INFIAMMAZIONE
Infiammazione e’ una parola che proviene dal latino:
“inflammatio” che significa incendio .
Risposta protettiva localizzata determinata da una lesione del
tessuto mirata a distruggere l'agente dannoso e il tessuto
danneggiato;
L'infiammazione o flogosi è un meccanismo di difesa non
specifico innato, nonché una risposta protettiva, seguente
all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici
(microrganismi), il cui obiettivo finale è l'eliminazione della
causa iniziale di danno cellulare o tissutale.
RISPOSTA DIFENSIVA LOCALE di un TESSUTO
VASCOLARIZZATO ad un DANNO, MEDIATA e
CONTROLLATA da MEDIATORI BIOCHIMICI
INFIAMMAZIONE












EFFETTI LOCALI:
Rubor
Calor
Tumor
Dolor
Functio laesa
EFFETTI SISTEMICI
Febbre, debolezza
alterazioni equilibrio idrico e acido-base
perdita di minerali
leucocitosi
modificazioni biochimico-cliniche di fase acuta
INFIAMMAZIONE







EFFETTI LOCALI
Segni cardini dell'infiammazione sono: RUBOR, TUMOR, CALOR,
DOLOR e FUNCTIO LESA:
RUBOR: ARROSSAMENTO (iperemia cioe’ aumento di sangue
nella zona)
TUMOR : TUMEFAZIONE (AUMENTATA PERMEABILITA’,
EDEMA)
CALOR: Calore (INCREMENTATO AFFLUSSO DI SANGUE
ASSOCIATO
AD
AUMENTO
DEL
METABOLISMO
CELLULLARE)
DOLOR: Dolore (ALTERAZIONI BIOCHIMICHE AVVERTITE
DALLE TERMINAZIONI NERVOSE)
FUNCTIO LESA: Alterazione funzionale.
È possibile distinguere l'infiammazione in:
INFIAMMAZIONE ACUTA, INFIAMMAZIONE CRONICA,
INFIAMMAZIONE







EVOLUZIONE DELLA FLOGOSI
Eliminazione dell’agente causale
perpetuazione o cronicizzazione
persistenza del danno
eccesso di fenomeni riparativi connettivali (fibrosi)
riduzione e perdita di funzionalità del tessuto o organo
MALATTIA AUTOIMMUNE
INFIAMMAZIONE
INFIAMMAZIONE ACUTA :
ANGIOFLOGOSI: prevalgono i fenomeni vascolari ed essudativi;
infiltrazioni di neutrofili e macrofagi
INFIAMMAZIONE CRONICA:
ISTOFLOGOSI: prevalgono i fenomeni di infiltrazione e proliferazione
cellulare (macrofagi, linfociti, fibroblasti)
 CAUSE :
 FISICHE: Radiazioni, calore, freddo, correnti elettriche, traumi.
 CHIMICHE: Metalli, acidi, basi, veleni, farmaci
 BIOLOGICHE : protozoi, batteri, virus.

Organo e tessuto coinvolto: organo + suffisso -ite (dermatite,
stomatite, polmonite).
INFIAMMAZIONE
CLASSIFICAZIONE:
INFIAMMAZIONE ACUTA:







SIEROSA
FIBRINOSA
PURULENTA
CATARRALE
NECROTICOEMORRAGICA
INFIAMMAZIONE CRONICA:
Infiammazione cronica essudativa
Infiammazione cronica: -interstiziale

circoscritta granulomatosa
INFIAMMAZIONE ACUTA




L'infiammazione acuta è una risposta immediata e
precoce a uno stimolo lesivo. È una reazione vascolare e
cellulare al danno tissutale.
Si caratterizza per:
modificazioni vascolari;
passaggio dei leucociti dal letto capillare al tessuto leso;
migrazione dei leucociti all'interno del tessuto soggetto al
processo flogistico.
Queste fasi portano alla formazione di un essudato, ricco
di sostanze proteiche, con la finalità di contrastare,
nell’area lesa, l’agente lesivo.
INFIAMMAZIONE

FASI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

FASE DEL RICONOSCIMENTO DEL DANNO
FENOMENI VASCOLARI:
1) Fase iniziale fugace vasocostrizione
2) fase di vasodilatazione o iperemia attiva
3) aumento della permeabilità vascolare
4) essudazione liquida
5) rallentamento del flusso (iperemia passiva e stasi)
FENOMENI CELLULARI:
1) RECLUTAMENTO DI CELLULE INFIAMMATORIE (DIAPEDESI)
2) ATTIVAZIONE CELLULARE E RIMOZIONE DELLA CAUSA DI
DANNO
INFIAMMAZIONE


MICROCIRCOLO
Per microcircolo si intende una fitta rete di
piccoli vasi sanguigni che si estende nel nostro
corpo in modo ubiquitario. Tutti gli organi,
infatti, possiedono sia una circolazione arteriosa
che venosa, ma il sistema che permette gli
scambi nutritivi più "fini" (cioè la liberazione di
ossigeno), è rappresentato unicamente da un fitto
reticolo di piccolissimi vasi in grado non solo di
cedere ossigeno ma anche di regolare il flusso
nei distretti più periferici
INFIAMMAZIONE ACUTA
INFIAMMAZIONE ACUTA



Fasi principali dell’infiammazione acuta
1. VASOCOSTRIZIONE (FASE INIZIALE)
Transitoria, incostante, dura pochi secondi fino a qualche
minuto (non sempre presente). Interessa arteriole precapillari nelle immediate vicinanze della zona colpita.
Dipende dalla liberazione di sostanze di tipo
catecolaminico (adrenalina, noradrenalina).
2. VASODILATAZIONE
Inizia dalle arteriole: si traduce in una apertura di nuovi
letti capillari. La dilatazione avviene per rilascio degli
sfinteri. È associata a un aumento della permeabilità dei
vasi: aumenta la quantità di sangue presente nel tessuto e
si ha iperemia (calor, aumento della temperatura, rubor,
arrossamento) attiva, perché richiede l’intervento della
muscolatura dei vasi.
INFIAMMAZIONE ACUTA
INFIAMMAZIONE ACUTA

3. IPEREMIA ATTIVA
L’aumento di flusso a livello delle arteriole terminali e
delle metarteriole determina allargamento degli sfinteri
capillari che si riempiono di sangue, per azione di
mediatori
chimici:
istamina,
bradichinina,
prostaglandine, ossido nitrico NO (calor e rubor).
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE


OSSIDO NITRICO
Ossido di azoto: NO Gas solubile prodotto dalle cellule
endoteliali, monociti/macrofagi, neuroni, astrociti a
partire dall’aminoacido L-arginina per opera della NO
sintetasi. Ha emivita breve e azione locale; provoca
vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica,
lisi dei microrganismi.
INFIAMMAZIONE ACUTA




1. VASOCOSTRIZIONE (FASE
INIZIALE)
2. VASODILATAZIONE
3. IPEREMIA ATTIVA
4. IPEREMIA PASSIVA
INFIAMMAZIONE ACUTA

4. IPEREMIA PASSIVA

Indotta dal rallentamento della velocità del sangue nel
microcircolo a causa di :
aumento della viscosità del sangue dovuta all’aggregazione dei
globuli rossi ed in parte per la fuoriuscita attraverso l’endotelio
della parte liquida del sangue e delle globuline in essa disciolte
con conseguente emoconcentrazione.
Marginazione dei leucociti, cioè aderenza di questi alle cellule
endoteliali
Aumento della superficie del letto circolatorio conseguente al
cedimento degli sfinteri precapillari.
a)
b)
c)
5. ESSUDAZIONE
1.
2.
AUMENTO DELLA PERMEABILITA’
VASALE
VASODILATAZIONE :
ESSUDAZIONE LIQUIDA
INFIAMMAZIONE ACUTA

5. ESSUDAZIONE
Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai
vasi di liquido (passaggio di liquidi, proteine, cellule, dai
vasi ai tessuti o alle cavità sierose). Questo provoca
edema infiammatorio (tumor, segno distintivo
dell’infiammazione acuta). L'aumento della permeabilità
è contemporaneo alla vasodilatazione che porta ad un
aumento della massa di sangue presente e la pressione
che esso esercita sulle pareti con aumento della
permeabilità.
INFIAMMAZIONE ACUTA

5. ESSUDAZIONE:
L'aumento della pressione idrostatica e
l’aumento della pressione oncotica o colloidoosmotica determina: - le arteriole si dilatano
(aumento del flusso di liquidi verso l’esterno), apertura del letto capillare, - dilatazione venulare
c portano ad un aumento del flusso di liquidi
verso l’esterno.
INFIAMMAZIONE ACUTA

