In cooperazione con
Droghe di sintesi
(designer drugs)/amfetamine
Simona Pichini
Dipartimento del Farmaco
Istituto Superiore di Sanitá
Cosa sono le “designer drugs”?
 Sostanze che non si trovano in natura
 Prodotte artificialmente dall’uomo
 Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per
essere vendute nel mercato di droghe illegali.
L’ obbiettivo é di conseguire prodotti che non
siano inclusi nelle liste delle sostanze controllate o
proibite (stupefacenti o psicotrope)
 A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove
o poco conosciute. Molte di esse non sono mai
state provate negli animali o nell’uomo
Cosa sono le “designer drugs”?
Cosa sono le “designer drugs”?







DROGHE DI SINTESI (DESIGN)
Feniletilamine (simili alla mescalina): anfetamine
entactogene ed allucinogene
Derivati 1-aril-piperazine
Derivati di pirrolidinofenoni
Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e metadone
Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina)
Derivati del metaqualone
Altre:
 gammaidrossibutirrato
 derivati efedrina ed anfetamina (aminorex, efedrone o
metcatinone)
Nuove droghe de sintesi: Piperazine
• Derivati di1-aril-piperazina:
– azione serotoninergica
– effetti simili all’ MDMA
– metaboliti de alcuni antidepressivi
• 1-benzilpiperazina (BZP o A2)
• 1-[3-clorofenil] piperazina (mCPP)
• 1-[3,4-metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP)
• 1-[3-trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o Molly)
• 1-[4-metoxifenil] pipezina (pMeOPP)
Nuove droghe de sintesi: Piperazine
Nuove droghe de sintesi: Piperazine
Nuove droghe de sintesi:
Pirrolidinofenoni
•
•
•
•
Derivati pirrolidinofenoni
Effetti tipo anfetamina (?)
Non ci sono studi né nell’animale né nell’uomo
Vendita per internet
–
–
–
–
–
R,S—pirrolidinopropiofenone (PPP)
R,S-4-metoxi—pirrolidinopropiofenone (MOPPP)
R,S-3,4-metilenodioxi—pirrolidinopropiofenone (MDPPP)
R,S-4-metil—pirrolidinopropiofenone (MPPP),
R,S-4-metil—pirrolidinohexanofenone (MPHP)
Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni
Classificazione: amfetamine
-
-
 In maggioranza sintetiche e poche le naturali (efedrina, catinone)
 Alcune legali e commercializzate (poche attualmente). Alcune prodotte illegalmente
(droghe di sintesi)
anfetamina e derivati:
- destroanfetamina, metanfetamina, efedrina (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e
catinone (khat)
- metilfenidato, fenilpropanolamina
droghe di sintesi (“designer drugs”):
- anfetamine “entattogene”:
- 3,4-metilendiossianfetamina (MDA, “pillola dell’ amore”),
- 3,4-metilelendiossimetanfetamina (MDMA, “ecstasy”, “Adam”),
- 3,4-metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE, “Eva”)
- 2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano (MBDB, “Eden”)
- anfetamine allucinogene:
- 4-bromo-2,5-dimetossianfetamina((DOB),4-metil-2,5-dimetossianfetamina (DOM),
2,4,5-trimetossianfetamina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA)
Che cosa é la MDMA?
 É la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA)
 Detta anche ecstasy, XTC, Adam, ...
 La struttura chimica ricorda alcuni neurotrasmissori, la
anfetamina (feniletilammine) e la mescalina
 Sostanze simili:
 MDA: 3,4-metilendiossianfetamina (pillola dell’ amore)
 MDE: 3,4-metilendiossietilanfetamina (Eve)
Chimica anfetamine e droghe di sintesi
• I derivati della feniletilamina possono presentare una
struttura tra la anfetamina e la mescalina.
• Possono produrre
– effetti psicostimolanti
– effetti entattogeni
– effetti allucinogeni
• Proprietá fisico-chimiche MDMA:
– Presenta una elevata liposolubilitá
– Come tutte le anfetamine é una base debole (pKa 9.9)
– Attraversa con facilitá le membrane biologiche
– Alcune anfetamine presentano enantiomeri: p.e: danfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA
Struttura chimica della MDMA
m
Struttura chimica della MDMA
Che cosa é la MDMA?
Si classifica come:
 una droga di design o di sintesi
 un allucinogeno
 un entattogeno
 una “club drug” (“dance drug”)
 Uno stimolante derivato dalle
amfetamine
Che cosa é la MDMA?
un allucinogeno
 Non é un allucinogeno a dosi abituali.
 Peró esistono amfetamine allucinogene. Sono le
metossiamfetamine. Per esempio:
 DOM (4-metil-2,5-dimetossianfetamina)
 DOB (4-bromo-2,5-dimetossianfetamina)
 PMA (parametossianfetamina)
 2-CB ((2,5-dimetossi-4-bromo-feniletilamina)
 2-C-I (2,5-dimetossi-4-iodofeniletilamina)
 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofeniletilamina)
 2C-T-7 (2,5-dimetossi-4-(n)-propiltiofeniletilamina)
 TMA-2 (2,4,5-trimetossiamfetamina)
Che cosa é la MDMA?
 un entattogeno
 Aumento empatia e capacitá di contattare
intimamente con gli altri, maggior facilità per la
comunicacione
 una “club drug”
 Se riferisce all’ambiente de consumo (club,
party, rave, festa).
 Altre droghe: ketamina, GHB, LSD, ...
