
Metabolita attivo
CYP 3A4
Maggior metabolita (non
attivo)
CYP 2D6
(Metabolita attivo)
CYP 2D6
TRAMADOLO
CYP 2D6
Metabolita attivo
(affinità recettoriale
200 volte maggiore
del
tramadolo)
Eliminazione
renale
Gli oppioidi
raccomandazioni E.A.P.C. (2005)
Regole di base
• Attenzione alla comunicazione
• Intervalli di somministrazione regolari
• Spiegazione e prevenzione effetti
indesiderati
• Gradimento del Paziente
• Costi
Oppioidi deboli
(per dolore da lieve a moderato)
• Codeina
• Tramadolo
Codeina
• Debole agonista usato anche come
calmante della tosse o come
antidiarroico
• Spesso associato a paracetamolo (Coefferalgan, Tachidol)
• 30 – 60 mg. ogni 4 ore per os
• Effetto tetto
Tramadolo
• Debole agonista parziale, agisce anche sul
re-uptake di serotonina e noradrenalina
• Può dare (raramente) allucinazioni
• Abbassa la soglia epilettogena
• Effetto tetto
• Disponibile in molte formulazioni commerciali
(Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol,
Tradonal, Tramadolo, Tralodie, Adamon)
TRAMADOLO
es.: Contramal cps 50 mg, supp. 100 mg, f. 50-100 mg,
gtt. 10 ml/100 mg, gtt. 30 ml 10%,
cpr SR 100 - 150 - 200 mg
Tralodie cpr 100-150-200 mg RP
Adamon cpr 150-200 cpr RP
effetto tetto 400 mg
CODEINA (30 mg) + PARACETAMOLO (500 mg)
Co-Efferalgan cpr, cpr eff.
Tachidol scir., bust.
effetto tetto 6-8 cpr/bust
Morfina
prima scelta nel dolore oncologico
da moderato a forte
via di somministrazione
ottimale: orale
a rilascio normale – (titolazione)
a rilascio lento – (mantenimento)
In Italia solo il 28% delle confezioni di oppioidi
forti commercializzati per la cura del dolore
moderato- severo contiene farmaci dalla
formulazione orale, mentre il mercato risulta
dominato dai preparati transdermici (71%).
Questi dati contrastano decisamente con le Linee
Guida diramate da OMS (Organizzazione Mondiale
della Sanità) ed EAPC (European Association for
Palliative Care), secondo cui la via di
somministrazione di prima scelta è quella orale,
definita efficace ed agevole.
dati IMS Healthcare relativi al realizzo dell’industria farmaceutica
nell’anno 2006 (IMS YTD Dic 2006)
CONSUMO DI OPPIOIDI MAGGIORI AREZZO
• ORALI
17 %
Morfina solfato (MS Contin, Oramorph, Twice)
Ossicodone (Oxycontin)
Ossicodone (Depalgos)
• TRANSDERMICI
1.684
958
684
83 %
Fentanyl (Durogesic)
Buprenorfina (Transtec)
8.177
1.141
dati IMS Healthcare relativi al realizzo dell’industria farmaceutica
nell’anno 2006 (IMS YTD Dic 2006)
Calcolo del dosaggio
• Morfina a rilascio normale ogni 4 ore
(es. 10 mg.)
• Stessa dose secondo necessità in caso
di riesacerbazione del dolore
• In seguito, definizione della dose di
mantenimento in base alla quantità di
farmaco utilizzata nelle prime 24-48
ore
Mantenimento
• E’ sempre bene che il Paziente possa avere
la disponibilità di una dose “di soccorso”
(dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6
dose totale giornaliera
• Quando il dolore si ripresenta
costantemente prima che sia ora di
prendere una dose di mantenimento, è
molto probabile che sia tempo di aumentare
il dosaggio
Paziente non in grado di
assumere farmaci per os
• La via alternativa più valida ed efficace è
quella dell’infusione sottocutanea continua
• La via endovenosa potrebbe essere
preferibile nei casi seguenti:
sistemi e.v. a permanenza
edema generalizzato o
compromissione del circolo periferico
intolleranza all’infusione s.c. (eritemi,
ascessi…)
La via i.m. non è indicata,
a meno che…
Via rachidea
(peridurale o subaracnoidea)
• Utile per Pazienti che manifestano analgesia
non adeguata o eccesso di effetti collaterali
con l’uso di analgesici per via sistemica
• Consente l’utilizzazione di anestetici locali,
clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli
oppioidi
TAVOLA CONVERSIONE
MORFINA
• 300 mg. X os
• 100 mg EV
(1/3)
• 10 mg
peridurale (1/30)
• 1 mg
intratecale (1/300)
Morfina solfato a rilascio immediato
Oramorph (Molteni)
Soluzione orale: 1 ml = 20 mg
Gocce: 8 gtt = 10 mg
Sciroppo: 1 ml = 2 mg
Contenitori monodose 5 ml = 10 - 30 - 100 mg
Morfina cloridrato a rilascio protratto
Ticinan (Grunenthal Formenti)
20 cpr 10 mg
20 cpr 30 mg
20 cpr 60 mg
20 cpr 100 mg
20 cpr 200 mg
Morfina solfato a lento rilascio:
MS Contin (Mundipharma) - 16 discoidi da 10 - 30 - 60 100 mg
Twice (Angelini) - 16 cps 10-30-60-100 mg R.P.
