Università Vita Salute San Raffaele
Facoltà di Medicina e Chirurgia
NEOPLASIE
CEREBRALI
Michele Reni
Dipartimento Oncologico
Ospedale S. Raffaele Milano
INCIDENZA PERCENTUALE BASSA
 2-19 nuovi casi anno /100.000
3.1 tra 0 e 4 anni
1.8 tra 15 e 24 anni
18 da 65 anni in poi
ALTA INCIDENZA DI MORTALITÀ
EZIOLOGIA
Neurofibromatosi di tipo I
(neurofibromi muco-cutanei e
chiazze caffelatte) e tipo II
(neurinomi VIII nervo cranico)
S. di Li Fraumeni
(mutazione p53; ca mammario,
sarcomi, npl cerebrali, leucemie)
S. di Turcot
(poliposi familiare con aumentata
incidenza di ca del colon-retto e
tumori astrocitari, medulloblast)
S. di Von Hippel Lindau
(emangioblastomi multipli retinici
ed intra-assiali, cisti e ca renale
o pancreatico, feocromocitoma)
S. di Cowden
(gangliocitoma displastico del
cervelletto, ca mammario,
trichilemmomi)
EZIOLOGIA
Pochi fattori di rischio riconosciuti
uso cellulari
allergie e malattie autoimmuni: rischio ridotto
mancini: rischio ridotto
vaccinazione anti-polio (SV40): nessuna relazione
cloruro di vinile, pesticidi e fertilizzanti : speculativa
NEOPLASIE CEREBRALI
complesso ed eterogeneo gruppo di neoplasie :
processi espansivi primitivi parenchima encefalico
processi espansivi secondari del parenchima encefalico
neoplasie che originano da
meningi
ghiandole pituitaria e pineale
nervi cranici
vasi sanguigni
teca e basicranio
residui embrionali endocranici
CLASSIFICAZIONI
Classificazione istologica
Classificazione immunoistochimica e genetica
Grading e classificazione prognostica
Classificazione topografica
Classificazione in base all’età
Classificazione “combinata”
CLASSIFICAZIONI
il sottotipo tumorale influenza prognosi e strategia terapeutica.
La sede influisce sulla prognosi: neoplasie del midollo, del tronco
cerebrale e dell’encefalo hanno una prognosi completamente
diversa. Non è chiaro se questa differenza sia legata a diverse
proprietà biologiche o a problematiche di tipo neuro-anatomico
La distribuzione anatomica delle neoplasie cerebrali gliali
rispecchia le dimensioni dei lobi cerebrali
I tumori frontali sono pertanto i più frequenti seguiti da quelli
parietali, temporali ed occipitali nell’ordine
CLASSIFICAZIONI
Analogamente l’età influenza significativamente la prognosi e può
essere la manifestazione di tumori totalmente differenti dal
punto di vista genetico (ependimomi; glioblastomi primari e
secondari)
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
Classificaz. WHO dei tumori del SNC, 2000
CLASSIFICAZIONI
ciascuno dei numerosi tipi cellulari che costituiscono il SNC può
dare origine ad una neoplasia
La frequenza delle singole neoplasie rispecchia la frequenza
dei tipi cellulari ed il loro potenziale replicativo.
Gli astrociti sono le cellule più comuni e sono competenti dal
punto di vista replicativo: gli astrocitomi sono le neoplasie più
frequenti.
Viceversa, sebbene anche i neuroni siano numerosi, sono cellule
post-mitotiche e pertanto i tumori di derivazione neuronale
sono rari
GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA
GRADO I
tumori ben differenziati;
astrocitoma pilocitico e
subependimale a cell. giganti
GRADO II
tumori moderatam differenziati;
astrocitoma fibrillare e oligod.