(www.clubdrugs.org)
 uno stimolante
 Simile all’ anfetamina o metanfetamina
 Energia, stimolazione, euforia
Storia anfetamine
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1923: Lab. Lilly isoló l’efedrina dal ma huang (Ephedra vulgaris): medicina
tradizionale cinese per l’sma.
Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina: Alpha-Methyl-Phenyl-EthylAMINA. Nel 1934 si sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente l’anfetamina si
commercializzó in forma di inalatore nasale nel 1932 (USA)
Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939
Uso militare nella seconda guerra mondiale
Dopo la guerra, in Giappone si promossero per “guarire l’apatia” e si provocó la
prima epidemia di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più dell’ 1%)
Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi nella metà degli anni cinquanta
Anni 70: hippies di San Francisco metanfetamina per via endovenosa.
Anni 90: metanfetamina cristallina denominata ice (via inalata)
MDMA:
– Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla compagnia Merck che cercava
un vasocostrittore
– Possibile uso militare nel 1953
– Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia l’uso agli inizi degli annis novanta
“Ruta del bakalao”
Acid-house a Chicago
MDMA nel tempo
Proibizione USA-ONU
MDMA disponibile
Negli USA
1987
1989
2004
1985-6
1980
Continua l’ incremento
del consumo?
Primo lavoro pubblicato
di MDMA in psicoterapia
Esercito USA studia
la tossicità negli animali
1978
MDMA si sintetizza pel la prima
volta ( Merck) insieme alla
MDA
1976
1953
1914
1912
Alexander Shulgin sintetizza la
MDMA e spiega isuoi effetti
MDMA patentata
ai colleghi
dalla Merck
Chi la consuma e come si consuma?
 Prodotta in laboratori clandestini di paesi
Europei (Olanda, Spagna, ...)
Chi la consuma e come si consuma?
• Consumo sociale (gruppo)
• P.L.U.R. - Peace, Love, Unity, & Respect (pace,
amore, unità e rispetto)
• Fine settimana o ricorrenze
• In feste o clubs (raves)
• Associato alla musica electtronica
– Il DJ come maestro di cerimonia
– Ritmi repetitivi (120-150 battiti al minuto)
– Dance, Techno, Acid-house
Chi la consuma e come si consuma?
• Consumo in luoghi affollati, balli durante
ore, calore
• Una proporzione importante di soggetti
assume più di una dose durante la stessa
festa (media 1.5-2.5 pasticche)
• Elevato uso simultaneo di altre droghe
– in inchieste demoscopiche/scolari: alcol: 64%, cannabis: 60%,
cocaina: 34%, allucinogeni: 31%
– Realmente: “club drugs”: ketamina, GHB
Modalità di consumo con rilevanza
farmacologica e tossicologica
•
•
•
•
Ambiente
– Agglomerazione + esercizio + disidratazione = calore (ipertermia)
– Musica a volume molto elevato
Consumo
– Dosi ripetute:
• numero medio di pasticche per sessione: 1.7 a 2.5 (intervallo tra
1/2 fino a 20).
• Intervallo variabile tra le dosi: 1-4 ore
– Non si conosce la composizione nè la dose.
– Contenuto MDMA per pasticca: 80 mg (50-100 mg)
Combinazione con altre sostanze:
– alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni, ketamina, GHB
Intenti ridurre rischio neurotossicità:
• triptofano, idrssitriptofano
• inibitori selettivi ricaptazione serotonina
Che effetti produce?
• Effetti psicostimolanti:
– euforia, benestare, piacere
– aumento dell’ energia
– diminuzione del sonno e dell’ appetito
– non migliora il rendimento psicomotore e
incluso lo peggiora (non è come l’anfetamina)
Che effetti produce?
Effetti entattogeni:
– stato emozionale positivo
– empatia
– Vicinanza con gli altri
Effetti sulla percezione
– cambi nella brillantezza e intensità dei colori
– maggiore acutezza visuale ed auditiva
– normalmente non si verificano allucinazioni
• eccetto a dosi tossiche
Che effetti produce?
• Effetti cardiovascolari e SN autonomo:
– aumento pressione arteriale
– aumento frequenza cardiaca
– aumento diametro pupillare
– sudorazione, aumento temperatura corporale
– Secchezza delle fauci, sete
– bruxismo, tensione muscolare, tremore
• Inizio degli effetti a 45’, massimi 1-2 ore e durano
fino 4-6 h.
• Crash allo scomparire degli effetti o il giorno
seguente e durante 2-3 giorni
35
35
25
25
l.p.m.
l.p.m.
Frequenza cardiaca
15
5
a
a
a
15
5
-5
-5
0
1
2
3
4
6
8
placebo
Tiempo (h)
 placebo  MDMA 75 mg  MDMA 125 mg
75 mg
10
ANF40 mg
125 mg
MDMA
40 mg
amfetamina
anfetamina
Come produce i suoi effetti?
Azione farmacologica
 facilita la liberazione sinaptica de neurotransmissori come
- SEROTONINA (5-HT)
- DOPAMINA (DA)
- NORADRENALINA (NA)
 inizialmente si produce una grande stimolazione di
recettori postsinaptici
Meccanismo
 inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA e NA in
membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche
 Inibe la monoaminossidasi (MAO)
Come produce i suoi effetti?