Morfina cloridrato iniettiva:
Morfina cloridrato Molteni: 1 - 5 f. da 10- 20 mg/ml
Morfina cloridrato Monico: 1 - 5 f. da 10 - 20 mg/ml
10 f. da 40 mg/ml
5 f. da 10 ml = 400 mg
Oppioidi “alternativi”
• Metadone
• Ossicodone
• Buprenorfina
• Fentanyl
Metadone
• Difficile da utilizzare per
- emivita lunga
- forti differenze interindividuali
Uso consigliabile da parte di Medici con
specifica esperienza
Ossicodone
• Derivato semisintiteco della morfina,
simile ad essa ma:
- potenza circa doppia della morfina
orale
- più efficace nel dolore neuropatico (?)
- minori effetti di nausea-vomito (?)
- dotato di una cinetica che consente un
più rapido raggiungimento della dose
analgesica
Ossicodone
• Formulazioni in commercio:
- Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 – 10
– 20 mg.
- Rilascio controllato: OXYCONTIN cp.
(10 - 20 – 40 – 80 mg.)
Associazione Ossicodone 5 mg e Paracetamolo 325 mg cp
DEPALGOS - Molteni
Oppioide agonista
Dosaggi da 5-10-20 mg
Posologia: 1 cp ogni 4-6 ore
Indicazioni: Dolore cronico nocicettivo, dolore misto,
dolore neuropatico.
OxyContin®
Ossicodone cloridrato
a rilascio controllato
Ossicodone
C Peter N. Watson, Dwight Moulin, Judith
Watt- Watson, A. Gordon: Controlled-Release
oxycodone relieves neuropathic pain: a
randomized controlled trial in painful diabetic
neuropathy. Pain 105 (2003) 71-78
C.Peter N. Watson, MD, FRCP; and Najib
Babul, PharmaD: Efficacy of oxycodone in
neuropathic painNeurology 1998 June,
50;1837-1841
J. S. Gimbel MD; P. Richards, MD, , PhD;
Farmacocinetica
T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min)
(monofasico)
 Le compresse di OxyContin® hanno un andamento
bifasico:
 Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con
un T/2 di assorbimento di 37 minuti
 Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con
un T/2 di assorbimento di 6,2 ore
Mandema et al. 1996
Farmacocinetica
Vantaggi della Farmacocinetica di OxyContin®
Assorbimento bifasico:
Rapida comparsa dell’analgesia, con sollievo
del dolore entro l’ora seguente la sua
somministrazione
Meccanismo di rilascio prolungato, che
offre un’analgesia duratura e permette al
paziente di sperimentare un sollievo
continuato del dolore con somministrazioni
ogni 12 ore
Farmacocinetica
• Biodisponibilità di OxyContin® vs soluzione orale IR
40
Ossicodone a rilascio immediato 20 mg
Concentrazione media (ng/mL)
35
OxyContin® 10 mg (2 compresse)
30
25
20
15
10
5
0
0,0
ore
2,5
5,0
7,5
10
12,5
15
17,5
20
22,5
25
27,5
30
32,5
35
Mandema et al. 1996
Farmacocinetica
Livelli plasmatici stabili
Steady state
La concentrazione plasmatica di ossicodone
raggiunge la stabilità nel giro di 24 h.