basso grado
GRADO III
tumori scarsam. differenziati;
astrocitoma e oligod. anaplastici
GRADO IV
tumori indifferenziati;
glioblastoma multiforme e
medulloblastoma
GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA
GRADO I
Astrocitoma pilocitico
GRADO II
Astrocitoma fibrillare
GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA
GRADO III
Oligoastrocitoma
anaplastico
GRADO IV
Glioblastoma
multiforme
SINTOMI CLINICI
Focali
Generali
Irritativi
Deficitari
SINTOMI GENERALI
Ipertensione
endocranica
Ernia transtentoriale
macrocefalia, nausea, cefalea,
vomito a getto, torpore,
confusione, papilledema,
disorientamento spazio-temporale,
coma
Segno di Kernohan:
deficit omolaterale della
dell’oculomozione ed emiparesi
controlaterale
SINTOMI FOCALI
Fenomeni motori
Deviazione degli occhi
Fenomeni sensitivi
Afasia di Wernicke
Afasia di Broca
Cacosmia
Paura
Sensazioni epigastriche
Deja-vù
Illusioni visive
emianopsia l.o.
Allucinazioni ed
illusioni uditive
SINTOMI FOCALI IRRITATIVI
Circa il 50% delle neoplasie sopratentoriali esordisce con
una crisi comiziale
Un’indagine RM è sempre indicata in un paziente adulto che
presenta una crisi comiziale per la prima volta
SINTOMI FOCALI DEFICITARI
Basicranio anteriore e
regione parasellare
Sintomi frontali,
disturbi dell’olfatto,
disfunzioni endocrine,
disturbi III- VI n. cranico,
disturbi visivi
Basicranio posteriore
e fossa cranica post.
Deficit V, VII, VIII nc o dei
nervi misti,
disturbi cerebellari
Tumori frontali
Sintomi psichici, disinibizione,
abulia, afasia di Broca,
disturbi motori, mnesici
Tumori temporali
Afasia di Wernicke, disturbi
mnesici, disorientamento
spazio-temporale, emianopsia
SINTOMI FOCALI DEFICITARI
Tumori parietali
Disturbi della sensibilità,
aprassie, alessia, disgrafia,
disturbi schema corporeo
Tumori occipitali
Emianopsia laterale omonima,
disturbi di tipo agnosico
Tumori del cervelletto
Dismetria , adiadococinesia,
atassia
Tumori del tronco
encefalico
Deficit nc (diplopia),
singhiozzo, paraplegia,
emiplegia
DIAGNOSTICA
Il neuroimaging ha un ruolo fondamentale nella gestione del
paziente con neoplasia cerebrale:
 diagnosi differenziale basata su sede e aspetto radiologico
 localizzazione anatomica precisa per la pianificazione
chirurgica e radioterapica
 misurazione del residuo post-chirurgico e della risposta alla
radioterapia e alla chemioterapia
 monitoraggio degli effetti collaterali (tardivi) del
trattamento
 monitoraggio della malattia (follow-up)
DIAGNOSTICA
RM :
tecnica diagnostica d’elezione
(> sensibilità e risoluzione anatomica)
TC :
urgenze (emorragia, idrocefalo ostruttivo etc.)
ricerca di calcificazioni (neoplasie oligodendrogliali)
DIAGNOSTICA
angio-RM definisce la circolazione intratumorale (pianificazione
intervento)
RM a spettroscopia nucleare (MRS) Attività metabolica :
diversa distribuzione di N-acetilaspartato e creatina
(tessuto sano) e della colina e lattato (tessuti
tumorali)
Diagnosi differenziale fra tumore e radionecrosi
DIAGNOSTICA
Diffusion-perfusion RM diffusione dell’acqua per differenziare
gli effetti delle radiazioni dalla neoplasia
RM dinamica con contrasto (DCE Dynamic contrast-enhanced)
quantifica la velocità di flusso di gadolinio, distingue il danno
da raggi (flusso lento) dalla neoplasia (flusso veloce)
RM funzionale analizza cambiamenti piccoli e localizzati del
flusso ematico che si verificano durante l’attività neurologica
identifica le aree del linguaggio, motorie e sensoriali
RM FUNZIONALE
DIAGNOSTICA
PET con 18F-deossiglucosio utile per l’identificazione di tumori
sistemici in caso di M+ cerebrali da tumore primitivo ignoto
utile nel differenziare il tumore metabolicamente attivo dal
“freddo” tessuto necrotico o cicatriziale
Per i gliomi a basso grado devono essere impiegati traccianti
alternativi (metionina)
DIAGNOSTICA
Rachicentesi. In pazienti con cefalea e papilledema aumenta il
rischio di ernia tonsillare o transtentoriale fatale
Deve essere eseguita dopo l’acquisizione del neuroimaging
Analisi del liquido cefalo-rachidiano: utile in caso di rischio di
disseminazione liquorale (medulloblastoma, ependimoma, PCNSL,
tumori embrionali e germinali)
Devono essere analizzate citologia, marcatori e fisico-chimica
DIAGNOSTICA
 Campo visivo
 Audiometria
 Test di discriminazione del linguaggio
 Potenziali uditivi evocati
 EEG
 Non esistono marcatori circolanti
 Le npl gliali non danno quasi mai localizzazioni extra-assiali
CHIRURGIA
 OBBIETTIVI:
diagnosi istologica (!!!!!!!!!!!!!!!)