Altre azioni
• Inibe la ricaptazione di 5-HT, DA e NA
• Agonista specifico dei recettores 5HT2, 2 ed M1
• Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A >>
MAO-B)
• Riduce l’attività triptofano-idrossilasi (formazione
5-HT), metanfetamina reduce attività tirosinaidrossilasi (formazione NA-DA)
Sinapsi
Neurone
presinapticoa
Assone
Neurone
postsinaptico
Vescicule
sinaptiche
Molecule
neurotransmissore
liberate
fendidura
sinaptica
Membrana postsinaptica
Come agisce la MDMA
Neurone
postsinaptico
Senza MDMA
Neurone
presinaptico
Transportatore
serotonina
S
S
S
S S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Fendidura
sinaptica
R
R
Come agisce la MDMA
Con MDMA:
Neurone
postsinaptico
Inverte direzione
transportatore
Neurone
S
S
presinaptico
S
S R
S
S
S
S
S
S
S S
S
R
S S
Se libera toda la
serotonina
Più serotonina
disponible
nella fendidura sinaptica
Come produce i suoi effetti?
• Effetti acuti (24 ore):
• Incremento immediato delle concentrazioni sinaptiche di
serotonina (principalmente), di dopamina e di noradrenalina.
•Produce stimulazione dei recettori postsinaptici
•A poche ore dall’assunzione produce esaurimento della serotonina
facilitando lo svuotamento delle vescicole sinaptiche e impedendo la
sua sintesi. Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero in 24h.
Tolleranza acuta
• Effetti a lungo termine (>1-7 giorni): neurotossicità
• Diminuzione di serotonina e metaboliti
• Diminuzione densità trasportatore
• Diminuzione densità terminali assonici fini (neurodegenerazione)
Farmacocinetica MDMA
• Buon assorbimento orale. Tmax = 1-2 ore
• Buon distribuzione. Vd elevato. Presente: saliva, sudore
• Metabolismo:
• Si trasformano nel fegato grazie al citocromo P450
– MDMA a MDA (10%)
– Metaboliti multipli
– MDMA e metanfetamina: demetilenazione in parte grazie al
citocromo P450 2D6 (30%). Esiste un 5-10% di
metabolizzatori lenti
– MDMA: Possibile farmacocinetica non lineare (inibizione CYP
2D6)
• Escrezione:
• Eliminazione renale. Aumenta all’ acidificare il pH urinario.
• Emivita di eliminazione: MDMA (8 h)
Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo somministrazione di
una dose unica de MDMA (75 y 125 mg).
Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.
Plasma concentrations
MDMA
250
MDA
25
ng/mL
20
200
15
10
5
150
ng/mL
0
0
5
10
15
20
25
100
50
0
0
5
10
15
time (h)
MDMA 75 mg
MDMA 125 mg
20
25
Farmacocinetica MDMA: Distribuzione
• Basso legame proteine
plasmatiche (20%:
animali)
• Elevato volume di
distribuzione (6.4 l/kg)
• Entra nel SNC e
attraversa la placenta
• Elevate concentrazioni in
– saliva
– si determina nel sudore
– si determina nel capello
mg MDMA/24 h
1,6
1,2
0,8
0,4
0,0
Vol.1
Vol.2
Vol.3
Vol.4
Vol.5
Vol.6
Vol.7
Vol.8
Vol.9
La MDMA nel sudore
Vol. 2
Vol. 1
1600
750
500
250
ng /patch
300
ng /patch
ng /patch
1000
200
100
0
4
8
12
16
20
24
4
Vol. 4
8 12 16
Time (h)
20
24
0
200
0
100
0
8
12
16
20
24
0
4
Vol. 7
8
12
16
Time (h)
20
15
0
8
12
Time (h)
16
20
24
16
20
24
0
4
8
12
Time (h)
Vol. 9
300
700
350
0
4
24
100
0
ng /patch
ng /patch
30
20
200
24
1050
45
16
300
Vol. 8
60
12
400
200
Time (h)
8
Vol. 6
ng /patch
400
4
4
Time (h)
300
600
ng /patch
ng /patch
400
Vol. 5
800
0
800
0
0
Time (h)
0
1200
0
0
ng /patchmm
Vol. 3
200
100
0
0
4
8
12
Time (h)
16
20
24
0
4
8
12
Time (h)
16
20
24
Metabolismo della MDMA
Modello
Modelos
Animales
Animale
NH 2
O
CH 3
O
NH
O
CYP2B6
CH3
C H3
O
MDA
Humanos
Uomo
MDMA
CYP2D6
CYP1A2
CYP2B6
CYP3A4
HO
NH 2
HO
NH
CH 3
CH3
O
HO
SULT
HHA
MAO
UDGPT
NH 2
O
quinone
O
CH3
HO
deamino -oxo
m etabolites
+
glycine conjugation
sulphate
glucuronide
conjugates
MAO
O
O
O
CH3
conjugates
O
NH 2
O
N-acetyl-cystein-deriv.
N-acetyl-cystein-derivatives
N -acetyl -cystein -der ivatives
iv.
N -acetyl -cystein -der ivatives
iv.
Compuestos neurotoxicos
CH 3
HO
UDGPT
glucuronide
conjugates
quinone
CH 3
CH 3
HO
O
CH3
NH
H 3C
HMA
CH3
CH3
CH3
O
NH
NH
CH3
H3C
glutathione
HHMA
UDGPT
COMT
NH2
deamino -oxo
m etabolites
+
glycine conjugation
SULT
glutathione
glutathione conjugates
glutathioneconjugates
HMMA
UDGPT
N -acetyl -cystein -der ivatives
iv.
Compuestos neurotoxicos
Polimorfismo CYP2D6
MDMA: cinetica non lineare
Cinetica non
lineare:
• Aumento Cmax ed AUC
non proporzionale alla
dose
• La concentrazione di
HHMA ed HMA non
aumentano all’
incrementare della
dosi, la HMMA si
• Possibile spiegazione
– la MDMA o un
metabolita sono inibitori
del CYP 2D6
La MDMA e l’immunità
0
.