Questo, unito al rapido incremento iniziale dei
livelli plasmatici di ossicodone, significa che si
può titolare rapidamente la dose con un
prodotto da somministrare ogni 12 ore
Levy et al. 2001
Farmacocinetica
Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica
L’assorbimento di ossicodone
dalle compresse di OxyContin®
non è condizionato dagli alimenti
Benzinger et
al. 1996
OxyContin®
Dosi raccomandate
Dose iniziale
• Dose iniziale usuale nei pazienti naive o nei
pazienti con dolore severo che non rispondono al
trattamento con oppioidi deboli: 10 mg/12 ore
• In alcuni pazienti possono essere necessarie
dosi più alte
• Sono state somministrate anche dosi superiori a
1000 mg
Scheda tecnica
Dosi raccomandate
• La dose giornaliera per pazienti trattati
preventivamente con morfina orale dovrebbe
essere calcolata secondo il rapporto: 2 a 1
20 mg di morfina orale equivalgono a 10 mg di
ossicodone
• Dose nell’anziano = dose nell’adulto
Pazienti anziani (> 65 anni): l’eliminazione di ossicodone è lievemente
ridotta, con conseguente incremento dei livelli plasmatici di circa 15%,
rispetto agli adulti giovani. Questo incremento, però, non richiede
aggiustamento dei dosaggi. (Kaiko et al. 1996)
Bruera et al. 2004
• Non si deve somministrare a pazienti < 18 anni
Scheda tecnica
Dosi raccomandate
Equianalgesia
• 400 mg di diidrocodeina
•
•
•
•
•
•
400 mg di codeina
Un cerotto da 35 µcg/h di buprenorfina
5,3 mg di idromorfone
Un cerotto da 25 µcg/h di fentanyl
40 mg di morfina
20 mg di ossicodone
Twycross et al 1998
Jacox et al 1994
Dosi raccomandate
Equianalgesia
Ossicodone orale
(mg/díe)
Morfina orale
(mg/díe)
Fentanyl transdermico
(mcg/h)
<44
<88
25
45-74
89-148
50
75-104
149-208
75
105-134
209-268
100
135-164
269-328
125
165-194
329-388
150
195-224
389-448
175
225-254
449-508
200
Monferrer Bort
M.A et al, 1999
Levy MH, 2001
Dosi raccomandate
Equianalgesia
Dosi/die: mg/24 ore
Ossicodone orale
20-30 mg
40-50 mg
60 mg
120 mg
Morfina orale
Morfina parenterale
30-60 mg
10-20 mg
90 mg
30 mg
120 mg
40 mg
240 mg
80 mg
Buprenorfina
transdermica
Buprenorfina
sublinguale
Buprenorfina
parenterale
35 μg/h.
52,5 μg/h.
70 μg/h.
0,4-0,8
mg
0,3-0,6
mg
1,2 mg
0,9 mg
1,6 mg
1,2 mg
2 x 70
μg/h.
3,2 mg
2,4 mg
César S et al, 2004
Levy MH, 2001
Dosi raccomandate
Equianalgesia
Fattore di
conversione
Morfina solfato IR
Dosi
orale
(mg)
40
0.5
Dose
equianalgesica
di Ossicodone
orale
20 mg
Morfina solfato CR
40
0.5
20 mg
Codeina
480
0.042
20 mg
Diidrocodeina
400
0.05
20 mg
Destropropossifene
600
0.03
20 mg
Tramadolo
153
0.13
20 mg
Idromorfone
5.3
3.78
20 mg
Oppioide orale:
César S et al, 2004
Levy MH, 2001
OxyContin®
Titolazione della dose
• Si deve ottenere il controllo del dolore senza che il
paziente soffra per gli effetti secondari che non possono
essere controllati
• Se possibile, gli incrementi di dose dovrebbero essere
del 25 - 50%
• Se un paziente necessita di farmaco al bisogno più di
2 volte al giorno, si dovrebbe aumentare la dose di
OxyContin®
Scheda tecnica
Dolore oncologico
Eventi avversi
OxyContin®
Compresse
N=48
Morfina CR
10
10
Sonnolenza
7
10
Nausea
6
8
Vomito
4
7
Prurito
4
5
Secchezza bocca
1
7
Allucinazioni
0
2
Stipsi
•
N=52
Incidenza di eventi avversi simile per OxyContin® e per Morfina CR, salvo che
nel caso di prurito, allucinazioni e vomito che è superiore per la morfina CR
Mucci-LoRusso
P, 1998
Dolore oncologico
Conclusioni
-
Nel dolore oncologico, OxyContin®:
 Comparabile e preferibile a ossicodone a rilascio
immediato (12 h vs 4 h)
 Approssimativamente il doppio più potente di Morfina
CR a parità di mg (Ratio 1:2)
20 mg OxyContin® compresse = 40 mg Morfina CR
 Incidenza di eventi avversi simile a Morfina CR
 Minore incidenza di vomito, allucinazioni e prurito
Minimi Eventi Avversi: allucinazioni
% con allucinazioni
1.4%
1.2%
1.0%
0.8%
Morfina
Ossicodone
Placebo
0.6%
0.4%
0.2%
0.0%
P.0.08
76
1164
nr di pz per ciascun trattamento
454
EFIC 1997; 366
Dolore nocicettivo somatico e viscerale
Staahl C et al. 2006
Morfina e Ossicodone sono risultati equipotenti a
livello della cute e dei muscoli, mentre a livello
viscerale ossicodone è risultato significativamente più
potente (p<0.001)
Conclusioni:
Il risultato ottenuto indica che ossicodone è più
efficace di morfina sul dolore viscerale.