6. MIGRAZIONE DEI LEUCOCITI NELLA SEDE DI
INFIAMMAZIONE
Una funzione fondamentale dell’infiammazione è quella
di permettere ai leucociti di giungere nella sede del
danno per inglobare agenti lesivi, uccidere i batteri,
degradare il tessuto necrotico e gli agenti estranei.
Questo processo richiede l'attraversamento dell'endotelio
vascolare delle venule post-capillari, che avviene in 4
fasi:
INFIAMMAZIONE ACUTA
INFIAMMAZIONE ACUTA
1.
2.
3.
4.
5.
MARGINAZIONE: un maggior numero di leucociti si posiziona
lungo la parete del vaso (poiché il flusso rallenta);
ROTOLAMENTO: i leucociti prima singolarmente poi in file
intere, rotolano lungo l’endotelio aderendovi transitoriamente.
L’endotelio viene poi rivestito tramite un processo detto di
pavimentazione.
ADESIONE: i leucociti rotolano fino a quando non aderiscono
saldamente all’endotelio.
DIAPEDESI: i leucociti inseriscono i loro pseudopodi nelle
giunzioni tra le cellule endoteliali (oltrepassano anche la
membrana basale).
CHEMIOTASSI: i leucociti si dirigono verso spazi extracellulari,
attirati da sostanze chemiotattiche (esogene ed endogene) e una
volta giunti nel sito di lesione, svolgono al loro funzione. (vedi
lucido 1)
INFIAMMAZIONE ACUTA
INFIAMMAZIONE ACUTA




7. FASE DI RALLENTAMENTO DEL CIRCOLO O
IPEREMIA PASSIVA
Dopo la fuoriuscita di liquidi [essudazione] e di cellule
[diapedesi] la velocità del flusso del sangue che è
aumentata nella fase di iperemia attiva tende col tempo a
rallentare progressivamente fino alla stasi completa.
Si ha quindi stasi e sangue denso: c’è ancora più sangue
della norma [iperemia], ma dovuto al rallentamento del
circolo e diminuito ritorno venoso (passiva).
Le cause sono la compressione esercitata da parte
dell’edema sulle [venula|venule] che ostacola così il
passaggio di sangue e l’aumento della viscosità del
sangue.
INFIAMMAZIONE




RISPOSTE DI FASE ACUTA
Se l'infiammazione è particolarmente intensa o
interessa un'area molto estesa di tessuto possono
instaurarsi le cosiddette risposte di fase acuta,
che comprendono:
Febbre
Sintesi epatica delle proteine di fase acuta (es.
PCR: proteina C reattiva)
Alterazioni metaboliche
INFIAMMAZIONE

FENOMENI PRODUTTIVI E RIPARATIVI
Si tratta di processi stimolati dai mediatori
infiammatori che portano alla completa 'restitutio
ad integrum' del tessuto danneggiato qualora
quest'ultimo sia capace di rigenerarsi o alla
deposizione di una cicatrice di fibrina e tessuto
connettivo qualora il danno sia a carico di un
tessuto nobile. In tutti i casi si osservano
fenomeni di neoangiogenesi
INFIAMMAZIONE

MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE:

MEDIATORI DI ORIGINE PLASMATICA
MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE

INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE



MEDIATORI DI ORIGINE PLASMATICA: Sono prodotti dal
fegato, che li mette in circolo, sono in forma inattiva e vengono
attivati quando serve.
Sono rappresentati da due sistemi: sistema delle chinine e sistema
del complemento (sistema a cascata).
SISTEMA DELLE CHININE, appartenente ai sistemi enzimatici
plasmatici, sono dei peptidi che si trovano nel plasma in forma
inattiva e producono vasodilatazione e contrazione della muscolatura
liscia. I precursori sono i chininogeni che vengono idrolizzati dalla
plasmina e dalla callicreina. Dalla loro attivazione si producono
bradichinine, potenti vasodilatatori. Sono sintetizzate partendo dal
fattore di Hangemann (proteina plasmatica fattore della
coagulazione) causano
vasodilatazione ed aumentano la
permeabilità vascolare
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO, insieme con gli anticorpi,
rappresenta l'elemento essenziale dei meccanismi di difesa umorali
contro gli agenti infettivi. Esso è costituito da una ventina di proteine
circolanti e di membrana, capaci di interagire reciprocamente e con
le membrane cellulari. L'attivazione a cascata delle sue proteine
solubili, che convenzionalmente vengono chiamate componenti, è
alla base di attività biologiche varie come la lisi cellulare, batterica o
virale. Durante l'attivazione del complemento si ha inoltre il
reclutamento di varie cellule immunocompetenti, quali cellule
fagocitarie (monociti, macrofagi, polinucleati), linfociti B e linfociti
T.
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Presente nel sangue in forma
inattiva che si differenzia in 7
sottoclassi:
C-3a
e
C-5a
(inducono degranulazione dei
mastociti
e
basofili
con
conseguente rilascio di istamina,
opsonizzano il materiale da
fagocitare); C-3b (opsonizza
batteri, virus e cellule infettate
depositandosi
sulle
loro
superfici); C-5b (potenzia l’azione
del C-3b e agisce come fattore
chemiotattici per i fagociti); C-5,
C-6 e C-7 (favoriscono la
chemiotassi dei fagociti).
COMPLEMENTO

Il sistema del complemento è l'elemento più importante del sistema
di difesa umorale aspecifico o innato. Esso è costituito da una serie
di proteine (C1-C11 più altre 10 di controllo) e viene attivato sia
attraverso il legame di anticorpi specifici legati a un agente patogeno
estraneo o ad una cellula dell'organismo infettata da virus (via
classica) , sia direttamente dai carboidrati presenti sulla parete
cellulare dei batteri (via alternativa). L'attivazione del sistema del
complemento innesca una complessa cascata di reazioni enzimatiche
che si concludono con la formazione di una serie di fori sulla
membrana cellulare dell' "aggressore" formando dei tunnel (MAC
complesso di attacco alla membrana) che portano, per osmosi, alla
lisi per esplosione e quindi morte della cellula bersaglio. Sempre il
sistema del complemento inoltre attiva i mastociti, che rendono
permeabili i vasi sanguinei alle proteine e ai granulociti neutrofili,
con conseguente comparizione di edema arrossato caldo e dolente
(reazione infiammatoria acuta). Il sistema del complemento è
normalmente coadiuvato dalle cellule (linfociti) natural killer (NK).
SISTEMA IMMUNITARIO
COMPLEMENTO

Come accade per altri sistemi operanti nell'organismo, quali quello
della coagulazione e quello delle chinine, l'attivazione del
complemento avviene con un meccanismo detto a cascata per
attivazione sequenziale dei vari componenti complementari che
circolano in forma inattiva.
COMPLEMENTO

Esistono due vie distinte (c'è anche una terza via, detta via della
lectina legante il mannosio, MBL) di attivazione del complemento,
la via classica e la via alternativa, che partendo da momenti
differenti conducono entrambe alla proteolisi del C3. Da questo
evento centrale, la attivazione delle altre componenti procede
attraverso una via comune che porta alla formazione del complesso
di attacco della membrana (MAC), il quale, legandosi alle
membrane cellulari dei microorganismi, ne determina la lisi
osmotica.
SISTEMA IMMUNITARIO
INFIAMMZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE:
Si suddividono in due sottogruppi:
a) Mediatori preformati, presenti in granuli di secrezione:
istamina (mastociti, basofili, piastrine), serotonina
(piastrine), enzimi lisosomiali (neutrofili, macrofagi).
b) Mediatori sintetizzati ex novo, al bisogno:
prostaglandine, (tutti i leucociti, piastrine, endotelio),
derivano dal metabolismo dell’acido arachidonico,
trombossano (prodotto dalle piastrine)
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

I MASTOCITI sono presenti nel tessuto connettivo e tendono a
concentrarsi in particolar modo lungo i vasi sanguigni superfici
cutanee, mucose e sierose sono inoltre molto abbondanti nel
peritoneo.
Nel citoplasma sono presenti numerosissimi granuli che contengono
istamina ed eparina, e corpi lipidici che contengono acido
arachidonico dal quale si formano i leucotrieni.
I mastociti intervengono nella genesi delle reazioni allergiche, di
ipersensibilità e anafilattiche (shock anafilattico). Quando i
mastociti vengono attivati rapidamente secernono il contenuto dei
granuli (degranulazione) e in più altre sostanze, quali l'ossido di
azoto (NO), un altro vasodilatatore, i leucotrieni, che inducono la
contrazione della muscolatura liscia, intervenendo ad esempio nella
broncocostrizione, cioè nella crisi asmatica. Inoltre i mastociti
liberano interleuchine e altre sostanze chemiotattiche. Lucido 2
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE
L’istamina immagazzinata nei granuli è rilasciata dai
basofili del sangue e dai mastociti presenti nella zona del
danno. L’istamina è prodotta per decarbossilazione
dell’aminoacido istidina . A livello locale provoca
prurito, eritema ed edema.
Causa nella fase immediata dell’infiammazione
dilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità
delle venule.
ISTAMINA






