Le miopatie infiammatorie
Classificazione
 Caratteristiche cliniche
 Diagnosi
 Terapia

– Miopatie infiammatorie da causa nota:
• Miopatie infettive: virus, batteri, parassiti
• “Miositi” da farmaci
• “Miositi” in corso di altre malattie internistiche
– Miopatie infiammatorie idiopatiche (Dalakas 1991)
• Dermatomiositi
• Polimiositi
• Miositi a corpi inclusi (sIBM)
• Forme rare: es., miosite “necrotizzante”, miositi focali, fasciti, “graft
vs host”, miosite granulomatosa
– Miopatie infiammatorie “overlap”
Miopatie infiammatorie idiopatiche
citotossicità T-mediata
PM
DM
microangiopatia C-mediata
s-IBM
citotossicità T-mediata e degenerazione (vacuoli orlettati, inclusioni nucleari)
OM
PM o DM + collagenopatia sistemica e/o autoanticorpi specifici
Polimiosite/Dermatomiosite: epidemiologia
• Dermatomiosite: incidenza 5–10 casi/milione/anno; due picchi di età,
forma infanto-giovanile e forma tardiva
• Polimiosite: incidenza 1-12 casi/milione/anno; distribuzione più
uniforme per età
• Sesso: femmine/maschi 2:1, 1:2 per le forme associate a neoplasie
Polimiosite/Dermatomiosite: caratteristiche cliniche
• Esordio subacuto, talvolta con rapida progressione
• Debolezza degli arti, simmetrica, prossimale > distale;
muscoli posteriori del collo, mm. paravertebrali;
risparmiati mm. oculomotori, mimici
• DM: Contemporaneo interessamento cutaneo e capillare
(rash, noduli di Gottron, orletti periungueali)
• Mialgie (meno importanti della debolezza)
• Disfagia, disfonia, deficit muscoli respiratori
• CK significativamente elevata (5x  ); parametri
infiammatori non sempre significativi
Polimiosite/Dermatomiosite: caratteristiche cliniche
• EMG con alterazioni “miopatiche” e aspetti “irritativi”
• RMN con alterazioni in T1 basali e dopo mezzo di contrasto
• Biopsia muscolare con alterazioni infiammatorie
specifiche, meno evidenti nelle dermatomiositi
Polimiosite + interstiziopatia polmonare:
Sindrome da anticorpi anti-tRNA sintetasi (anti-JO1)
Polimiositi e dermatomiositi
associate a neoplasie
• Quadro istologico di miopatia necrotizzante
• Rischio maggiore: dermatomiositi (32%), sesso maschile,
età > 45 anni;
• La neoplasia può manifestarsi fino a 3 aa dopo la diagnosi
• Tipo di neoplasia: polmone, ovaio, linfoma non-Hodgkin,
pancreas, colon, altri
Miosite a corpi inclusi (s-IBM)
• più frequente miopatia dell’adulto oltre i 50 anni: 4-9
casi/milione  35/milione sopra i 50 anni
• prevalenza maschile 2:1
• Patogenesi ignota: invecchiamento, “misfolding” proteico,
inibizione del proteasoma, stress ossidativo, alterato traffico di
colesterolo e traslazione proteica
Miosite a corpi inclusi
• debolezza asimmetrica (distale AASS, prossimale AAII), scarse
mialgie; decorso lentamente progressivo
• disfagia
• CK poco elevata
• biopsia indispensabile per la diagnosi: vacuoli orlettati,
inclusioni positive per SMI-31 (p-tau), amiloide; inclusioni
filamentose al ME associate a alterazioni infiammatorie
“Overlap syndromes”
(sindromi da sovrapposizione)
Processo infiammatorio che colpisce il muscolo
scheletrico in presenza di una malattia autoimmune
del tessuto connettivo (collagenopatia)
Malattie del tessuto connettivo che si associano a
PM/DM
• Artrite reumatoide
• LES
• Sclerodermia o sclerosi sistemica
• Sindrome di Sjögren
• Connettivite mista
• Connettivite indifferenziata
Frequenza di associazione
• Il 25% di tutte le connettivopatie ha criteri clinici o
sierologici di “sovrapposizione”
• Il 33% delle miositi è associata ad auto- anticorpi
specifici
“Overlap syndromes”: criteri clinici
SINTOMI e/o SEGNI “MUSCOLARI” +
• Fenomeno di Raynaud
• Sintomi polmonari persistenti (tosse, dispnea da sforzo)
• Dolori articolari (piccole o grandi articolazioni)
• Alterazioni cutanee (ispessimenti, prurito)
• Disturbi della lacrimazione e/o salivazione
• Disturbi del transito intestinale
Autoanticorpi specifici
• Reuma test, WR: artrite reumatoide
• Ab anti double-stranded DNA, anti CCP, anti Sm, anti
spliceosoma: LES
• Ab anti DNA-binding protein (Scl-70, centromero):
sclerodermia, sclerosi sistemica
• Ab anti RO-SSA, SSB: sindrome di Sjögren
Autoanticorpi specifici
• Ab anti sm-RNP (small nuclear riboproteins): U1 RNA:
connettivite mista