Dal punto di vista clinico, questo spiega l’efficacia di
ossicodone (azione  agonista) in casi di dolore
resistente a morfina e ad altri analgesici oppioidi,
come il dolore viscerale
Farmaci ad alta
evidenza
Preg/GBP
Periferico e Centrale
TCA
Periferico e Centrale
Cannabinoidi
solo Centrale
SNRI
solo PPN
AED-SCB
solo TN
Farmaci inefficaci o con
insufficiente evidenza
Fentanyl cerotto
Nessun trial ufficiale
Topiramato
Inefficace nel Periferico
SSRI
inefficaci nel Periferico
Antagonisti NMDA
Inefficaci nel Periferico
Mexiletina
Inefficace in tutto
Capsaicina
Insufficiente evidenza
Finnerup NB et al. 2005
- è possibile valutare l’efficacia clinica di diversi
trattamenti farmacologici usando parametri semplici
- i risultati di questo studio hanno permesso di
realizzare un algoritmo per il trattamento del dolore
neuropatico periferico
- Prima linea: gabapentin/pregabalin
- Seconda linea: oppioidi, in particolare ossicodone
o tramadolo
- gli oppioidi sono stati usati poco per paura di
dipendenza, deperimento cognitivo, tolleranza
- questi sono timori infondati, non esiste evidenza
clinica di questi effetti!
Pazienti e metodi
 Questo studio retrospettivo, a gruppi paralleli è stato condotto su
pazienti ricoverati presso strutture hospice e aveva lo scopo di
valutare
l’efficacia e la tollerabilità di un trattamento ad alte dosi con
ossicodone CR in pazienti oncologici terminali.
 Lo studio ha avuto la durata di due anni e, complessivamente, sono
stati trattati 97 pazienti.
 I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi che differivano tra loro
per il
dosaggio di ossicodone CR giornaliero assunto:
gruppo bassi dosaggi
0 – 30 mg ossicodone CR/die
gruppo medi dosaggi
31 – 150 mg ossicodone CR/die
gruppo alti dosaggi
oltre i 150 mg ossicodone CR/die
Risultati
 Novantasette pazienti (44 maschi e 53 femmine), con un’età media
di 73,3 anni (+ 12,8), sono stati trattati con Ossicodone CR secondo la
seguente suddivisione:
Gruppo
bassi dosaggi
medi dosaggi
alti dosaggi
N° Pz
34
45
18
% totale
35%
46%
19%
Dosaggi/die
19,4 + 1,4 mg
62,2 + 28,3 mg
231,1 + 74,9 mg
 Il gruppo degli alti dosaggi è stato rappresentato maggiormente da
pazienti di sesso maschile ma la differenza non è risultata
statisticamente significativa
Risultati
Effetti collaterali
 Per tutti gli effetti collaterali analizzati, si è dimostrata una
proporzionalità tra il numero dei pazienti con e senza effetti collaterali tra i
diversi gruppi di trattamento
 Non si è riscontrata nessuna differenza significativa, tra i vari gruppi, per
quello che riguarda l’incidenza di anoressia, sonnolenza, nausea, vomito e
costipazione.
