AZIENDA
U.O. PNEUMOLOGIA
U.L.S.S. 12 VENEZIANA
MESTRE-VENEZIA
La stadiazione endoscopica
L. Ceron
S.C. Pneumologia
ULSS 12 Veneziana
• Premessa:
– fino a che punto ha un senso ostinarsi nel cercare di ottenere la
migliore stadiazione mediastinica possibile?
– è davvero importante ottenere una stadiazione precisa?
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based
adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med. 2004 Jan 22;350(4):351-60
ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of non-small-cell lung cancer (NSCLC)
Treatment of stage III disease
• Preoperative chemotherapy is standard for resectable stage
IIIA. In randomized trials the survival of stage IIIA patients was
significantly better with induction chemotherapy plus surgical
resection than with resection alone [I, A].
Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i28–i29, 2005
Andre F, Grunenwald D, Pignon JP, Dujon A, Pujol JL, Brichon PY, Brouchet L, Quoix E, Westeel V, Le
Chevalier T. Survival of Patients With Resected N2 Non–Small-Cell Lung Cancer: Evidence for a
Subclassification and Implications. J Clin Oncol, 2000;18(16):2981-2989
Results:
For patients treated with primary surgery, 5-year survival rates
were as follows: mN2, one level involved (mN2L1, n = 244): 34%;
mN2, multiple level involvement (mN2L2+, n = 78): 11%; cN2L1 (n
= 118): 8%; and cN2L2+ (n = 122): 3%. When only patients with
mN2L1 disease were considered, the site of lymph node
involvement according to the American Thoracic Society
numbering system had no prognostic significance (P 5 .14).
EVIDENZE
TC e PET
TC
PET
Sens.
60
75-91
Spec.
81
90-78
• Una stadiazione mediastinica negativa dopo TC e
PET non è sempre garanzia di assenza di metastasi
linfonodali
• Si possono individuare alcune situazioni nelle quali
la probabilità di metastasi mediastiniche rimane
alta anche in presenza di TC e PET negative
Lee PC, Port JL, Korst RJ, Liss Y, Meherally DN, Altorki NK. Risk factors for occult mediastinal
metastases in clinical stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2007;84(1):177-81.
• Retrospective review during a 7-year period to identify patients
with potentially operable clinical stage I NSCLC screened by CT and
PET scans.
• The overall prevalence of histologically confirmed N2 disease was
6.5% in clinical T1 patients and 8.7% in clinical T2 patients. Central
tumors had a higher prevalence of N2 disease compared with
peripheral tumors, 21.6% versus 2.9% (p < 0.001). Larger clinical T
size predicted a higher prevalence of occult N2 disease (p < 0.001).
All 16 patients with occult N2 metastases had adenocarcinoma as
the primary tumor cell type
• patients with occult N2 metastases had a higher median SUV(max)
of the primary tumor compared with patients without N2
metastases (p = 0.017)..
Results: Two hundred and ninety-seven patients with cT1N0 disease were
identified. Fifty-eight percent of patients were pathological T1N0. Overall, 15%
of patients had occult nodal metastasis. Logistic regression analysis
demonstrated a three-fold increase in the risk of having pathologic stage II or
stage III disease with every 1.0 cm increase in tumor size (odds ratio 3.2; 95%
CI: 2.3—4.6). Multivariate analysis demonstrated tumor size to be a significant
predictor of nodal metastasis (adjusted odds ratio 3.5; 95% CI: 2.4—5.1).
Multivariate analysis demonstrated tumor size to be a significant predictor of
nodal metastasis. Gender, age, and tumor histology did not predict nodal
metastasis.
Robert James Cerfolio, Ayesha S. Bryant, and Mohamad A. Eloubeidi. Routine
Mediastinoscopy and Esophageal Ultrasound Fine-Needle Aspiration in Patients With
Non-small Cell Lung Cancer Who Are Clinically N2 Negative. A Prospective Study .
Chest. 2006;130:1791-1795
However, in patients with clinical N1 disease suggested by integrated PET/CT, we found a
relatively high incidence (total of 17.6% after mediastinoscopy and 23.5% after EUS-FNA) of
unsuspected N2 disease.