2
0
0
.
0
1
0
0
0
.
2
CD4(cel/ l)
1
0
0
2
0
0
3
0
0
4
0
0
5
0
0
0
.
4
0
.
6
0
.
8
*
*
0
1
.
5
4
5
.
5
*
*
1
.
0
2
4
0
1
.
5
4
5
.
5
T
i
m
e
(
h
)
2
4
T
i
m
e
(
h
)
2
5
0
2
0
0
*
*
CD4/8
*
*
2
0
*
*
0
1
5
0
NK(cel/ l)
2
0
1
0
0
4
0
S.I(%)
*
5
0
*
*
6
0
0
8
0
5
0
1
0
0
0
1
.
5
4
5
.
5
T
i
m
e
(
h
)
2
4
*
*
0
1
.
5
4
5
.
5
T
i
m
e
(
h
)
2
4
Blood donors (n=24)
Recreational MDMA users (n=30)
Mean + SD
Median
Mean + SD
Median
Total lymphocytes (cell/l)
2199.7+918.4
2061.0
2022.9+391.2
1864.0
Lymphocytes T (cell/l)
1694.4+ 664.0
1525.5
1577.0+311.0
1441.3
CD4 T cells (cell/l)
1004.6+443.8
936.5
977.4+240.0
919.0
CD8 T cells (cell/l)
559.6+270.1
551.5
588.4+146.6
570.4
Lymphocytes B (cell/l)
233.2+134.9
191.0
241.4+102.7
215.9
NK (cell/l)
246.6+ 180.3
217.0
89.4+68.7**
70.7
Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science
Qual’è la sua tossicità acuta?
 Pronto Soccorso per ecstasy: 0.1-0.2% visite al PS ed un 12% delle
visite per droghe.
 Alcuni effetti tossici son in relazione con una esagerazione della
risposta farmacologica
 Psichiatrici:
- Agitazione, nervosismo, ansia, panico
- Psicosi, paranoia
 Cardiovascolari:
- Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale
 Generali:
- Ipertermia (aumento temperatura). Confusione
 Poca tossicità in relazione al número di usuari
 Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM)
 In Inghilterra-Galles (1996-2002): 202 morti (in solo un 17% MDMA
sola, nel resto combinata con altre droghe)
Qual’è la sua tossicità acuta?
Effetti tossici gravi e potenzialmente mortali
– Colpo di calore (ipertermia).
– Emorragie ed infarti cerebrali
– Epatite acuta
– Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare
disseminata
– Rabdomiolisi
– Convulsioni
– Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può
causarla un consumo massivo di acqua
– Sindrome serotoninergica
Sindrome serotoninergica
Sindrome serotoninergica
Interazioni farmacologiche MDMA
Pochi studi di interazioni
Farmacocinetiche
• Possibile inibizione metabolica del CYP2D6:
– INIBITORI CYP2D6 SULL’ MDMA:
» ritonavir (interazione fatale)
» ISRS: fluoxetina, paroxetina (?)
– MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP2D6
• Alcol: incrementa 10% concentrazioni MDMA
Interazioni farmacologiche MDMA
Pochi studi di interazioni
• Farmacodinamiche
• Sindrome serotoninergica: IMAO, antidepressivi
• ISRS: paroxetina, fluoxetina, citalopram
– blocco effetti soggettivi
– blocco neurotossicità (?)
– aumento rischio sindrome serotoninergica (?)
• Aloperidolo (Ant. D2) (riduce effetti positivi e
mania)
• Ketanserina (Ant. 5HT2) (riduce cambi percezione)
• Alcol: aumenta euforia. La MDMA non migliora il
rendimento psicomotore alterato dall’alcol
Intossicazione da anfetamine
Diagnosi
Clinica:
• Segni vitali, esplorazione fisica
• In funzione della clinica: ECG, analisi del sangre (CPK,
creatinina, enzimi epatici, sodio), RX torace, TAC cerebrale
• Determinazione tossici nel sangue / urina: i metodi
immunologici possiedono reattività crociata variabile tra
anfetamina, metanfetamina, MDMA o MDA
• Diagnosi differenziale con intossicazione da cocaina ed
allucinogeni, astinenza da sedanti
Intossicazione da anfetamine ed MDMA
Trattamento
• Misure generali di supporto
• Non esiste un antidoto
• Se è trascorso poco tempo:
- Decontaminazione GI: carbone attivato 1 g/kg - lavanda gastrica
• Terapia sintomatica
- Benzodiazepine per ridurre iperattività simpatica e sintomi
psichiatrici lievi - moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV)
- Antipsicotici (aloperidolo)
- Ipertensione elevata: nitroprussiato, captopril
- Ipertermia: raffreddamento, benzodiazepine, dantrolene
- Non raccomandabile diuresi forzata acida: precipita mioglobina
Qual’è la sua tossicità a lungo termine?
Disturbi causati dall’ uso di sustanze
 Abuso
 Dipendenza
- No è stata descritta in forma chiara
- Sembra svilupparsi una tolleranza e si abbandona il consumo
progressivamente
- Numero molto basso di consumatori
 Astinenza
- No è stata descritta in forma chiara
Neurotossicità
 Disturbi psichiatrici e neurologici
Disturbi relazionati con anfetamine
(o sostanze con azione simile)
Criteri nel DSM IV per astinenza da anfetamina [F15.3]
•
•
•
•
A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da anfetamina (o sostanze affini)
dopo il suo consumo prolungato e in grandi quantità.