 Sorprendentemente, il gruppo trattato con bassi dosaggi, ha avuto una
maggior incidenza di pazienti con secchezza della bocca (p=0,014)
Sopravvivenza
 La media dei giorni di sopravvivenza è risultata essere 12 + 1,6 giorni senza
nessuna differenza statistica tra i tre gruppi (Long Rank test p=0,12,
Breslow test p=0,37)
Correlazione tra le Dosi di Ossicodone CR
e Qualità di Vita
Discussione
 I risultati di questo studio hanno confermato che l’ utilizzo di
Ossicodone CR ad alti dosaggi risulta un trattamento efficace e
appropriato in tutti quei pazienti che non hanno una risposta
completa con dosaggi medio – bassi del farmaco.
 I risultati suggeriscono, inoltre, come l’utilizzo di alti dosaggi di
Ossicodone CR è in grado, non solo di garantire un miglior controllo
del dolore, ma di migliorare la qualità di vita del paziente, senza
problematiche di effetti collaterali non tollerabili.
 Infine, in termini di sopravvivenza, è stato dimostrato come
l’utilizzo di alti dosaggi non acceleri la morte del paziente.
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Buprenorfina
agonista parziale
• analgesico circa venti volte più potente della morfina
• disponibile per via transdermica (si può tagliare per
aggiustare la dose), sublinguale, parenterale
• non necessita di aggiustamento posologico in caso di insuff.
renale (attenzione nell’insuff. epatica)
• sarebbe (?) meglio tollerato del fentanyl nell’anziano
• darebbe (?) minori effetti di dipendenza-assuefazione
• allucinazioni
• effetto tetto ad alte dosi (sembra che a basse dosi non si
manifesti)
Buprenorfina
• Preparazioni commerciali
• Temgesic cp. s.l.(0,2 mg.)
• Temgesic f. (0,3 – 0,6 mg.)
• Transtec t.d. (35 – 52,5 – 70
mcg/ora)
Dose max 140 mcg/h
BUPRENORFINA
Temgesic (SCHERING PLOUGH)
cpr s.l. 0,2 mg e f. 0,3 - 0,6 mg
effetto tetto 0,8 mg e 2,4 mg
Buprenorfina transdermica
Buprenorfina transdermica
Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro.
Progetto Italiano
FederDolore
: Dolore
cronico
non da
cancro.
FederDolore/ISAl:
Registro
per /ilISAl
buon
uso degli
Oppioidi.
Dati
Progetto
FederDolore/ISAl:
Dolore
cronico
non
da cancro.
Registro
Italiano per
Registro
Italiano
per
il
buon
uso
degli
Oppioidi
.
Dati
Oppioidi.
preliminari
TDS
Italian Journal
of
il buon uso degliinerenti
Oppioidi. la
DatiBuprenorfina
preliminari inerenti
la Buprenorfina
TDS Italian
preliminari
TDS
Journal
of Peininerenti
Management
&Buprenorfina
palliativeCare.
Care. 2005
Pein
Management
& la
palliative
2005Italian Journal of
Pein Management & palliative Care. 2005
William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di
buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N
William Raffelli
:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da
Raffelli:Gli
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William
Raffelli:Gli
Oppiacei nel
dolore cronico
non da
cancro:ruolo
di buprenorfina
transdermica
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transdermica:
Hannah
C. and Stephanie
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Transdermal Buprenorphine.Adis
Drug
cancro:ruolo
di
buprenorfina
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63 (19).C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal
Hannah
Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, 199-2010,
63 (19).
Cerotti TRANSTEC da 35 - 52,5 - 70 μ/hr
OPPIOIDI E SISTEMA IMMUNITARIO
Gli oppiacei modulano il sistema immunitario tramite:
1. Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
2. Attivazione dei recettori degli oppioidi espressi dai linfociti e dai
fagociti mononucleati
La maggior parte degli oppiacei esercita un effetto soppressivo sul
sistema immunitario.
La buprenorfina non ha effetti immunosoppressivi, per cui potrebbe
essere il farmaco ottimale per il trattamento del dolore in pazienti
oncologici e specialmente in quelli che ricevono o che necessitano una
terapia immunosoppressiva.
Budd K. Pain, The immune system and oppioidimmunotoxicty . Rewies in
Analgesia 2004; 8:1-10
Buprenorfina TDS nell’insufficienza renale cronica
Le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del metabolita attivo
(norbuprenorfina)
non variano in pazienti emodializzati
(età media 63 anni) trattati con
Buprenorfina TDS fino a 70 µg/die
Filitz J et Al – Eur J Pain, 2006
Buprenorfina è somministrabile nel paziente nefropatico
(Mercadante S e Arcuri E, 2004).