rimozione della neoplasia più estesa possibile (debulking) =
miglioramento della sintomatologia neurologica per
riduzione effetto massa, idrocefalo, edema
Preservazione o recupero delle migliori condizioni
neurologiche possibili
acquisizione di tessuto per miglior definizione della
prognosi
acquisizione di materiale per ricerca
CHIRURGIA - OPZIONI
 Biopsia stereotassica
 Rimozione chirurgica
 acquisizione di CSF o drenaggio
 somministrazione di trattamenti locali
I GLIOMI MALIGNI NON SONO CURABILI CON LA SOLA
CHIRURGIA
CHIRURGIA – BIOPSIA STEREOTASSICA
• Prelievo istologico nei tumori profondi
• Aspirazione di componenti cistiche intra-tumorali
• Repere stereotassico per successiva craniotomia
• Impianto di dispositivi per radioterapia interstiziale
o chemioterapia locale
CHIRURGIA - operabilità
PAZIENTE
– Età
– Comorbidità
– Condizioni generali
TUMORE
– Sede
– Localizzazioni multiple
– Istotipo
CHIRURGIA – complicanze
• Deficit neurologico focale
• Emorragia
• Ematoma nel focolaio chirurgico
• Ematoma extraparenchimale
• Infezione
• Fistola liquorale
TRATTAMENTO ONCOLOGICO
RADIOTERAPIA
CONVENZIONALE panencefalica o lesionale estesa
INTERSTIZIALE radio-isotopi
RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA g-Knife, LINAC, Protoni
CHEMIOTERAPIA
sistemica o intra-arteriosa o locale
ALTRE TERAPIE
Immunoterapia
Terapia genica
Target therapies
RADIOTERAPIA
• OBBIETTIVI:
– malattia residua post-chirurgia
– lesioni non resecabili
– sintomatico-palliativo (metastasi)
– lesioni radiosensibili (germinomi, PCNSL)
– consolidamento post-chemioterapia
– recidive (non) pretrattate
RADIOTERAPIA
La maggior parte delle neoplasie cerebrali infiltra il
parenchima circostante per numerosi centimetri
I volumi da irradiare includono un’elevata quantità di
tessuto apparentemente normale
Questo limita le indicazioni all’uso di tecniche di
conformazione spinta e solleva il problema della
tossicità del trattamento
RADIOTERAPIA – EBRT
INIZIARE ENTRO 6-7 SETT. DALLA CHIRURGIA
• Localizzazione del tumore e rapporti con organi critici
• Definizione del volume (GTV, CTV, PTV, BTV)
• Scelta di dose totale (45-60 Gy) e frazionamento
LIMITI
• La maggior parte dei tumori è poco radiosensibile
• Radionecrosi del parenchima cerebrale circostante
• Leucoencefalopatia post-attinica
• Rischio di degenerazione anaplastica (?) e di tumori
radio-indotti (meningiomi)
RADIOTERAPIA – EBRT
Maschera di contenzione
RADIOTERAPIA – EBRT
LINAC
MLC
MLC – Conformazionale
RADIOTERAPIA – complicanze
o Il rischio di complicanze è funzione di:
o Volume irradiato
o Dose totale somministrata
o Dose per frazione
o Tipo di radiazioni
o Età del paziente
o Comorbidità (diabete, ipertensione…)
o Terapie associate
RADIOTERAPIA – complicanze
o Acute
edema cerebrale (steroidi), cefalea, alopecia
o Intermedie
o Tardive :
somnolence syndrome
sono le più gravi e possono comprendere la
morte per radionecrosi. Sono legate ad un danno vascolare
endoteliale o a un effetto diretto sulle cellule
oligodendrogliali. Si manifestano con un danno focale o
diffuso della sostanza bianca. Le manifestazioni cliniche
dipendono dal volume e dalla sede.
RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA
VANTAGGI
• preservazione delle strutture nobili peritumorali per il rapido
decadimento della dose alla periferia
• unica somministrazione
• impiego nei tumori su cui EBRT è poco efficace (neurinoma)
SVANTAGGI
• non utile per gliomi o altri tumori infiltranti
• costo più elevato
• scarsa disponibilità di centri
RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA
GAMMA- KNIFE
emissioni g da 201 sorgenti di 60Co
Dosi di 12- 25 Gy alla periferia del tumore,
singola frazione
INDICAZIONI
Lesioni di piccole dimensioni (< 3 cm), non
infiltranti, anche multiple
GAMMA KNIFE RADIOSURGERY
indicazioni
• Neoplasie
Meningioma
Ipofisi
Neurinomi
Metastasi
Tumori primitivi (?)
• Dolore
Nevralgia del trigemino
• Indicazioni emergenti
Disturbi del movimento
Dolore intrattabile
Epilessia
• Vascolari
Malformazioni arterovenose
CHEMIOTERAPIA
VANTAGGI (teorici) :
 raggiunge le cellule indipendentemente dalla sede
 effetti neurotossici limitati
 elevato indice terapeutico dato che la maggior
parte delle cellule del SNC sono post-mitotiche
CHEMIOTERAPIA
SVANTAGGI & PROBLEMI
 farmaco-resistenza intrinseca ed acquisita
 barriera emato-encefalica
 anticomiziali enzyme-inducing
 difficoltà nella valutazione della risposta
 steroidi (peso corporeo, rischio di infezioni,
diabete metasteroideo…)
CHEMIOTERAPIA
TRATTAMENTO sistemico
loco-regionale (convection-enhanced delivery)
intra-arterioso
intra-cavitario (wafers)
intra-tecale
FINALITÀ
ADIUVANTE
NEO-ADIUVANTE
PALLIATIVO
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
• TERAPIA STEROIDEA
desametasone im o ev (8-24 mg/die)
riduce significativamente l’edema vasogenico
perifocale (e pertanto l’effetto massa)
riduce l’alterata permeabilità della barriera
emato-encefalica
• MANNITOLO
0.5-1 g/kg ev in 20-30 min fino a 6 volte/die
diuretico osmotico
STEROIDI
Prima della chirurgia tranne quando si sospetta un linfoma
Dopo decompressione chirurgica si possono scalare in 2 settimane
Mantenere in presenza di voluminosi residui neoplastici o in sedi
critiche (tronco cerebrale, midollo spinale)
Talora necessari durante RT (edema)
La dose deve essere la minima empiricamente determinata in
grado di controllare la sintomatologia
PROFILASSI ANTI-COMIZIALE
 Pazienti con tumore cerebrale ed episodi epilettici richiedono
una terapia anti-epilettica profilattica
 Preferibili i farmaci non induttori dei citocromi p450 epatici
(es. acido valproico), o altri di più recente introduzione
(topiramato, lamotrigina, oxcarbamazepina leviracetam o
pregabalin)
 indicati, laddove eseguibili, controlli dei livelli plasmatici
 possibili interferenze farmacologiche con chemioterapici,
FANS e antibiotici
PROFILASSI ANTI-COMIZIALE
 La copertura anti-epilettica in pazienti con neoplasia
cerebrale senza crisi comiziali rimane controversa, in quanto
manca la dimostrazione di una significativa riduzione di
incidenza di fenomeni critici mentre si riscontrano fenomeni
allergici in più del 20% dei pazienti trattati
 Il trattamento prolungato con farmaci anticomiziali può
provocare deficit cognitivi