Effetti
L'istamina provoca:
vasocostrizione delle grandi arterie, per azione sulla muscolatura
liscia (ipertensione).
vasodilatazione delle arteriole, per apertura degli sfinteri precapillari,
effetto che normalmente viene svolto localmente. Se la
vasodilatazione avviene a livello sistemico si ha ipotensione.
aumento della permeabilità dei capillari e delle venule post-capillari,
attraverso diverse modificazioni delle cellule endoteliali. Così
agendo permette un maggiore afflusso di leucociti nella zona
traumatizzata e forse infetta.
broncocostrizione dovuta alla contrazione delle cellule muscolari
bronchiali. L'istamina è cronologicamente uno dei primi mediatori
che intervengono nello sviluppo dei sintomi di un attacco di asma
allergico.
ISTAMINA
RECETTORI ISTAMINA





Gli effetti dell'istamina sono mediati nei diversi tessuti da recettori specifici. Finora
si conoscono quattro tipi di recettori, denominati da H1 a H4.
H1 Localizzazione prevalente: Intestino, bronchi, sistema cardiovascolare, SNC.
Effetti: Contrazione della muscolatura liscia bronchiale, vasodilatazione, aumento
della permeabilità capillare, mantenimento dello stato di veglia.
H2 Localizzazione prevalente: Parete gastrica, sistema immunitario, sistema
cardiovascolare. Effetti: Aumento della secrezione acida dello stomaco,
vasodilatazione.
H3 Localizzazione prevalente: nel SNC. Effetti: Sono autorecettori presinaptici
deputati al controllo della biosintesi e del rilascio dell'istamina e di altri
neurotrasmettitori. In particolare l'istamina che agisce su questi recettori ha azione di
inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori associati a quella sinapsi.
H4 Localizzazione prevalente: Midollo osseo, milza, eosinofili, mastociti, neutrofili.
Effetti: modula l'attivazione della risposta immunitaria. La scoperta di questo
sottotipo recettoriale risale al 2001.
ANTISTAMINICI









Antistaminici H1
I primi, agendo sui recettori H1, provocano:
vasodilatazione della muscolatura liscia dei bronchi;
diminuzione della permeabilità capillare e della formazione di edema e pomfi;
depressione del sistema nervoso centrale.
Sono utilizzati nel trattamento di varie reazioni di ipersensibilità di tipo immediato
(allergie), come:
rinite;
dermatiti del gruppo dell'orticaria;
congiuntivite.
ANTISTAMINICI







Antistaminici H2
I secondi sono altamente selettivi ed hanno un effetto nullo o minimo sui
recettori H1 o su altri tipi di recettori.
Gli effetti indesiderati sono di poca importanza, visto la scarsa funzione dei
recettori H2 in organi diversi dallo stomaco, ma anche per la scarsa
penetrazione di questi farmaci attraverso la barriera emato-encefalica.
Le più importanti molecole attive come antagoniste dei recettori H2 sono:
la ranitidina;
la cimetidina;
la famotidina.
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE


Le piastrine o trombociti. Sono specializzate nei fenomeni di emostasi
(impedire la perdita di sangue dopo una lesione). Le piastrine, prodotte nel
midollo osseo, sono presenti in un valore numerico di 150.000-450.000 per
mm³ hanno una vita media di circa 10 giorni .
Sono prive di nucleo. Morfologicamente nella piastrina sono rilevabili
granuli, suddivisi in tre tipi: Granuli alfa: poco opachi e molto
numerosi,contenenti fattore quarto piastrinico, e fattori di crescita (ad
esempio PDGF) Granuli meno densi: Serotonina, trombossano, ioni Calcio,
ADP, ATP. Granuli lambda : contengono idrolasi lisosomiali e perossisomi
PIASTRINE
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

SEROTONINA (5-idrossitriptamina, 5-HT)
Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre diversi siti corporei:
Nella parete intestinale. Le cellule enterocromaffini contengono circa il
90% della quantità totale di 5-HT presente nell'organismo: queste sono
cellule derivate dalla cresta neurale, simili a quelle della midollare del
surrene, e mescolate alle cellule mucosali, principalmente nello stomaco e
nell'intestino tenue.
Nel sangue. La 5-HT è presente in elevate concentrazioni nelle piastrine,
che la rilasciano in seguito all'aggregazione che si verifica nei siti di danno
tissutale.
Nel sistema nervoso centrale. La 5-HT è un importante trasmettitore del
SNC ed è presente in elevate concentrazioni in specifiche aree del
mesencefalo.
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE






SEROTONINA
È prodotta dall'organismo per decarbossilazione di un
amminoacido essenziale, il triptofano.
Tratto gastrointestinale. La 5-HT determina aumento
della motilità intestinale.
Vasi sanguigni. Ha un'azione vasocostrittrice sui grandi
vasi, sia arterie sia vene.
Piastrine. La 5-HT causa aggregazione piastrinica
Terminazioni nervose. La 5-HT stimola le terminazioni
nervose sensoriali nocicettive, principalmente attraverso i
recettori 5 − HT3. Se iniettata a livello cutaneo provoca
dolore.
SEROTONINA





I recettori 5-HT sono i recettori per la serotonina. Sono sette, si trovano nel sistema nervoso
centrale e periferico, sulla membrana cellulare delle cellule nervose e in altri tipi di cellule. I
recettori della serotonina influenzano vari processi biologici e neurologici, come l'aggressività,
ansia, appetito, conoscenza, apprendimento, memoria, umore, nausea, sonno e termoregolazione. I
recettori della serotonina sono il bersaglio di una varietà di farmaci e sostanze stupefacenti, tra cui
molti antidepressivi, antipsicotici, anoressizzanti.
Farmaci che agiscono sui recettori serotoninergici
Agonisti del recettore 5 − HT1D (sumatriptan). Sono utilizzati per il trattamento dell'emicrania.
Antagonisti del recettore 5 − HT3 (ondasetron). Sono utilizzati come farmaci antiemetici, in
particolare per controllare la grave nausea e il vomito provocati da molti tipi di chemioterapia
antitumorale.
Antagonisti del recettore 5 − HT2 (metisergide). Bloccano anche altri recettori 5-HT, così come i
recettori α-adrenergici e istaminergici. Vengono utilizzati per la profilassi dell'emicrania.
Agonisti del recettore 5 − HT4 (metoclopramide). Stimolano l'attività peristaltica coordinata.
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Il PAF, o fattore attivante le piastrine, promuove la
formazione dell’essudato, è sintetizzato da piastrine,
leucociti, macrofagi e cellule endoteliali, le stesse sulle
quali agisce. Promuove la fuoriuscita di liquidi e proteine
plasmatiche, induce l’attivazione dei polimorfonucleati e
dei monociti, inoltre è un agente chemiotattico per gli
eosinofili.
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE


OSSIDO NITRICO
Ossido di azoto: NO Gas solubile prodotto dalle cellule
endoteliali, monociti/macrofagi, neuroni, astrociti a
partire dall’aminoacido L-arginina per opera della NO
sintetasi. Ha emivita breve e azione locale; provoca
vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica,
lisi dei microrganismi.
INFIAMMAZIONE ACUTA







MODULA
LA
TRASMISSIONE
NERVOSA
E
NEUROMUSCOLARE
l'ossido nitrico funge da neurotrasmettitore nel sistema nervoso
centrale e nei plessi nervosi periferici non-adrenergici-non
colinergici dell'albero bronchiale (possibile effetto broncodilatatore antiasmatico) e del tratto gastro-intestinale
Effetti terapeutici:
riduzione della pressione arteriosa
potenziamento delle difese immunitarie
prevenzione di angina, ictus ed infarto
cura della disfunzione erettile
ACIDO ARACHIDONICO



L'acido arachidonico è un acido grasso poli-insaturo, ovvero che reca nella propria
molecola più doppi legami carbonio-carbonio.
L'acido arachidonico presente nell'organismo umano è introdotto con la dieta o
deriva dall'acido linoleico ( acido grasso essenziale). All'interno delle cellule è
legato a fosfolipidi di membrana (fosfatidilinositolo, fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina).
L'acido arachidonico è liberato dalla molecola di fosfolipide dall'enzima
fosfolipasi A2,
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