La farmacocinetica di buprenorfina non si modifica nei pazienti
sottoposti a dialisi: il farmaco può essere somministrato senza
adeguamento posologico a differenza di fentanyl e morfina
Fentanyl transdermico
• Alternativa valida, in Pazienti con
esigenze stabili, cioè con un dolore già
ben controllato con altro oppioide, ma per
i quali non è possibile usare altra via di
somministrazione (non si può tagliare)
• Seconda scelta nelle linee guida E.A.P.C.
• Minor effetto costipante
Fentanyl transdermico
• Preparazioni commerciali
• Durogesic t.d.
(25 – 50 – 75 – 100 mcg./ora)
Dose max 300 mcg/h
Caratteristiche Fentanyl TTS
- non è indicato nel dolore acuto
- livello plasmatico raggiunto in 12 - 18 ore
- tempo di dimezzamento : 21 ore
- sostituzione dopo 72 ore
- non aumentare di molto i dosaggi
- non superare la dose di 300 μg/ora
- solo per casi stabilizzati.
Cerotti di Fentanyl TTS con dosi di 25, 50, 75
o 100 μ/hr
Farmaci oppioidi:
dosi equianalgesiche e durata d'azione
OPPIOIDE
DOSI EQUIANALGESICHE A
10 mg DI MORFINA IM/SC
IM/SC (mg)
morfina
codeina
tramadolo
bubrenorfina
meperidina
metadone
idromorfone
ossicodone
fentanyl
10
100
0,3
75
10
1,5
15
0,1
(*1) : per dosi ripetute
(*2) : per dose singola
OS (mg)
20- 30 (*1)
60 (*2)
200
120
0,8 sl
20
7,5
30
DURATA
D'AZIONE
ORE
3- 6 ore
2- 4 ore
4- 6 ore
6- 9 ore
2- 4 ore
4- 8 ore
2- 4 ore
2- 4 ore
1- 2 ore (im/sc)
Rotazione degli oppioidi
• Può risultare utile in ragione della tolleranza
crociata parziale tra i diversi oppioidi
• Dolore ben controllato, ma eccessivi effetti
indesiderati
• Dolore che persiste nonostante un dosaggio che
comporta comunque effetti indesiderati
rilevanti
• dose adeguata = dose teorica – 30%
Switching morfina -fentanyl TTS
equipotenza 100:1
Fentanyl
25 mcg/h = 0,6 mg / die = morfina 60 mg
Fentanyl
50 mcg/h = 1,2 mg / die = morfina 120 mg
Fentanyl
75 mcg/h = 1,8 mg / die = morfina 180 mg
Fentanyl 100 mcg/h = 2,4 mg / die = morfina 240 mg
(Ahmedzai, 1997; Donner, 1996; Payne, 1992)
citrato di Fentanyl
transmucoso orale
• Nuova formulazione per implementazione
terapia cronica nel controllo di dolore
incidente e nel breaktrough pain
• 200 – 400 – 600 – 800 – 1200 - 1600 mcg.
OTFC nel trattamento del DEI
Trattamento
• La dose ottimale di OTFC non può essere
prevista in relazione al trattamento oppioideo
di base (ATC).
• La dose efficace va determinata attraverso
una titolazione.
OTFC nel trattamento del DEI
Iniziare con una dose di 200 mcg
1.
2.
2.
Il paziente consuma OTFC nell’arco di 15 minuti
Il paziente attende 15 minuti. Se l’analgesia è inadeguata, il paziente
consuma una seconda unità di OTFC dello stesso dosaggio
Il paziente prova questa dose di OTFC per 2-3 episodi consecutivi
di Dolore Episodico Intenso
Il paziente ha ottenuto un adeguato sollievo
dal dolore con una unità di OTFC?