B. Stato d’animo disforico e due (o più) dei siguenti cambi fisiologici, che
appaiono ore o giorni dopo il Criterio A:
(1) fatica
(2) sogni vividi, sgradevoli
(3) insonnia o ipersonnia
(4) aumento dell’appetito
(5) ritardo o agitazione psicomotori
C. I sintomi del Criterio B causano un malestare clinicamente significativo o un
deterioramento lavorativo o sociale, o di altre aree importanti dell’attività dell‘
individuo.
D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica né si spiegano meglio per la
presenza di altri disturbi mentali.
Disturbi relazionati con anfetamine
(o sostanze con azione simile)
• Disturbi dovuti al consumo de anfetamina
• F15.2x Dipendenza da anfetamina
– Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare
progressivamente il consumo (tolleranza agli effetti cercati?)
• Trattamento:
– Come nel caso della cocaina non esiste un trattamento
farmacologico specifico per la dipendenza da anfetamine.
– I disturbi indotti da anfetamine si trattano di forma sintomatica
con i farmaci adeguati. Gli antipsicotici per le manifestazioni
psicotiche e gli ansiolitici per l’ansia.
Le anfetamine e soprattutto la MDMA
sono neurotossiche?
Criteri di neurotossicitá
1. Calo duraturo di 5-HT o DA
2. Diminuzione dei trasportatori de membrana
(luoghi di recaptazione) della 5-HT o DA
3. Diminuzione dell’ attivitá degli enzimi di sintesi
della 5-HT o DA
4. Alterazioni nella morfologia neuronale
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono
neurotossiche?
 Neurotossicitá
- Animalis (ratti, scimmie)
- Uomo (?)
- MDMA - MDA - MDE
 Alterazioni morfologiche: alterazioni
degli assoni larghi dei neuroni
serotonergici e rigenerazione anomala
 Metanfetamina
- Alterazione neuroni dopaminergici
Resultati erronei: i ricercatori ammisero di aver
somministrato la metanfetamina invece dell’ MDMA.
Gli autori ritrattarono in settembre 2003
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono
neurotossiche?
Neurotossicitá negli animali: MDMA
Induzione
– Dosi multiple: 2 somministrazioni giorno/4 giorni
– Nelle scimmie non si recupera (7 anni)
– Ipertermia
– Aggregazione
• Prevenzione (in animali)
– ISRS: fluoxetina, citalopram
– Antiossidanti / radicali liberi
– Ipotermia
• Estrapolazione dose tossica nell’uomo:
– 1.4-4.6 g/4 giorni (14-56 pasticche)
– Secondo alcuni autori: 1.7 mg/kg (125 mg)
•
La MDMA é neurotossica?
• Fattori rilevanti per interpretare i resultati degli
studi in animali
– La MDMA solo é neurotossica se si amministra per via orale e parenterale.
– Per via intracerebrale non produce neurotossicitá
– Sembra che formi una specie tossica a partire da un metabolita (HHMA)
formato per la azione del citocromo P-450-2D6.
– Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone, che é altamente
reattivo e genera radicali liberi.
– Quindi si coniuga con il glutatione per formare i prodotti neurotossici, che
sono derivati dalla acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone
– La MDA segue una via simile per formare i suoi metaboliti
neurotossici(dopachinone)
– Differenze tra specie
• Possibilmente relazionate con metabolismo (formazione di MDA ed
HHMA)
– Dose
• Dose unica elevata vs ripetuta
– Condizioni ambientali
Metabolismo della MDMA
Modello
Modelos
Animales
Animale
NH 2
O
CH 3
O
NH
O
CYP2B6
CH3
C H3
O
MDA
Humanos
Uomo
MDMA
CYP2D6
CYP1A2
CYP2B6
CYP3A4
HO
NH 2
HO
NH
CH 3
CH3
deamino -oxo
m etabolites
+
glycine conjugation
OO
quinone
quinone
CH3
HO
HO
SULT
HHA
MAO
UDGPT
sulphate
glucuronide
conjugates
HHMA
MAO
UDGPT
O
COMT
NH NH
2
2
deamino -oxo
m etabolites
+
glycine conjugation
SULT
O
NH
NH
CH 3
C H3
CHC
3 H3
O
O
CH3
CH3
quinone
e
OO
O
NH 2
O
H3C
glutathione
conjugates
CH 3
HO
HO
UDGPT
Compuestos
neurotóxicos
CH 3
CH 3
HMA
N-acetyl
N -acetyl -cystein
-cystein -der
-derivatives
iv.
iv.
ivatives
NH
H 3C
glucuronide
conjugates
glutathione
conjugates
HMMA
UDGPT
N -acetyl -cystein -der ivatives
iv.
Compuestos
neurotóxicos
ng/mL
Differenze nel metabolismo della MDMA
9000
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
TOPO (n=5)
Ratón
MDMA 30 mg/kg
(x3 ogni
cada2h)
2h)
conc a 6
lasore
6 horas
ND=no detectado
ND=not
detected
ND
MDMA
MDA
HHMA
HMMA
HMA
600
Ratto(n=5)
Rata
(n=5)
MDMA 5 mg/kg
(x3 cada2h)
(x3ogni
2h)
conc a 6
lasore
6 horas
NA=no analizado
NA=non
analizzato
ng/mL
500
400
300
200
100
NA
0
MDMA
MDA
HHMA
HMMA
HMA
250
ng/mL
200
Uomo
(n=8)
Hombre
(n=8)
MDMA 1.4 mg/kg (100 mg)
(Cmax)
150
100
50
0
MDMA
MDA
HHMA
HMMA
HMA
La MDMA é neurotossica?