L'acido arachidonico è un precursore nella sintesi degli eicosanoidi:
Viene metabolizzato attraverso due vie catalizzate rispettivamente
dagli enzimi cicloossigenasi e lipossigenasi . Dall’enzima
ciclossigenasi si forma la Prostaglandina H2, che a sua volta viene
trasformata in diverse sostanze tra cui le prostaglandine,
prostacicline, e trombossani. Lucido 4
L'enzima 5-lipoossigenasi trasforma l’acido arachidonico in 5HPETE, che a sua volta è usato per la produzione dei leucotrieni.
Leucotrieni (tutti i leucociti), derivano dal metabolismo dell’acido
arachidonico e danno vasocostrzione, broncospasmo, aumento della
permeabilità, chemiotassi. Nell'asma bronchiale, liberati nella
degranulazione dei mastociti, hanno potente effetto broncocostrittore
e vasodilatatore
lucido 5
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE




Mediatori sintetizzati ex novo, al bisogno:
PROSTAGLANDINE (tutti i leucociti, piastrine, endotelio),
derivano dal metabolismo dell’acido arachidonico, che tramite
l’enzima ciclo-ossigenasi si trasforma in prostaglandina,
tramite la PGH2 da’ vita alla prostaciclina (che vasodilata e
inibisce l’aggregazione piastrinica), al trombossano
(vasocostringe e promuove aggregazione piastrinica) e alla
PGD2, PGE2,PGF2α, PGI2.
Queste ultime sostanze sostengono la vasodilatazione
potenziando l'edema. Inoltre PGE2 e PGF2α agiscono sulle
fibre nervose polimodali di tipo C (in genere in risposta a
bradichinina) abbassandone la soglia di scarica e
determinando
così
i
sintomi
dolorosi
associati
all'infiammazione.
CICLOSSIGENASI 2





La COX-2, abbreviazione per cicloossigenasi 2, conosciuta anche come
prostaglandina-endoperossido sintasi 2, è una delle forme isoenzimatiche
della prostaglandina-endoperossido sintasi, insieme alle altre forme note
COX-1 e quella di piu recente scoperta, la COX-3.
L'enzima è stato scoperto nel 1991 nei laboratori di Daniel Simmons presso
la Brigham Young University.
Al contrario della COX-1, che è un enzima costitutivo, quindi sempre
presente nell'organismo e necessario per la produzione di derivati
dell'acido arachidonico, la COX-2 è un enzima inducibile, ed è presente
solo durante i processi infiammatori nei tessuti colpiti da infiammazione.
La COX-2 infatti è presente solo in un ristretto numero di tipi cellulari ed è
regolata da specifici eventi stimolatori, rendendo questo enzima
responsabile della biosintesi di prostanoidi coinvolti nell'infiammazione.
È stato evidenziato che l'espressione della COX-2 risulta sovraregolata in
molte neoplasie. Per di più, uno dei prodotti dell'azione della COX-2 è la
prostaglandina H2 che è convertita dall'enzima PTGES2 in prostaglandina
E2 che può stimolare la progressione di neoplasie.
INIBITORI COX 2

Gli inibitori selettivi della COX-2 sono in grado di legarsi preferibilmente
con la COX-2, non inibendo la COX-1. Ciò spiega l'effetto
antiinfiammatorio senza la comparsa di notevoli effetti collaterali gastrici.
La selettività d'azione di questi farmaci nei confronti della COX-2 però non
è completa ma solo parziale. Difatti, in presenza di entrambe le forme
isoenzimatiche, questi farmaci si legano preferibilmente con la COX-2, ma
una piccola quota andrà ad inibire anche la COX-1. Per tale motivo vengono
anche denominati farmaci antinfiammatori COX-2 preferenziali. Gli
effetti a livello gastrico rimangono comunque lievi ed il sanguinamento
gastrointestinale è notevolmente ridotto rispetto ai FANS non selettivi.

Caratteristica dei COX-2 preferenziali è la diminuita attività anticoagulante che li
differenzia dai FANS tradizionali.
INIBITORI COX 2








Alcuni COX-2 selettivi
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
Lumiracoxib
Etoricoxib
Firocoxib
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

MEDIATORI SINTETIZZATI EX NOVO:
–Prostaglandine (tutti i leucociti, piastrine, endotelio), trombossano e
leucotrieni derivano tutti dal metabolismo dell’acido arachidonico.

ACIDO ARACHIDONICO
L’ acido arachidonico è un acido grasso poli-insaturo, ovvero che
reca nella propria molecola più doppi legami carbonio-carbonio.
L'acido arachidonico presente nell'organismo umano è introdotto
con la dieta o deriva dall'acido linoleico ( acido grasso essenziale).
All'interno delle cellule è legato a fosfolipidi di membrana
(fosfatidilinositolo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina).
L'acido arachidonico è liberato dalla molecola di fosfolipide
dall'enzima fosfolipasi A2, lucido 3
INFIAMMAZIONE ACUTA





Nell'organismo umano l'ossido di azoto (fattore di rilascio
endotelio-derivato, dall'acronimo inglese EDRF) viene sintetizzato a
partire da arginina e ossigeno per azione di diversi enzimi tra cui
ossido nitrico sintetasi. Possiede la capacità di agire sulla
muscolatura liscia dei vasi sanguigni provocando vasodilatazione
con conseguente aumento del flusso ematico e funzione omeostatica.
La nitroglicerina è un classico esempio di farmaco che agisce per
metabolismo primario con rilascio di ossido nitrico.
Questo composto assolve diverse altre funzioni fisiologiche, tra le
quali:
viene sintetizzato dai macrofagi durante la risposta immune e può
contribuire ad un diretto effetto battericida;
Rilascia la muscolatura liscia (azione vasodilatatoria sistemica
dell’endotelio dei vasi coronarici, renali)
Impedisce l’aggregazione piastrinica
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI
DELL’INFIAMMAZIONE

Infine PGE2 secreta dall'endotelio dei vasi ipotalamici in
risposta ad alte concentrazioni di TNF,IL-1 e IL-6 agisce
sul nucleo termoregolatore ipotalamico causando la
febbre.

Aspirina e farmaci antinfiammatori non steroidei
inibiscono la ciclo-ossigenasi bloccando la sintesi di
prostaglandine.
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

MEDIATORI SINTETIZZATI EX NOVO:
–Prostaglandine (tutti i leucociti, piastrine, endotelio), trombossano e
leucotrieni derivano tutti dal metabolismo dell’acido arachidonico.

ACIDO ARACHIDONICO
L’ acido arachidonico è un acido grasso poli-insaturo, ovvero che
reca nella propria molecola più doppi legami carbonio-carbonio.
L'acido arachidonico presente nell'organismo umano è introdotto
con la dieta o deriva dall'acido linoleico ( acido grasso essenziale).
All'interno delle cellule è legato a fosfolipidi di membrana
(fosfatidilinositolo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina).
L'acido arachidonico è liberato dalla molecola di fosfolipide
dall'enzima fosfolipasi A2, lucido 3
INFIAMMAZIONE ACUTA
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE


Prostaglandine
Le prostaglandine della serie E (vasodilatatrici e
responsabili dell’aumento della temperatura corporea,
dolore), PGI-2 (vasodilatatrici prodotte dalle cellule
endoteliali); PGD-2 (vasodilatatrici prodotte dai
mastociti), Trobossano A2 (vasocostrittrici, stimolano
l’aggregazione piastrinica e sono prodotte da macrofagi e
piastrine);
SISTEMA IMMUNITARIO

CITOCHINE

Sono state raggruppate sotto il nome generico di
CITOCHINE tutte le proteine, generalmente glicosilate
e di basso peso molecolare, secrete dalle cellule del
sistema immunitario, fondamentalmente da monociti e
linfociti T, anche se altre cellule non immunitarie
producono citochine, come ad esempio: le cellule
endoteliali ed i fibroblasti. Precedentemente, le citochine
erano denominate in funzione dell'origine della cellula
secretrice, ad esempio: linfochine (prodotte da linfociti)
monochine (monociti) o in base alla loro attività:
chemiochine, interleuchine, interferoni.
SISTEMA IMMUNITARIO






Queste proteine possono essere distinte in 4 gruppi
(basati sulla loro struttura):
famiglia delle ematopoietine, che include diversi fattori
di crescita, tra cui l'Eritropoietina (Epo) e varie
interleuchine
famiglia dei TNF (tumor necrosis factor), tra cui il TNFα
famiglia dei fattori di crescita (CSF)
famiglia delle interleuchine dall'IL-1 all IL-8
Tra le citochine vi è la importante famiglia degli
interferoni, che inducono le cellule a resistere alle
infezioni virali.
SISTEMA IMMUNIARIO





Da un punto di vista funzionale le citochine si raggruppano nei
seguenti gruppi:
Mediatrici dell'immunità naturale e dell'infiammazione
Mediatrici dell'ematopoiesi
Mediatrici della chemiotassi
Mediatrici dell'attivazione, proliferazione, differenziazione e morte
dei linfociti T e B.
Si definisce chemiotassi il movimento di avvicinamento di un
organismo verso una sostanza chimica Nel sistema immunitario, la
chemiotassi è utilizzata per indirizzare la migrazione di leucociti e
macrofagi verso le zone di infezione batterica e di infiammazione.