Sì
Dose ottimale
determinata
No
400 mcg
600 mcg
800 mcg
1200 mcg
1600 mcg
Passare alla
concentrazione
immediatamente
superiore
Zeppetella G, Italian journal of pain management & palliative care. supp. Settembre 2005
Potenza relativa OTFC
vs. Morfina
Fentanyl OT
(OTFC)
10:1
Morfina
EV
3:1
Morfina
Orale
200 mcg OTFC
2 mg Morfina EV
6 mg Morfina Orale
800 mcg OTFC
8 mg Morfina EV
24 mg Morfina Orale
1) Lichtor JL, Sevarino FB, Girish PJ, et al. Anesth. Analg. 1999;89(3);732-738
2) Jacox A, Carr DB, Payne R., et al. AHCPR Publication No. 94-0592. Rockville. MD. Agency for Health
Care Policy and Research. U.S. Dep.of Health and Human Sevices, Public Health Service, March 1994
Dolore Cronico - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
ATC - Around The Clock Medication
Controllo costante del dolore
ATC - 1° somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Dolore Episodico Intenso - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
DEI – non controllato
ATC - 1° somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Over Medication: trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici
Over Medication
Terapia analgesica
di base - ATC
DEI
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI - Trattamento corretto
Terapia di base e terapia al bisogno
Trattamento “al bisogno”
Terapia analgesica
di base - ATC
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Dolore Episodico Intenso
Trattamento con oppiacei a pronto rilascio per os
Oppiacei a pronto rilascio per os
Terapia analgesica
di base - ATC
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Profilo del Dolore Episodico Intenso
Pain relief gap
Intensità dolore
10
Profilo della Morfina a pronto rilascio
Over Medication Risk
Profilo DEI
5
30
60
Tempo (minuti)
J Gudin
Fentanil citrato orale transmucosale
OTFC
Absorption of opioids from oral cavity
80
60
%
40
Absorbed
20
0
Weinberg DS, et al. Clin Pharmacol Ther. 1988;44:337.
Fisiologia Mucosa Orale
•
Grande superficie
•
•
•
•
Temperatura uniforme
Alta permeabilità
Molto vascolarizzata
Assorbimento elevato e rapido
Consumo totale annuo di analgesici oppioidi in mg
ITALIA
Spagna
Olanda
Finlandia
Irlanda
Francia
Svizzera
Svezia
UK
Danimarca
Austria
Germania
2,85
8,83
16,20
18,21
18,45
32,28
36,78
39,41
43,08
100,52
159,24
215,60
Ims-Mat marzo 2006; Istat censimento 2005
Confronto prezzi terapia giornaliera (al mese di settembre 2006)
Fentanyl
Fentanyl
Fentanyl
Fentanyl
TTS 25 mcg/h (Durogesic)
TTS 50 mcg/h
TTS 75 mcg/h
TTS 100 mcg/h
Morfina solfato
Morfina solfato
Morfina solfato
Morfina solfato
10 mg (MS Contin)
30 mg
60 mg
100 mg
1,04
1,89
2,61
3,21
0,38
0,73
1,36
1,81
Buprenorfina TTS 35 mcg/h (Transtec)
Buprenorfina TTS 52,5 mcg/h
Buprenorfina TTS 70 mcg/h
1,31
1,93
2,41
Ossicodone cloridrato (Oxycontin) 10 mg
Ossicodone cloridrato
20 mg
Ossicodone cloridrato
40 mg
Ossicodone cloridrato
80 mg
0,71
1,40
2,49
4,45
Cosa NON fare:
1. Associare un agonista con agonista parziale
2. Associare un agonista con un agonista/antagonista
3. Associare un oppioide debole con un oppioide forte
4. Associare due oppiodi deboli
Paziente che non ha mai assunto oppioidi
Dolore lieve-moderato:
• Codeina: 90 - 180 mg die
• Tramadolo: 100 - 400 mg die
• Morfina pronta per os: 4-6 mg x 4 o x 6 + AB
• Morfina S.C.: 5 mg x 3 + AB
• Ossicodone pronto: 5 mg x 4 o x 6
• Buprenorfina TTS: 1/2 - 1 cerotto 35 mcg/h ogni 96 h
Paziente che non ha mai assunto oppioidi
Dolore moderato-severo:
• Morfina pronta per os: 10 mg ogni 4-6 ore + 10 mg AB
• Morfina S.C.: 10 mg ogni 30-40’ e poi 10 mg ogni 6-8 h + 10
mg AB, poi Morfina protratta ogni 12 ore secondo la dose