“…we do recommend both mediastinoscopy and EUS-FNA in patients clinically staged as N1
after integrated PET/CT. We recommend a prospective multiinstitutional study that uses
factors known prior to resection that may predict the likelihood of having N2 disease, such as
the maxSUV of the tumor, the size, histology, the degree of tumor differentiation, and the
location of the tumor in the lobe.”
Scott WJ, J Thorac Cardiovasc Surg 1996
Verhagen AF, Lung Cancer 2004
Cerfolio RJ, Chest 2006
Detterbeck FC, Chest 2007
Maedaa R, Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 2009
I falsi negativi della PET sono più frequenti in caso di tumori
centrali, o di grosse dimensioni, o con SUV elevato
• Importanza della conferma cito-istologica
EVIDENZE
TBNA convenzionale
• Tecnica semplice, sicura, ripetibile,
poco costosa, capace di raggiungere
sedi bilaterali e non raggiungibili da
altre tecniche più invasive
TBNA
(TRANSBRONCHIAL NEEDLE ASPIRATION)
NEOPLASIE
(review di 17 studi, 1339 pazienti)
Sensibilità 78%
Specificità 99%
Detterbeck F, Janz MC, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri
GA. Invasive mediastinal staging of non-small cell lung
cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd
edition). Chest 2007; 132: 202-220
EVIDENZE
EBUS-TBNA ed EUS-FNA
• Tecniche dotate di una sensibilità tra
85% e 95% e di una specificità
prossima a 100%
• Raggiungono sedi non accessibili alla
mediastinoscopia
• Sono superiori alla PET nell’escludere
localizzazioni mediastiniche da ADK
(valore predittivo negativo superiore)
EBUS (EBUS) OPERATIVO
(SONDA CONVEX)
•Visione
• 10°-35°
•Diametro
• prossimale 6,3 mm
• distale 6,7 mm
• Lunghezza
•880 mm
• Flessione
•130°/90°
•Scansione settoriale
•Ecocolordoppler
ECOENDOSCOPIO TRANSESOFAGEO (EUS)
(SONDA CONVEX)
• Visione 40°
• Diametro
• Prossimale 12,1 mm
• Distale 13,9 mm
• Lunghezza
• 1554 mm
• Flessione
• Up-down 160°
• Left-right 120°
• Scansione settoriale
• Ecocolordoppler
Bin Hwangbo et al. Application of Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration
Following Integrated PET/CT in Mediastinal Staging of Potentially Operable Non-small Cell Lung Cancer. Chest
2009; 135:1280–1287
• 117 patients with potentially operable NSCLC with accessible
mediastinal lymph nodes (diameter range, 5 to 20 mm)
• The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative
predictive value (NPV), and accuracy of EBUS-TBNA in the
detection of mediastinal metastasis were 90.0%, 100%, 100%,
96.7%, and 97.4%, respectively.
• EBUS-TBNA results confirmed all cases with true-positive
PET/CT scan findings and six of nine cases with false-negative
PET/CT scan findings.
Bin Hwangbo et al. Application of Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration
Following Integrated PET/CT in Mediastinal Staging of Potentially Operable Non-small Cell Lung Cancer. Chest
2009; 135:1280–1287
• EBUS-TBNA detected mediastinal metastasis in four of six cases
of false-negative PET/CT scan findings for adenocarcinoma.
• one case of false negative PET/CT scan findings for squamous
cell carcinoma, which was not detected by EBUS-TBNA.
• NPV of EBUS-TBNA (94.6%) was higher than that of PET/CT
scanning (77.8%) in adenocarcinoma, whereas in squamous cell
carcinoma, the NPV of PET/CT scan was very high (96.3%)
Conclusions: In experienced hands, enlarged mediastinal lymph nodes may be
aspirated with either the transbronchial or transesophageal approach. These
nonsurgical approaches have similar diagnostic yields, although the
transbronchial approach is superior for right-sided lymph nodes. Combining
both approaches provides results similar those of mediastinoscopy.
Vilmann P, Puri R. The complete ''medical'' mediastinoscopy (EUS-FNA + EBUS-TBNA). Minerva Med. 2007
Aug;98(4):331-338.
A recent publication from our group has documented a sensitivity and
specificity of 100% when EUS-FNA and EBUS-TBNA is used in combination
for staging of the mediastinum. It seems therefore logical to assume that
the combination of EUS-FNA and EBUS-TBNA will replace more invasive
methods such as mediastinoscopy for diagnosis and staging of lung
cancers in the near future.