Cascata delle citochine
SISTEMA IMMUNITARIO

TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)
Ha mostrato attività antitumorale in vivo e in vitro
Viene prodotto principalmente dai fagociti mononucleati
in seguito a stimolazione batterica, interviene
nell’immunità naturale attivando la capacità battericida
dei granulociti neutrofili.
Quando viene prodotto in grandi quantità e va in circolo
provoca effetti sistemici : febbre, sonno, produzione di
ACTH, stimolazione della sintesi delle proteine della
fase acuta.
SISTEMA IMMUNITARIO





INTERFERONE
Glicoproteina prodotta in seguito ad infezione
virale
Esistono diversi tipi di interferone umano; la
distinzione si opera in base alla loro origine,
quindi dal tipo di cellule nelle quali viene
prodotto.
IFN-alfa, prodotto dai leucociti e dai linfoblasti
IFN-beta, prodotto dai fibroblasti
IFN-gamma, prodotto dai linfociti T
FUNZIONI DI IFN gamma
SISTEMA IMMUNITARIO





AZIONI DELL’INTERFERON:
Bloccano la sintesi delle proteine virali
Bloccano la crescita cellulare e tumorale.
Azione antitumorale (impiego nella
leucemia mieloide cronica, mieloma
multiplo, melanoma maligno, tumori
vescicali, ovarici)
Nelle infezioni herpetiche, da rinovirus.
TRATTAMENTO CON
INTERFERON
Terapia antivirale:
•virus dell’Epatite B, C e D,
•Papillomavirus genitali e cutanei
Effetti globali:
•blocco della della sintesi proteica e della
proliferazione cellulare
•attivazione delle cellule NK e dei macrofagi
Conseguenze fisiologiche:
•febbre, nausea e malessere
SISTEMA IMMUNITARIO



INTERLEUCHINE
Le interleuchine sono proteine secrete dai leucociti (più
comunemente definiti globuli bianchi) durante la risposta
immunitaria.
Le interleuchine vengono talvolta suddivise in linfochine
e monochine, a seconda che vengano secrete
principalmente da linfociti o da monociti. Attualmente si
tende a considerarle genericamente come citochine, cioè
fattori di crescita e di differenziazione che regolano
l'attivazione cellulare.
Le cellule del sistema
immunitario, disposte nei vari distretti dell'organismo,
quando percepiscono i segni di un'invasione estranea
secernono interleuchine.
SISTEMA IMMUNITARIO

INTERLEUCHINA-1

L' interleuchina 1 (IL-1) è una citochina secreta da vari
tipi di cellule del sistema immunitario tra cui macrofagi,
monociti e cellule dendritiche, ma anche da fibroblasti e
cellule endoteliali. Deve il suo nome al fatto di essere
stata la prima citochina a venire scoperta.
Questa proteina viene prodotta in risposta a infezioni
batteriche (la sua produzione viene stimolata soprattutto
dall' LPS, una endotossina dei batteri Gram negativi),
alla presenza di TNF e dall'interazione delle cellule
produttrici con linfociti T - CD4 positivi.

SISTEMA IMMUNITARIO

INTERLEUCHINA 1

Oltre a stimolare processi infiammatori, l' IL-1 è in
grado direttamente e autonomamente di stimolare la
febbre, anche in assenza di altri stimoli (antigeni
batterici), ed è per questo conosciuto come un pirogeno
endogeno. Questa citochina si lega a recettori presenti
nelle cellule endoteliali dell'ipotalamo e sembra essere
in grado di "resettare" il suo centro termoregolatore
facendo aumentare la temperatura del corpo provocando
febbre. In queste condizioni la replicazione batterica e
virale diminuisce mentre la risposta immune diviene più
efficiente.
SISTEMA IMMUNITARIO

INTERLEUCHINA 2

E’ un polipeptide, un fattore di crescita secreto dai
linfociti T attivati per la proliferazione clonale delle
cellule T.
Puo’ stimolare anche le cellule Natural Killer, i monociti,
i macrofagi aumentandone l’attività battericida e
citotossica.

SISTEMA IMMUNITARIO


INTERLEUCHINA 4
Glicoproteina prodotta dai linfociti T helper 2 e dai
mastociti.
Stimola la produzione di anticorpi dalle cellule B
(IgE) . Ruolo centrale nelle malattie allergiche.
INTERLEUCHINA 5
Prodotta dai linfociti T helper CD4 stimola la produzione
di granulociti eosinofili, aumenta l’attività dei basofili
Citochina principale nelle infezioni da elminti e nelle
malattie allergiche.
SISTEMA IMMUNITARIO

INTERLEUCHINA 6

E’ una citochina dalle molteplici attività biologiche su molteplici tipi
di cellule. E’prodotta dalle cellule T helper attivate, dai macrofagi,
cellule endoteliali, fibroblasti.
Insieme all’IL-1, al TNF stimolano le cellule T
Induce la produzione delle “sostanze della fase acuta” nelle cellule
epatiche
A livello ipotalamico induce la febbre
Aumenta la proliferazione, la differenziazione delle imunoglobuline
dei linfociti B
Promuove l’ematopoiesi e la trombopoiesi.





SISTEMA IMMUNIARIO

FATTORI DI CRESCITA

ERITROPOIETINA
L'eritropoietina o EPO è un ormone glicoproteico prodotto negli
esseri umani dai reni e in misura minore dal fegato, che ha come
funzione principale regolare l'eritropoiesi.
E’ utilizzata di routine nel trattamento dell’anemia nei pazienti con
patologia renale cronica
L'EPO è molto utilizzata come doping degli atleti, in particolare
negli sport di fondo, come ad esempio il ciclismo e lo sci di fondo, in
quanto tende ad aumentare il livello di globuli rossi nel sangue (con
l'aumento di ematocrito ed emoglobina) migliorando così lo
scambio d'ossigeno ed aumentando la resistenza all'esercizio fisico.

SISTEMA IMMUNITARIO




ALTRI FATTORI DI CRESCITA
G-CSF fattore stimolante le colonie granulocitarie
GM-CSF fattore stimolante le colonie granulocitomacrofagiche
Nel trattamento della leucopenia in corso di
mielodisplasia, disordini mieloproliferativi, anemia
aplastica, AIDS.
INFIAMMAZIONE ACUTA


CELLULE
DELL’INFIAMMAZIONE
ACUTA
I leucociti (neutrofili, basofili, eosinofili,
monociti) Hanno vita più breve, vanno
incontro ad apoptosi e scompaiono in 2448h. I monociti si trasformano in
macrofagi e hanno vita più lunga. I
leucociti hanno diverse funzioni:
EMOPOIESI
INFIAMMAZIONE

FUNZIONI DEI LEUCOCITI
– Fagocitosi
 riconoscimento e adesione:i microrganismi sono riconosciuti
se rivestiti da fattori (opsonine) che si legano a specifici
recettori leucocitari (aumenta molto l’efficienza della
fagocitosi);
 ingestione:
dalla cellula si formano estensioni
citoplasmatiche (pseudopodi) che avvolgono l’agente
estraneo (fagosoma) e successivamente si forma il
fagolisosoma
 uccisione: 02 dipendente e 02 indipendente;
 degradazione: dopo l’uccisione le idrolasi acide dei granuli
dei leucociti degradano il batterio, il Ph scende a valori di 4,
ottimale per l’attivazione di questi enzimi.
– produzione di metaboliti dell’acido arachidonico;
– degranulazione e secrezione di enzimi lisosomiali;
– produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS);
INFIAMMAZIONE



L' opsonina o meglio le opsonine sono delle macromolecole che, se
rivestono un microrganismo, aumentano enormemente l'efficienza
della fagocitosi in quanto esse sono riconosciute da recettori
espressi sulla membrana dei fagociti.
Esistono varie opsonine:
Uno dei sistemi più potenti è rappresentato da anticorpi specifici di
tipo IgG1 e IgG3 che ricoprono il microrganismo e che sono
riconosciuti dal recettore per Fc dei fagociti. I fagociti possiedono
sulla propria membrana dei recettori capaci di legare direttamente i
microrganismi e quindi di inglobarli anche in assenza degli anticorpi
specifici: questo è un meccanismo proprio dell'immunità innata.
Quando invece i microbi sono rivestiti da anticorpi specifici, le
opsonine specifiche, i fagociti neutrofili o i mononucleati possono
legarsi ad essi con un legame ad alta affinità qual è il recettore di
membrana per il frammento Fc delle IgG in tal modo l'efficienza
della fagocitosi è notevolmente aumentata.
SISTEMA IMMUNITARIO
SISTEMA IMMUNITARIO