calcolata delle 24 h precedenti
• Ossicodone protratto: 10 mg ogni 12 h, aumentando di 10 mg
mattino e sera ogni giorno fino ad ottenere l’effetto
desiderato + Osscodone rapido 5-10-15 mg AB
• Buprenorfina TTS 35 - 52,5 - 70 mcg/h 1 cerotto ogni 96 h,
fino ad una massimo di 140 mcg/h (secondo le indicazioni per
la via TTS)
Pazienti che hanno già assunto oppioidi
• convertire da oppioide debole ad oppioide forte,
usando dosi appropriate all’intensità del dolore
• prevedere dosi di soccorso:
• Morfina protratta: morfina rapida per os o parenterale,
fentanyl OFTC
• Morfina parenterale: altra morfina parenterale,
fentanyl OFTC
prevedere dosi di soccorso:
• Ossicodone protratto: ossicodone pronto, morfina
pronta per os o morfina parenterale, fentanil
transmucoso orale
• Fentanil TTS: fentanil transmucoso orale, morfina
pronta per os o morfina parenterale
• Buprenorfina TTS: morfina pronta per os o morfina
parenterale, fentanil transmucoso orale
Oppioidi preferibili in caso di:
Dolore nocicettivo somatico (cute, muscoli, ossa,
articolazioni):
• Codeina
• Tramadolo
• Morfina
• Ossicodone
• Fentanil
• Buprenorfina
Oppioidi preferibili in caso di:
Dolore nocicettivo viscerale:
• Ossicodone
• Morfina
• Fentanil
• Buprenorfina
Oppioidi preferibili in caso di:
Dolore neuropatico:
• Tramadolo
• Ossicodone
• Buprenorfina
• Morfina EV o spinale
Oppioidi preferibili in caso di:
• Paziente anziano: tramadolo, ossicodone,
buprenorfina
• Paziente nefropatico: buprenorfina, ossicodone
• Paziente epatopatico: tramadolo, ossicodone,
• Paziente Insuff. Respiratoria: tramadolo,
buprenorfina
• Paziente immunodepresso: buprenorfina
Oppioidi preferibili in caso di:
• Paziente pediatrico: codeina, morfina
• Allucinazioni: ossicodone (e/o rotazione)
• Stipsi ostinata: fentanil, buprenorfina
• Vomito e/o impossibile deglutizione e/o occlusione
intestinale:
morfina S.C., morfina EV, fentanil TTS,
buprenorfina TTS
• Necessità di azione rapida: morfina EV, fentanil
OFTC
Qualche spunto di riflessione
• “…è lecito alleviare il dolore con i narcotici, anche
se il risultato consiste in una diminuzione della
coscienza o in una riduzione della vita, quando non
esiste altro mezzo.”
(Giovanni Paolo II: Evangelium vitae 1995)
• Ho riscontrato che quando non avevo dolore,
riuscivo a dimenticarmi di avere un tumore”
(affermazione di un Paziente affetto da dolore
neoplastico)
QUESTIONARIO 10 FEBBRAIO 2007
1. I seguenti oppioidi hanno effetto tetto:
a. Ossicodone
b. Fentanyl
c. Tramadolo
2. La seguente associazione non è corretta:
a. Morfina + Codeina
b. Morfina + Tramadolo
c. Morfina + Fentanyl
d. Codeina + Tramadolo
e. Fentanyl + Codeina
f. Fentanyl + Tramadolo
3. La Buprenorfina ha effetto tetto:
a. a basse dosi
b. ad alte dosi
c. sempre
4. Nel dolore viscerale sembra avere migliore effetto:
a. Morfina
b. Ossicodone
c. Fentanyl
5. Nel dolore neuropatico ha migliore effetto:
a.
b.
c.
d.
e.
Tramadolo
Morfina
Buprenorfina
Fentanyl
Ossicodone
6. Nel DEI (Dolore Episodico Intenso), l’evidenza
di tipo A è per:
a. Fentanyl transmucoso orale
b. Morfina E.V.
c. Morfina pronta per os
.
7.
Buprenorfina TTS ha una durata di azione:
a. fino a 72 ore
b. fino a 96 ore
c. fino a 48 ore
8. Nell’occlusione intestinale inoperabile gli
oppioidi sono:
a. controindicati
b. indicati
c. indicati, ma a dosi ridotte
9. Nel paziente con insufficienza renale grave, è
preferibile:
a. morfina
b. buprenorfina
c. fentanyl
10. La rotazione degli oppioidi si effettua:
a. Dose totale oppioidi A = Dose
oppioide B
equivalente
b. Dose totale oppioide A = Dose equivalente
oppioide B – 30%
c. Dose totale oppioide A = Dose equivalente
oppioide B + 30%