Neurotossicità nell’uomo I
• Solo esistono dati indiretti che potrebero suggerire neurotossicità
• Gli studi presentano alcune deficienze metodologiche e perciò non
sono totalmente conclusivi
- Policonsumo: cannabis
- Selezione inadeguata dei controlli
• Criticati da molti autori
• Sembra esistere una relazione tra il grado di consumo e il danno
• Grande preoccupazione per il futuro dei consumatori
La MDMA é neurotossica?
Neurotossicità nell’uomo II
I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono:
• riduzione della densità del trasportatore della serotonina (PET)
• Si interpreta come una alterazione degli assoni
• riduzione della concentrazione di serotonina nello striato (solo in un
cadavere nella necropsia. Era policonsumatore)
• Riduzione della concentrazione di serotonina e del metabolita (5HIAA) nel liquido cefalorachidiano dei consumatori
• riduzione della captazione cerebrale di glucosio
• alterazione della secrezione di prolattina e cortisolo
Neurotossicità: PET - reduzione trasportatore
5-HT in consumatori ecstasy
Control
Minore densità trasportatore (- 20%)
Correlazione tra uso e reduzione densità (r=0.5)
MDMA
McCann et al. Lancet 1988; 352: 1433-1437
La MDMA é neurotossica?
Neurotossicità nell’uomo III
I cambi suggestivi della neurotossicità
descritti sono:
• alterazione lieve di alcuni componenti della
memoria in consumatori (lavoro, attenzione)
• maggior tendenza nei consumatori a presentare
psicopatologia e disturbi psichiatrici
Ha qualche possibile utilità terapeutica?
 Si utilizzó a principio degli anni ottanta in sessioni di
psicoterapia utilizzando il suo potenziale entattogeno
 Bassa qualità delle ricerche. Non controllati. Problemi
metodologici
 Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso attualmente) e
USA nel trattamento della síindrome da stress
postraumatico (PTSD) in donne che hanno subito abuso
sessuale e non rispondono ad altri trattamenti
 Si stanno preparando possibili studi per il dolore in pazienti
con cancro
Ha qualche possibile utilità
terapeutica?
Limitazioni per il possibile uso terapeutico
 Effetti corporali molto intensi
 Presenza de una farmacocinetica non lineare.
 Le concentracioni nel sangue aumentano in forma nonproporzionale con la dose amministrata. Si accumula.
 E’ un inibitore del suo proprio metabolismo e del
metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450 2D6)
 Non si conosce la dose capace di produrre neurotossicità
 E’ una droga d’ abuso
 E’ illegale
Farmacologia clinica MDMA - IMIM
• IMPORTANZA DELLA DOSE
– Effetti acuti della MDMA
– Valutazione degli effetti soggettivi
– Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a dose unica
– Eftetti inmunologici della MDMA
• IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE
– Dosi ripetute di MDMA (3 studi)
• IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI
– Maggiore tossicità conduttuale: Interazione MDMA - alcohol
– Prevenzione della neurotossicità: Interazione MDMAparoxetina
• NEUROTOSSICITA’
– Studio ENTE: Follow-up durante 2 anni di una cohorte di
consumatori di ecstasy, cannabis e controlli non consumatori
Interazione MDMA ed alcol
Interazione MDMA + etanolo
• Dose: 0.8 g/kg etanol o+ 100 mg MDMA
• Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA
(+10%)
• Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T
• Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di MDMA
• MDMA riduce la sensazione di sedazione dell’ alcol
• La alterazione del rendimento psicomotore non si
modifica grazie all’ MDMA anche se i soggetti
credono di migliorare
Somministrazione ripetuta MDMA
Somministrazioni ripetute MDMA
Schema di trattamento: prima dose (0h) +
seconda dose (+2h o +4h o +24h)
Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti
soggettivi, concentrazioni plasmatiche)
0h
h
1ª
2h
2ª
4h
6 h 8 h 12 h
somministrazione MDMA
24
Aumento dell’ MDMA
basato sul principio della
superposizione (+20%)
500
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Time (h)
8
10
12
Aumento dell’ HMMA basato sul
principio della superposizione
HMMA plasma concentration (ng/ml)
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
Non si osserva aumento HMMA
dopo una seconda dose
600
500
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Time (h)
8
10
12
Aumento dell’ MDMA basato sul
principio della
superposizione(+30%)
300
250
200
150
100
50
0
0 2 4 6 810
24 28 32
Time (h)
48
HMMA plasma concentration (ng/ml)
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 24h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
500
Aumento dell’ HMMA basato sul
principio della superposizione
Non si osserva aumento HMMA dopo
una seconda dose
400
300
200
100
0
0 2 4 6 810
24 28 32
Time (h)
48
500
Placebo + 100 mg MDMA
50 mg MDMA + 100 mg MDMA
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
Time (h)
8
10
12
HMMA plasma concentration (ng/ml)
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 2h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell’ HMMA basato sul
principio della superposizione
500
Si osserva un leggero aumento
HMMA dopo una seconda dose
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
Time (h)
8
10
12
Risultati. Farmacocinetica MDMA
• Concentrazioni nel plasma:
–MDMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la
seconda somministrazione sono superiori a quelle
attese considerando la somma delle dosi
• aumento medio di 15-20% nella Cmax ed AUC
nell’intervallo di 4h tra le dosi
• aumento medio de 30-40% nella Cmax ed AUC
nell’intervallo di 24h tra le dosi
Resultati. Farmacocinetica MDMA
• Concentrazioni nel plasma:
–HMMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la
seconda somministrazione sono molto minori di
quelle aspettate considerando la somma delle
dosi
•diminuzione media del 50% nella Cmax ed AUC
agli intervalli di 4h e 24h tra le dosi
Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo
somministrazione ripetuta?