Rintoul RC, Tournoy KG, El Daly H, Carroll NR, Buttery RC, van Kralingen K, van
Meerbeeck JP, Rabe KF, Annema JT. EBUS-TBNA for the clarification of PET positive
intra-thoracic lymph nodes-an international multi-centre experience. J Thorac Oncol
2009
Sensibilità
Accuratezza
VPN
91%
92%
60%
CONCLUSIONS: EBUS-TBNA offers an effective accurate, minimally invasive
strategy for evaluating FDG avid hilar and mediastinal lymph nodes.
However, negative findings should be confirmed by surgical staging.
?
Problema dei falsi negativi della citologia (con o
senza guida ecografica)
?
There was one false-positive (specificity 99%) and 67 of 85 samples were truenegatives (negative predictive value 80%).
Frank C. Detterbeck, Michael A. Jantz, Michael Wallace, Johan Vansteenkiste and Gerard A. Silvestri.
Invasive Mediastinal Staging of Lung Cancer.
ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition)
Chest. 2007; 132:202S-220
1.
In caso di invasione massiva del mediastino, TC sufficiente
?
2,3. In caso di ingrandimento linfonodale mediastinico più modesto, necessaria conferma con
mediastinoscopia, EUS-FNA, EBUS-FNA o TTNA (indipendentemente dal risultato della
PET)
4.
In caso di risultato negativo di una tecnica agobioptica, necessaria conferma con
mediastinoscopia
5,6. In caso di cN1 o tumore centrale, necessaria conferma con tecniche bioptiche anche in
presenza di TC e PET negative
7.
In pazienti con stadio cI e PET positiva nel mediastino, necessaria conferma bioptica
8.
In pazienti con stadio cI e PET negativa nel mediastino, non necessaria conferma bioptica
9.
Nei tumori del lobo superiore sinistro, in caso siano indicate tecniche bioptiche, è
necessario studiare i linfonodi della finestra A-P (mediastinotomia anteriore,
mediastinoscopia estesa, toracoscopia, EUS-FNA) se non vi sono altre stazioni coinvolte
I tre punti chiave
• 1. Giudizio di adeguatezza di un prelievo negativo
• 2. Valutazione del risultato in base alla probabilità
di partenza (o pre-test) di trovare metastasi
• 3. Integrazione del risultato del prelievo citologico
con le altre tecniche a disposizione
1
Sensibilità
78%
Specificità
99%
~22% FN
Prelievi
giudicati
adeguati
Prelievi non
adeguati (non
diagnostici)
Detterbeck F, Janz MC, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri
GA. Invasive mediastinal staging of non-small cell lung cancer.
ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition).
Chest 2007; 132: 202-220
1
Baker JJ, Solanki PH, Schenk DA, Van Pelt C, Ramzy I. Transbronchial fine needle aspiration
of the mediastinum. Importance of lymphocytes as an indicator of specimen adequacy.
Acta Cytol. 1990 Jul-Aug;34(4):517-23.
The predictive value of a negative result was 78% for nonmalignant aspirates
containing lymphocytes and 36% for nonmalignant aspirates not containing
lymphocytes (P less than 0.05). The presence of lymphocytes in transbronchial
needle aspirates of the mediastinum is an essential criterion of specimen
adequacy. Negative specimens lacking lymphocytes should be considered
unsatisfactory, regardless of the numbers of respiratory epithelial cells present.