• Ab anti tRNA-sintetasi Jo+: PM/alveolite
• Ab anti tRNA-sintetasi Jo-: LES
• Ab PM/Scl, anti Ku: PM/sclerodermia
Miopatie infiammatorie:
diagnosi differenziale
• Sindromi miasteniche
• Neuropatie motorie acute
• Malattie del secondo motoneurone (IBM)
• Miopatie secondarie (distiroidismo, altre disendocrinopatie, farmaci)
• Miopatie geneticamente determinate con componente
infiammatoria (es., mutazioni della lamina A/C, disferlina; distrofia facioscapolo-omerale)
Miopatie infiammatorie:
strumenti per la diagnosi differenziale
• Accurata anamnesi familiare e patologica
• CK
• Indici di infiammazione, ricerca componenti monoclonali
• Ormoni e anticorpi anti-tiroide
• Anticorpi specifici ANA – ENA, anti DNA, anti CCP
• EMG
• RMN muscolare
• Escludere neoplasie se indicato
• Biopsia muscolare su tessuto congelato
La biopsia muscolare
• indispensabile in assenza di alterazioni cutanee diagnostiche o
di autoanticorpi specifici
• diagnosi differenziale PM/DM e con altre miopatie genetiche
ed acquisite (casi “non responder”)
• può dare informazioni prognostiche e terapeutiche (es, Indice
CD4/CD8:  nelle overlap,  nelle PM/DM pure; vacuoli +)
 va eseguita prima della terapia steroidea
 va eseguita su muscolo congelato
La terapia: considerazioni generali
•
A tutt’oggi non esiste un consenso sulla terapia causale delle IIM
• Gli attuali schemi terapeutici sono empirici e si basano su piccole
casistiche, spesso non controllate
• La terapia con steroidi è efficace in una buona percentuale di casi di
PM/DM
• La scelta terapeutica deve tenere conto delle condizioni di base del
paziente
• Una più forte immunosoppressione è giustificata nei casi con
interessamento extra-muscolare e nei non-responders
Polimiosite/Dermatomiosite:
• Prednisone (per os): 1-1,5 mg/kg/die per gli adulti; 1-2 mg/Kg/die per
i bambini per 6-8 settimane, con riduzione scalare, se possibile a
giorni alterni; mantenimento per 12 mesi personalizzato
• Metilprednisolone (e.v.): 1g-250 mg/die x 5-7 gg, schemi variabili, poi
prednisone per os
• Attenzione agli effetti collaterali (diabete, ipertensione, ulcera peptica,
glaucoma; cataratta, necrosi testa femore)
• Protezione cutanea se DM
Polimiosite/Dermatomiosite con gravi manifestazioni
Steroidi +
• Ig ev 0,4 g/kg/ev per 5 gg al mese (tre cicli)
E/O
• Azatioprina 2-3 mg/kg/die
Polimiositi/Dermatomiositi non responder o con grave coinvolgimento
sistemico
• Methothrexate: 7.5 mg/settimana, successivi aumenti di 2.5 mg ogni
3 settimane, fino a 25 mg/settimana
• Ciclosporina: 2,5-5 mg/kg/die, correlati al dosaggio plasmatico
• Micofenolato: (livello plasmatico 1-2 mg/L)
• Ciclofosfamide: 1-2 mg/kg/die per os, 0.5-1 g/m2 ev
Overlap syndromes: quando la malattia di base è già nota e trattata
• Se CK < 2x, in paziente oligosintomatico (mialgie): nessuna variazione
terapeutica
• Se CK > 2x, o paziente sintomatico, con o senza biopsia: trattare la
malattia muscolare come fosse primitiva
Trattamento delle forme ex-novo
•
Steroidi come per le forme primitive
•
Associare fin dall’inizio immunosoppressori secondo la malattia di base e
secondo la gravità del quadro clinico “overlap”
•
Ig ev utili solo in casi isolati
Miopatie infiammatorie: Follow-up a lungo termine
100
%
PM
DM
s-IBM
OM
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
scarsa risposta alla
terapia, in
peggioramento
parziale risposta alla
terapia, sintomi lievi
costanti
buona risposta alla
terapia, asintomatici
Strategie farmacologiche alternative agli steroidi
1.
Inibitori aspecifici della divisione cellulare: ciclofosfamide (Endoxan),
Azatioprina (Imuran)
2.
Inibitori selettivi della sintesi di purine: metothrexate, micofenolato
(CellCept), mizoribina
3.
Agonisti del recettore dell’adenosina (CF 101)
4.
Modulatori selettivi delle cellule T (abatacept)
5.
Inibitori della trascrizione del gene dell’IL-2: ciclosporina (Sandimmun) e
tacrolimus (FK-506, Prograf)
6.
Inibitori dell’attività dell’IL-2 sulle cellule effettrici: sirolimus (Rapamune)
7.
Anti TNF (etanercept)
8.
Anticorpi monoclonali con specifici siti d’azione: Ig anti CD20 (Rituximab),
anti recettore IL-6 (Tocilizumab) anti TNFa (infliximab)
9.
Analoghi della prostaciclina (iloprost)