FAGOCITI MONONUCLEATI:
Le cellule fagocitarie (o fagociti) (dal greco, phago, 'mangiare' e
kytos, 'cellula'), sono specializzate nella difesa dell'organismo dagli
invasori potenzialmente dannosi. Si distinguono in: monociti che si
trovano in circolo e si differenziano a seconda del tessuto in cui si
trovano, in macrofagi, cellule di Kupffer nel fegato, microglia nel
tessuto nervoso .
I MONOCITI derivano dalle cellule staminali del midollo osseo, e
poi migrano nei tessuti; sono capaci di legarsi all'agente patogeno
(antigene), rinchiuderlo nel citoplasma ed ucciderlo con diversi
sistemi, le cellule fagocitarie utilizzano intermedi reattivi
dell'ossigeno e dell'azoto ed enzimi lisosomiali.
INFIAMMAZIONE ACUTA



1.
2.
ESSUDATO INFIAMMATORIO
L’essudato è costituito da cellule e da una parte liquida
simile al plasma.
Gli scambi tra sangue e tessuti dipendono da forze
idrostatiche e osmotiche che agiscono su entrambi i
lati dell’endotelio. In condizioni normali:
La pressione idrostatica del sangue è la principale
forza che espelle i liquidi dai vasi.
La pressione colloide-osmotica esercitata dalle
proteine plasmatiche è quella che respinge i liquidi nel
torrente circolatorio.
INFIAMMAZIONE ACUTA
Nell’infiammazione acuta tutti gli elementi di questo equilibrio sono
perturbati:
1. la membrana semipermeabile dell’endotelio diventa piu’ permeabile
2. l’aumento della pressione dei capillari dovuto alla dilatazione delle
arteriole provoca un incremento della fuoriuscita di liquidi dai vasi.
ESSUDATO: E’ formato da una parte liquida che deriva dal plasma e
contiene diverse proteine plasmatiche, numerose sostanze derivate
dalle cellule lesionate (acidi nucleici, fosfolipidi) ed è ricco in
mucoproteine (derivanti dalla sostanza fondamentale del connettivo,
acido ialuronico).
La parte cellulare varia in composizione a seconda dl tipo di
essudato ed è rappresentata da cellule in prevalenza della serie
bianca, leucociti, ma anche globuli rossi, cellule neoplastiche.
INFIAMMAZIONE ACUTA
TRASUDATO: liquido povero in proteine che risulta
dall’ultrafiltrazione del plasma attraverso la parete
capillare .
PROVA DI RIVALTA: Consente di differenziare i
trasudati dagli essudati. Facendo cadere una goccia del
liquido in esame in un cilindro contenente una soluzione
acidificata con qualche goccia di acido acetico. Se si
tratta di essudato i complessi proteine-mucopolisaccaridi
acidi precipitano e formano una nubecola paragonata al
fumo di sigaretta, che è espressione della precipitazione
delle proteine dell’essudato. Se si tratta di trasudato la
nubecola non si forma.
TRASUDATO













CAUSE DI VERSAMENTO TRASUDATIZIO
SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
CIRROSI
SINDROME NEFROSICA
PERICARDITE
DIALISI PERITONEALE
VERSAMENTO PLEURICO POST-PARTUM•
MIXEDEMA
EMBOLIA POLMONARE
SARCOIDOSI
IPOALBUMINEMIA
IPOPROTEINEMIA
IPOTIROIDISMO
ESSUDATO

CAUSE DI VERSAMENTO ESSUDATIZIO

MALATTIE NEOPLASTICHE

SECONDARIE (METASTASI)
MALATTIE INFETTIVE DA GERMI PIOGENI





TBC
ACTINOMICOSI E NOCARDIOSI
INFEZIONI VIRALI -FUNGINE -DA PARASSITI
EMBOLIA POLMONARE
INFIAMMAZIONE ACUTA

TIPOLOGIE DI INFIAMMAZIONE ACUTA
Le infiammazioni acute possono essere classificate in base
all’aspetto dell’essudato:
INFIAMMAZIONE SIEROSA: E’costituita da un liquido di
composizione simile al plasma , povero di cellule a scarso contenuto
proteico (albumine e globuline di piccolo peso molecolare) . Essa è
caratteristica dei processi flogistici indotti da stimoli di natura fisica
come le vescicole o flittene che si formano a livello cutaneo nelle
ustioni di II grado.
Quando il processo infiammatorio interessa una sierosa come la
pleura, il pericardio, il peritoneo, l’essudato tende a trasformarsi in
siero-fibrinoso (ricco in fibrina e povero in cellule)
INFIAMMAZIONE ACUTA
INFIAMMAZIONE FIBRINOSA: interessa il tessuto
polmonare e le membrane sierose, prevale la fuoriuscita
dai vasi di fibrinogeno che nei tessuti viene convertito in
fibrina. Questa puo’ stratificarsi sulle superfici della
sierosa infiammata ed organizzarsi in loco creando
aderenze (sinechie) tra il foglietto viscerale e quello
parietale con gravi ripercussioni funzionali. L’esito sarà
la fibrosi del parenchima.
Es.
pseudomembrane
difteriche,
polmonite
pneumococcica.
INFIAMMAZIONE ACUTA

INFIAMMAZIONE CATARRALE:
E’ tipico delle mucose delle vie aeree superiori e
dell’apparato digerente la cui componente tissutale è
ricca di cellule mucipare secernenti muco; prevale un
essudato vischioso costituito prevalentemente da muco e
da cellule epiteliali di sfaldamento in gran parte
degenerate o necrotiche. Principali agenti eziologici
numerosi virus e batteri.
Es. rinite (raffreddore comune), bronchite cronica.
INFIAMMAZIONE ACUTA




INFIAMMAZIONE PURULENTA: L’essudato purulento (pus) è
un materiale di consistenza semifluida di colorito bianco-giallastro
molto viscoso, costituito da una componente sierosa e da una parte
cellulare rappresentata dai PIOCITI (granulociti neutrofili in
degenerazione grassa spesso contenenti microrganismi fagocitati),
oltre che monociti, linfociti e plasmacellule (nei processi di vecchia
data). Tipico delle infezioni batteriche (streptococchi, stafilococchi)
Es. foruncolo, empiema pleurico.
Quando il pus (contenente leucociti e tessuto necrotico) si raccoglie
in una cavità che è circoscritta da una sorta di capsula fibrosa si parla
di ASCESSO
L’ascesso purulento va distinto dall’ascesso freddo che è espressione
della colliquazione del materiale caseoso necrotico presente nei
granulomi tubercolari.
EVOLUZIONE ED ESITI
DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

1.
Gli esiti possono essere di tre tipi:
NECROSI causata dalla distruzione cellulare operata dagli
enzimi lisosomiali liberati dai leucociti che danneggiano non solo
i microorganismi ma anche i tessuti provocando la morte delle
cellule.
Talvolta l’essudato purulento si raccoglie in una cavità formando
l’ascesso per la cui terapia è necessario lo svuotamento tramite un
incisione.
In altri casi l’essudato puo’ farsi strada spontaneamente verso
l’esterno tramite un tragitto fistoloso e formare un’apertura fistola
che ne permette lo svuotamento all’esterno.
INFIAMMAZIONE ACUTA

INFIAMMAZIONE EMORRAGICA:
Gli agenti eziologici che piu’ frequentemente causano
tale tipo di flogosi sono streptococchi, bacillo del
carbonchio, clostridi che elaborano potenti fattori
citotossici.
L’essudato contiene elevato contenuto proteico e
numerosi globuli rossi .
sottintende un grave danno vascolare (lesioni
vasculitiche, pancreas e polmoni) con emorragia e
percio’ indica un’infezione di natura distruttiva.
Es. bacillo del carbonchio, neoplasie.
INFIAMMAZIONE ACUTA

INFIAMMAZIONE GANGRENOSA o
GANGRENA (necrosi molto estesa): si
verifica quando sul tessuto necrotico,
durante un’infiammazione acuta, si
impiantano
batteri
particolari
(es.
Clostridium).
EVOLUZIONE ED ESITI
DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
2)
3)
Un secondo esito è la cronicizzazione che si instaura
quando la reazione flogistica non ha eliminato
completamente l’agente flogogeno.
Il terzo esito è quello favorevole per l’organismo e
consiste nella guarigione. La parte liquida
dell’essudato viene riassorbita mentre i leucociti vanno
incontro a morte cellulare programmata dopo aver
fagocitato e distrutto gli agenti flogogeni e i detriti
cellulari.
INFIAMMAZIONE CRONICA
INFIAMMAZIONE CRONICA:
ISTOFLOGOSI: prevalgono i fenomeni di infiltrazione e
proliferazione cellulare (macrofagi, linfociti, fibroblasti)