• Nel modello umano appare tolleranza acuta
agli effetti fisiologici e soggettivi dopo
somministrazione di stimolanti come la
cocaina, nicotina ed anfetamina
• Non esistono studi pubblicati nell’uomo
riguardo alla somministrazione ripetuta di
MDMA o altre anfetamine di sintesi
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Somministrazione ripetuta:
effetti fisiologici
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
12
40
35
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
** *
Placebo
First
Second
Multiple
**
Placebo
First
Second
Multiple
30
25
Heart rate (bpm)
Systolic blood pressure (mm Hg)
Time (h)
*
20
15
*
10
5
0
-5
-10
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici
Placebo
First
Second
Multiple
Oral temperature (ºC)
1.0
0.8
**
0.6
**
0.4
0.2
0.0
-0.2
-0.4
0
1
2
3
4
5
6
7
Time (h)
8
10
12
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Somministrazione ripetuta: rendimento
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
12
Time (h)
3
0
-1
-2
**
-3
-4
**
**
**
Placebo
First
Second
Multiple
**
DSST (correct responses)
Maddox-wing (diopters)
1
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
*
-6
-5
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
Placebo
First
Second
Multiple
0
1
2
3
4
5
6
7
Time (h)
8
10
12
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Somministrazione ripetuta: effetti soggettivi
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
10
12
70
60
** **
Placebo
First
Second
Multiple
50
40
30
20
70
60
VAS-liking (mm)
VAS-high (feeling good) (mm)
Time (h)
50
40
30
20
10
10
0
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
**
Placebo
First
Second
Multiple
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina
Inibizione CYP2D6 da parte paroxetina:cinética
300
MDMA
MDMA + Paroxetine
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
Tiime(h)
8
HMMA plasma concentration (ng/ml)
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Paroxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni + MDMA
100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza dose di
paroxetina o placebo (terzo giorni)
300
MDMA
MDMA + Paroxetine
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
Time (h)
8
40
Placebo+MDMA
Paroxetina+MDMA
35
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
0
1
3
4
5
6
7
8
9
11
Presión arterial diastólica (mm Hg)
Presión arterial sistólica (mm Hg)
Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
30
Placebo+MDMA
Paroxetina+MDMA
25
20
15
10
5
0
-5
-10
0
1
3
4
Tiempo (h)
6
0.8
Placebo+MDMA
Paroxetina+MDMA
35
30
25
20
15
10
5
0
Temperatura oral (ºC)
40
Frecuencia cardíaca (lpm)
5
7
8
9
11
Tiempo (h)
-5
Placebo+MDMA
Paroxetina+MDMA
0.6
0.4
0.2
0.0
-0.2
-10
0
1
3
4
5
6
7
8
9
11
0
1
3
4
5
6
7
8
9
11
Tiempo (h)
1.0
4.0
0.5
3.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
Placebo+MDMA
Paroxetina+MDMA
-2.5
-3.0
Diámetro pupilar (mm)
Ala de Maddox (dioptrías)
Tiempo (h)
Placebo+MDMA
Paroxetina+MDMA
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
-0.5
-1.0
0
1
3
4
5
6
Tiempo (h)
7
8
9
11
0
1
3
4
5
6
Tiempo (h)
7
8
9
11
paroxetina 20 mg
+ MDMA 100 mg
o
placebo + MDMA
100 mg
Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
7
0
6
0
7
0
P
l
a
c
e
b
o
+
M
D
M
A
P
a
r
o
x
e
t
i
n
a
+
M
D
M
A
6
0
5
0
4
0
4
0
3
0
3
0
EAV-estimulado(m)
5
0
2
0
EAV-colcado(iragusto)(m)
2
0
1
0
1
0
0
01
3456789
1
1
0
01
T
i
e
m
p
o
(
h
)
7
0
P
l
a
c
e
b
o
+
M
D
M
A
P
a
r
o
x
e
t
i
n
a
+
M
D
M
A
6
0
5
0
4
0
4
0
3
0
3
0
EAV-algunefcto(m)
5
0
1
0
3456789
1
1
0
01
T
i
e
m
p
o
(
h
)
3456789
1
1
T
i
e
m
p
o
(
h
)
7
0
7
0
P
l
a
c
e
b
o
+
M
D
M
A
P
a
r
o
x
e
t
i
n
a
+
M
D
M
A
6
0
5
0
4
0
4
0
3
0
3
0
2
0
2
0
EAV-legustaelfármaco(m)
EAV-malosefctos(m)
5
0
1
0
P
l
a
c
e
b
o
+
M
D
M
A
P
a
r
o
x
e
t
i
n
a
+
M
D
M
A
1
0
0
01
P
l
a
c
e
b
o
+
M
D
M
A
P
a
r
o
x
e
t
i
n
a
+
M
D
M
A
1
0
0
6
0
1
1
2
0
EAV-buenosefctos(m)
2
0
01
3456789
T
i
e
m
p
o
(
h
)
7
0
6
0
P
l
a
c
e
b
o
+
M
D
M
A
P
a
r
o
x
e
t
i
n
a
+
M
D
M
A
3456789
T
i
e
m
p
o
(
h
)
1
1
0
01
3456789
T
i
e
m
p
o
(
h
)
1
1
paroxetina 20 mg
+ MDMA 100 mg
o
placebo + MDMA
100 mg
Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina
• Farmacocinetica
–MDMA: concentrazioni più elevate
–HMMA: concentrazioni minori
• Farmacodinamica
–Diminuzione importante degli effetti soggettivi
della MDMA
–Diminuzione importante degli effetti fisiologici
La MDMA é inibitore metabolico del CYP2D6
• L’inibizione si prolunga più di 24 ore dopo la somministrazione di una
dose di MDMA
• Le concentrazioni di MDMA aumentano con una relazione non-lineare
con la dose
• L’ inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si osserva nei seguenti