1
• 229 campioni di EBUS-TBNA su 100 pazienti
• Per il giudizio di negatività veniva eseguita una valutazione semiquantitativa
del numero dei linfociti
• La valutazione veniva data a 40 ingrandimenti, nelle aree più cellulate del
vetrino:
–
–
–
–
0
1
2
3




germinativi
0-40 linfociti per campo
41-200 linfociti per campo
> 200 ma non confluenti
aggregati di linfociti o frammenti di centri
1
• Sensibilità 86%
• Specificità 100%
• La presenza di 40 linfociti per campo ad alto ingrandimento o di cluster di
macrofagi pigmentati erano buoni predittori di adeguatezza del prelievo
• La maggior parte (41/47) dei VN (giudizio di negatività confermato
chirurgicamente) apparteneva ai gruppi 2-3
• La coesistenza nel vetrino di cellule bronchiali (>80% dei casi) non influiva
sul giudizio di adeguatezza
1 solo falso negativo
1
•
•
Studio retrospettivo su 194 pazienti con sospetto tumore polmonare
Tre diversi criteri per valutare la resa della TBNA:
– 1. considerare FN i prelievi inadeguati
– 2. escludere i casi di prelievi inadeguati
– 3. usare solo i prelievi adeguati nei pazienti con diagnosi definitiva di tumore polmonare
Probabilità pre-test di metastasi N2:
Tumore periferico Ø < 1 cm
Tumore periferico Ø 1-3 cm
Tumore periferico Ø > 2 cm, CEA>
ADK periferico con inter. pleurico
ADK periferico Ø > 2 cm, CEA>
ADK N1
%
2%
16%
33%
38%
43%
50%
60%
ODDS
0,02
0,19
0,49
0,61
0,75
1,0
1,5
2
2
Probabilità pre-test di metastasi N2:
Sensibilità
Specificità
78%
99%
%
ODDS
N2 +
N2 -
TBNA +
460
10
TBNA -
140
390
= 1000 paz
600
400
60%
ADK N1
VPN = VN/VN+FN
VPP = VP/VP+FP
VPN = 390/390+140
VPP = 460/460+10
1,5
74%
98%
Probabilità pre-test di metastasi N2:
Tumore periferico Ø < 1 cm
Tumore periferico Ø 1-3 cm
Tumore periferico Ø > 2 cm, CEA>
ADK periferico con inter. pleurico
ADK periferico Ø > 2 cm, CEA>
ADK N1
%
2%
16%
33%
38%
43%
50%
60%
ODDS
0,02
0,19
0,49
0,61
0,75
1,0
1,5
2
Probabilità pre-test di metastasi N2:
Sensibilità
Specificità
78%
99%
%
2%
Tumore periferico Ø < 1 cm
ODDS
0,02
N2 +
N2 -
TBNA +
16
10
TBNA -
4
970
= 1000 paz.
20
980
VPN = VN/VN+FN
VPP = VP/VP+FP
VPN = 970/970+4
VPP = 16/16+10
99,5%
62%
2
2
In alcune situazioni una (EBUS)TBNA negativa è
dotata di elevato valore predittivo.
Questo avviene quando la probabilità di partenza
(probabilità a priori o pre-test) di trovare metastasi
linfonodali è bassa.
Quindi in caso di bassa probabilità a priori di
metastasi, un prelievo citologico giudicato negativo
(adeguato), dovrebbe essere tenuto in
considerazione
3
Nessuna tecnica da sola è sufficiente
Percorso stadiativo basato sull’integrazione
razionale delle varie tecniche
• TC, PET, TBNA (EBUS), EUS-FNA, mediastinoscopia
Conoscendo le performances delle varie tecniche stadiative è
possibile ottenere un giudizio conclusivo sulla probabilità
della presenza di metastasi linfonodali moltiplicando fra loro i
pesi relativi (positivo o negativo) che i risultati di ogni test
hanno sulla probabilità finale
3
In blu: probabilità post-test di metastasi mediastiniche, stimata con il
teorema di Bayes sulla base del risultato degli esami eseguiti
3
Conclusioni
 La stadiazione del mediastino resta un momento cruciale per
assicurare al paziente le opzioni terapeutiche migliori
 Una stadiazione N0 dopo TC e PET autorizza a procedere
chirurgicamente, a meno di tumori centrali o di grosse
dimensioni con SUV di T >10
 Una stadiazione N1 dopo TC e PET suggerisce il ricorso a
tecniche bioptiche mininvasive e/o chirurgiche
Conclusioni
 Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA, EBUSTBNA, EUS-FNA) sono preziose e conclusive quando
forniscono un risultato positivo
 Di fronte alla negatività di un agoaspirato viene considerato in
genere mandatorio il ricorso a conferme chirurgiche
(mediastinoscopia), tuttavia queste possono essere evitate in
caso di bassa probabilità “post test” di metastasi
mediastiniche
 Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA, EBUSTBNA, EUS-FNA) non vanno considerate alternative alla
mediastinoscopia, ma complementari in un percorso
ragionato basato sull’evidenza e su semplici valutazioni
statistiche
MESTRE-VENEZIA