INFIAMMAZIONE CRONICA:
Infiammazione cronica essudativa
Infiammazione cronica: interstiziale
“
circoscritta granulomatosa
INFIAMMAZIONE CRONICA
1.
2.
3.
Puo’ essere la conseguenza di un infiammazione acuta
per la mancata eliminazione dell’agente flogogeno
conservando le caratteristiche della risposta
angioflogistica (infiammazione cronica essudativa)
Presentarsi sin dall’inizio con i caratteri propri
dell’istoflogosi (infiammazioni croniche “ab initio”
come quelle provocate da batteri, o da agenti chimici, o
da corpi estranei)
L’istoflogosi viene distinta in:
“interstiziale o aspecifica” e “granulomatosa o
specifica”.
INFIAMMAZIONE CRONICA




L’agente patogeno è generalmente:
Un agente di natura batterica
Un agente di altra natura come il tessuto necrotico
Un corpo estraneo
Agenti chimici esogeni (alcool, Tetracloruro di carbonio ecc.)
INFIAMMAZIONE CRONICA


Infiammazione acuta
- durata solitamente < 3settimane
- ferite non necessariamente associate alla distruzione del tessuto
- infiammazione seguita da guarigione, che può essere riparata
- essudazione infiammatoria abbondante
-i neutrofili sono spesso reclutati in grande numero
- effetti sistemici variabili
Infiammazione cronica
- arbitrariamente definita con durata > 6 settimane
- una distruzione significante del tessuto
- infiammazione e riparo avvengono simultaneamente
- è meno marcata
- predominano macrofagi, linfociti e loro derivati
- è spesso notevole
INFIAMMAZIONE CRONICA




CARATTERISTICHE
Infiltrazione di cellule mononucleate: macrofagi,
linfociti, plasmacellule.
Distruzione o necrosi tissutale,indotta soprattutto
dalle cellule infiammatorie
Tentativi di riparazione del tessuto danneggiato:
angiogenesi e fibrosi (deposizione di connettivo)
Il macrofago è il protagonista principale
INFIAMMAZIONE CRONICA



Il macrofago è il protagonista principale
Durante l’infiammazione cronica i macrofagi si accumulano per un
reclutamento continuo di monociti dal circolo, per proliferazione
locale di macrofagi .
I prodotti rilasciati dai macrofagi attivati sono:
→ Enzimi: proteasi neutre (elastasi, collagenasi..) e idrolisi acide
(lipasi acida, fosfatasi acida).
→
→ Specie reattive dell’O2: radicale ossidrile, perossido di idrogeno.
→ Metaboliti dell’aa: leucotrieni, prostaglandine.
→ Fattori di crescita
→ Citochine
→ Ossido nitrico (porta a fibrosi e danno tissutale)
INFIAMMAZIONE CRONICA
Le altre cellule dell’infiammazione cronica sono:
 Linfociti B (plasmacellule) che producono anticorpi
diretti
contro
antigeni
presenti
nella
sede
dell’infiammazione.
 Linfociti T
 Mastociti
 Eosinofili
 Neutrofili
INFIAMMAZIONE CRONICA


1.
2.
GRANULOMA: Risposta infiammatoria focale ad
andamento cronico caratterizzata dall’accumulo e dalla
proliferazione di leucociti di tipo prevalentemente
mononucleato intorno a materiali difficili da eliminare
perché scarsamente solubili e degradabili.
I granulomi vengono divisi in due tipi:
Non immunologici o da corpo estraneo
Immunologici o da ipersensibilità
INFIAMMAZIONE CRONICA





Il granuloma presenta in genere i caratteri di una reazione
infiammatoria locale caratterizzata da un focolaio ben circoscritto e
nettamente delimitato rispetto ai tessuti circostanti.
I protagonisti cellulari della reazione granulomatosa sono:
I macrofagi che originano dal midollo osseo si differenziano in
monociti e raggiungono il focolaio infiammatorio attraverso il
circolo ematico. Si trasformano in cellule epitelioidi e giganti
Le cellule epitelioidi hanno un ciclo vitale di 4 settimane possono
dividersi ancora e dare origine a macrofagi residemti. Sono cellule
allungate di cospicue dimensioni
Le cellule giganti derivano dai macrofagi tissutali per fusione di piu’
cellule, si ha formazione di un unica cellula gigante che puo’
contenere un numero variabile di nuclei. Si distinguono in cellule di
Langhans e da corpo estraneo.
INFIAMMAZIONE CRONICA

I protagonisti cellulari della reazione granulomatosa sono:

I linfociti, granulociti (basofili, eosinofili, neutrofili)
Fibroblasti elementi responsabili della reazione fibrotica che
conclude il processo infiammatorio
fibroblasti producono collagene, glicosaminoglicano, fibre elastiche
e reticolari e le glicoproteine che si trovano nella materia
extracellulare. Durante la crescita i fibroblasti si dividono e
sintetizzano le sostanze di base. Un danno ai tessuti stimola i
fibroblasti e ne induce la mitosi.
I fibroblasti possono dare origine ad altre cellule come le cellule
ossee, gli adipociti e cellule muscolari, tutte di origine mesodermica

INFIAMMAZIONE CRONICA
PRINCIPALI CARATTERISTICHE DEI GRANULOMI:
Estrema fugacità dei fenomeni vascolari
Prevalenza dei fenomeni produttivi (le cellule epitelioidi
possono essere cosi’ numerose da comprimere i capillari)
Evoluzione frequente verso la necrosi
Evoluzione verso la sclerosi
INFIAMMAZIONE CRONICA


TIPI DI GRANULOMI
GRANULOMA DA CORPO ESTRANEO
Prodotto da sostanze estranee all’organismo quando introdotte nel
contesto dei tessuti.
Impossibilità dei PMN di fagocitare e digerire il corpo estraneo
(polveri di silice, materiale per sutura, microfilamento di amianto,
etc)
All’inizio c’è un processo infiammatorio acuto con essudazione,
successivamente il corpo estraneo è disposto nella sua parte centrale
ed ha azione chemiotattica verso i macrofagi.
Questi si dispongono intorno insieme alle cellule giganti che si
formano per fusione di cellule epitelioidi e macrofagi, e alle cellule
epitelioidi (macrofagi ammassati) e insieme ai linfociti.
I fibroblasti formano un rivestimento lasso intorno ai granulomi;
evoluzione verso la fibrosi.
INFIAMMAZIONE CRONICA

GRANULOMI IMMUNOLOGICI
TUBERCOLARE
BATTERICI
:
L’agente eziologico è il M. Tubrcolosis.
Il granuloma tubercolare (tubercolo) rappresenta l’espressione a
livello di tutti gli organi delle forme croniche di tubercolosi.
Il granuloma è quasi privo di vascolarizzazione (le cellule epitelioidi
strozzano i vasi) le cellule della parte centrale vanno incontro a
necrosi di tipo caseoso a causa del suo aspetto macroscopico che
ricorda quello del formaggio grattuggiato. Attorno alla zona
necrotica sono presenti cellule epitelioidi e cellule giganti di
Langhans con i nuclei disposti perifericamente e contengono
micobatteri; sono presenti linfociti e un intensa reazione
fibroblastica.
INFIAMMAZIONE CRONICA

EVOLUZIONE DEL TUBERCOLO
Quando la necrosi interessa un insieme di tubercoli vicini
si formano delle cavità dette “caverne” che sono
frequenti nei polmoni, con svuotamento all’esterno del
materiale necrotico fluidificato. Puo’ farsi strada
attraverso la parete di un bronco ed essere eliminato con
contemporanea emorragia “emottisi”
La guarigione avviene per cicatrizzazione spesso
associata a deposizione di sali di calcio (calcificazione)
INFIAMMAZIONE CRONICA

GRANULOMA LUETICO

Rappresenta la terza fase della sifilide causata dal
Treponema Pallidum. E’ costituito da cellule epitelioidi e
plasmacellule, vi è un’intensa reazione linfocitaria.
Viene definito gomma luetica in conseguenza della
necrosi colliquativa, che si forma nella zona centrale in
conseguenza dei detriti cellulari, con l’aspetto filante
della gomma. La zona periferica è vascolarizzata e sede
di intensa reazione fibroblastica.
Evoluzione: fibrosi.