casi:
– Una dose previa di MDMA (dosi ripetute)
– Metabolizzatore lento del CYP2D6
– Inibizione del CYP2D6 da parte della paroxetina
• Possibile rilevanza:
– rischio di interazioni: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina),
neurolettici (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina,
metadone)22
Conclusioni
• FARMACOCINETICA
– MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con una
tendenza ad accumularsi dopo amministrazione ripetuta
– MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la formazione
dell’HMMA. L’ inibizione permane per più di 24 ore
– Nell’uomo il CYP2D6 è solo responsabile di una parte
della trasformazione della MDMA. Altre vie metaboliche
sono anche importanti
GHB: ecstasy liquida
• Commercializzata come
specialità farmaceutica in
diversi paesi europei (Italia,
Austria, Germania)
• Recentemente (2002) la FDA
lo ha approvato (Xyrem®)
per il trattamento delle crisi
catalettiche nella narcolessia
Biberón
GAMMAIDROSSIBUTIRRATO
•
•
•
•
Ossibato sodico, GHB
Si presenta in piccole fiale come liquido incolore (biberòn).
Può ottenersi come tale o da precursori che una volta
ingeriti si transformano in GHB (1,4 butanediolo e
gammambutirrolattone, entrambi solventi industriali).
Si inserisce tra le droghe denominate “club drugs” :
consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti.
Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare
(secretore dell’ ormone della crescita)
GAMMAIDROSSIBUTIRRATO
• E’ naturalmente presente nel cervello dei mammiferi. Può
comportarsi come un neurotrasmettitore
• Benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un
metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA.
Non si conosce con esattezza il suo meccanismo d’azione.
• I suoi effetti iniziano 20-60 minuti dopo l’assunzione e
durano da una a 5 ore.
• Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza,
vertigini, nausea e vomito.
• E’ stata descritta la comparsa di dipendenza da GHB e
manifestazioni d’astinenza
KIT per la preparazione del GHB
Epidemiologia dell’abuso di GHB
Anni ‘90: droga
di abuso in UE
Epidemiologia dell’abuso di GHB
• Apparizione come droga consumata nella cultura denominata
“rave” (1995)
• Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di Urgenza negli
ultimi anni
• Irruzione nei mass-media
• Pubblicazione della prima serie di casi: (Abanades y cols
2001; Espinosa y cols 2001)
Farmacologia: proprietà
• Acido grasso a catena corta
• Compie i criteri come
neurotrasmettitore del SNC
• Struttura molecolare simile
all’ NT GABA
Meccanismo di azione
• Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla
proteina G (GHB endogeno)
• Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno)
• Inibitore/agonista dopaminergico
• Interazione con il sistema oppioide e colinergico
Farmacocinetica
•
•
•
•
•
Assorbimento rapido per via orale
Concentrazione massima 20-45 min (tmax)
Emivita di eliminazione plasmatica: 20-50 min
Cinetica non lineare a dosaggi elevati
Coniugazione con le proteine plasmatiche <1%
Metabolismo GHB
GABA
GABA
aminotransferasi
SSA
SSADH
SUCCINATO
GHB desidrogenasi
SSR
GHB
SNC
GHB
butirrolattone
ciclo de Krebs
Tessuti periferici
butandiolo
Effetti farmacologici
•
•
•
•
•
Sedativo ed ipnotico
Mantenimento di sonno profondo
Strimolante la secrezione di GH
Analgesico debole
Ansiolitico
Effetti dose-dipendenti
•
•
•
•
10 mg/kg: Amnesia. Ipotonia del muscolo scheletrico
20-30 mg/kg: Normale alternanza di sonno REM e non REM
40-50 mg/kg: Anestesia
>50mg/kg: Coma.  del consumo cardiaco. Depressione respiratoria
Effetti indesiderati
•
•
•
•
•
•
•
•
Sonnolenza. Ipnosi
Nausea e vomito
Depressione respiratoria. Apnea
Bradicardia
Amnesia
Atassia e nistagmo
Movimienti muscolari clonici
Dipendenza ed astinenza
Utilizzo in medicina
•
•
•
•
•
Narcolessia
Disuassefazione alcolica
Anestesico
Epilessia
Depressione
Intossicazione: quadro clinico tipico
• Diminuzione del livello di coscienza nel paziente
giovane
• Depressione respiratoria
• Recupero spontaneo della coscienza in maniera
improvvisa “sudden awakening”
• Concomitante consumo di altre droghe d’abuso
Sono stati descritti casi di intossicazione mortale
Trattamento
•
Supporti vitali
Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie
respiratorie, apporto di ossigeno, flebo,
stimolazione, monitoraggio
Se si manifesta bradipnea e diminuzione della PO2 arteriosa:
(Livello sulla scala Glasgow <10, FR <15, FC 40-100 lpm)
Valutazione della Fisostigmina (sindrome anticolinergica)
1mg (<60kg) 2mg(>60kg) i.v en 3min.
monitoraggio emodinamico