INFIAMMAZIONE CRONICA
GRANULOMA REUMATICO O NODULO DI
ASCHOFF
Caratteristico della malattia reumatica da Streptococco si forma
in corrispondenza delle fibre muscolari cardiache.
Il granuloma presenta una parte centrale con necrosi fibrinoide
circondata da numerosi cellule epitelioidi di grandi dimensioni
plrinucleate Cellule di Aschoff. Esternamente sono presenti
istiociti, linfociti e plasmacellule.
Evoluzione : fibrosi per proliferazione fibroblastica grave a
livello cardiacotessuto valvolare e di conduzione.
INFIAMMAZIONE

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

RISPOSTE DI FASE ACUTA
Se l'infiammazione è particolarmente intensa o
interessa un'area molto estesa di tessuto possono
instaurarsi le cosiddette risposte di fase acuta,
che comprendono:
Febbre
Sintesi epatica delle proteine di fase acuta (es.
PCR: proteina C reattiva)
Alterazioni metaboliche (es. anoressia)
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI
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

LEUCOCITOSI
FEBBRE
PROTEINENE DI FASE ACUTA
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI

LEUCOCITOSI
Quando la reazione infiammatoria si svolge con una certa intensità si
verifica il fenomeno della leucocitosi che consiste nell’aumento dei
leucociti nel sangue
V.N. 4.000-10.000 mm3
nella maggior parte delle infezioni specie batteriche l’incremento
riguarda i polimorfonucleati neutrofili (PMN) neutrofilia.
Nelle infezioni da parassiti e nelle malattie allergiche aumentano i
granulociti eosinofili (eosinofilia).
La monocitosi si osserva in alcune infezioni croniche tubercolosi,
brucellosi, sifilide, rickettiosi, mononucleosi).
L’aumento dei linfociti, linfocitosi, si ha nelle infiammazioni
croniche, nelle malattie autoimmuni, nelle infezioni virali, nei
bambini.
In generale la leucocitosi neutrofila caratterizza l’angioflogosi,
mentre la lucocitosi linfomonocitica è tipica delle istoflogosi.
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI

Risposta della fase acuta, nella fase
acuta, oltre alla leucocitosi, assistiamo ad
un aumento della sintesi proteica da parte
del fegato, stimolata dalle citochine che
provoca un aumento della concentrazione
ematica di componenti del complemento
(C-3 e C-4), fibrinogeno, proteine di
trasporto (aptoglobina e ceruloplasmina),
inibitori della proteasi, proteina C reattiva.
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI


PROTEINE DI FASE ACUTA
Proteine della fase acuta
Proteine la cui concentrazione aumenta in fase acuta
a1-antitripsina, serum amiloide A, aptoglobina, a1 antichimotripsina,
a2-macroglobuline, ceruloplasmina regione a
proteina C-reattiva, fibrinogeno, transferrina, b -lipoproteine
regione b
Funzioni: regolazione della risposta infiammatoria, rimozione di
prodotti del catabolismo cellulare (danno o infiammazione),
modulazione della risposta immunitaria.
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI


Le proteine della fase acuta sono proteine
plasmatiche che aumentano in risposta alla
flogosi (tabella 1). La sintesi avviene
principalmente nel fegato sotto l’azione di
citochine induttrici le più importanti delle quali
sono l’IL6, l’IL1 beta ed il TNF, prodotti dai
macrofagi e dai monociti.
I test più importanti per la valutazione delle
proteine della fase acuta sono la VES e la
Proteina C reattiva.
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI
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
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
Tabella 1: Le proteine della flogosi
A) Proteine che aumentano in risposta
alla flogosi
Proteina C reattiva
Fibrinogeno
Plasminogeno
Ferritina
Ceruloplasmina Complemento Alfa1
antitripsina
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI

LA VELOCITA’ DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES) è uno
degli indici più importanti per il monitoraggio della fase acuta della
flogosi, indicatore indiretto dell’aumento delle proteine della fase
acuta ed in particolare del fibrinogeno. La VES misura l’altezza di
una colonna di globuli rossi in un capillare di sangue con
anticoagulante, dopo 1 ora di sedimentazione. Il limite massimo nei
soggetti di età < 50 anni di sesso maschile è di 15, per i soggetti di
sesso femminile il limite è 20. Si ritiene che il 60- 70%
dell’incremento della VES sia dovuto al fibrinogeno a causa
dell’effetto neutralizzante di quest’ultimo sui residui di acido sialico
dei globuli rossi che notoriamente ne inibiscono l’aggregazione. Il
fibrinogeno è tra le proteine della fase acuta prodotta dal fegato in
risposta alla flogosi indotta dalle citochine IL6, TNF e IL1.
Numerosi fattori influenzano la velocità di eritrosedimentazione, la
specificità di un suo elevato valore è bassa e pertanto la VES non
può essere utilizzata come test diagnostico.
MANIFESTAZIONI SISTEMICHE
DELLA FLOGOSI

LA PROTEINA C REATTIVA (PCR) rappresenta,
rispetto alla VES, parametro più utile in quanto aumenta
più precocemente e si normalizza più rapidamente in
corso di infiammazione; inoltre essa, a differenza della
VES, non è influenzata dal numero e dalla morfologia
dei globuli rossi o dai livelli di immunoglobuline
circolanti . Dopo stimolo appropriato, la PCR aumenta
entro 4 ore, raggiungendo un picco in 24- 72 ore e ritorna
prontamente ai livelli normali quando il processo
infiammatorio si risolve .
PROTEINA C REATTIVA


La proteina C reattiva (PCR), sintetizzata dal fegato e dagli
adipociti, è una proteina (un'alfaglobulina) che aumenta la sua
concentrazione ematica nella fase acuta di varie malattie, nei
processi infiammatori ed in seguito ad alcune operazioni
chirurgiche; dopo un evento acuto, nel giro di poche ore i suoi livelli
possono raggiungere valori centinaia di volte superiori rispetto alle
condizioni basali.
I livelli di proteina C reattiva aumentano significativamente in
risposta ad una grande varietà di situazioni, tra cui - oltre a quelle già
ricordate - infezioni di origine batterica e virale, infarto miocardico,
neoplasie maligne, reumatismi articolari acuti, ascessi addominali,
peritoniti, lupus eritromatoso sistemico e morbo di Chron. In
generale, quindi, elevati livelli di proteina C reattiva indicano che
l'organismo è sottoposto ad uno stress considerevole, ma non
forniscono informazioni utili sull'origine del processo patologico,
che dev'essere indagato attraverso altri esami.
PROTEINA C REATTIVA

La Proteina C reattiva si riscontra
frequentemente nel siero di soggetti normali in
concentrazioni molto basse, generalmente non
superiori a 5-6 mg/L. Durante i processi
infiammatori il titolo della proteina C reattiva
può raggiungere valori molto elevati, fino a 5001000 mg/L. L'aumento sierico della proteina C
reattiva contribuisce all'immunità innata o
aspecifica, con attivazione dei complementi ed
accelerazione della fagocitosi;
PROTEINA C REATTIVA


Si tratta di un esame molto importante nel monitoraggio
di alcune patologie e nella valutazione dell'efficacia dei
vari trattamenti terapeutici. Il riscontro di un diminuito
tasso ematico di proteina C reattiva in seguito a
trattamento antinfiammatorio, ad esempio, è indice di
efficacia del percorso terapeutico.
L'infiammazione endoteliale è uno dei fattori principali
che partecipano al processo di aterogenesi. Di
conseguenza, elevati livelli basali di proteina C reattiva
sono correlati ad un maggior rischio di coronaropatie ed
infarto miocardico
PROTEINA C REATTIVA


In definitiva, il dosaggio dei livelli sierici di proteina C
reattiva, congiuntamente a quello di altri parametri
ematochimici (LDL/HDL, omocisteina, colesterolo
totale, APOB/APOA1, e trigliceridi), aiuta ad ottenere un
quadro più completo del rischio cardiovascolare, ma non
può sostituirsi completamente ad essi (in quanto indice
aspecifico dell'infiammazione).
L'utilizzo di statine, farmaci efficaci per ridurre la
colesterolemia totale e LDL, promuove una diminuzione
dei livelli basali di proteina C reattiva; ciò suggerisce un
loro potenziale impiego nel controllo del rischio
cardiovascolare in pazienti con elevati livelli basali di
PRC.
OMOCISTEINA

L' Omocisteina è un aminoacido non proteico prodotto
dal metabolismo della metionina un aminoacido solforato
essenziale che viene introdotto nel nostro organismo con
la dieta. Da alcuni anni l'iperomocisteinemia, cioè
elevati livelli di Omocisteina nel sangue, è considerata
un importante fattore di rischio per lo sviluppo di
malattie cardiovascolari (aterosclerosi coronarica ed
infarto miocardico), cerebrovascolari (ictus cerebrale) e
vascolari periferiche (trombosi arteriose e venose).
OMOCISTEINA


Il metabolismo dell'Omocisteina si svolge in gran parte nel
rene e può seguire o la via della remetilazione, che utilizza gli
enzimi metionina-sintasi, metilenetetraidrofolatoreduttasi
(MTHFR), betaina-sintasi e che ha come catabolita finale la
metionina, o la via della transulfurazione, che sfrutta l'enzima
cistationina- b -sintasi e che ha come prodotto finale
l'aminoacido cisteina (figura).
Nella via della remetilazione, l'Omocisteina può essere remetilata a metionina mediante due processi; nel primo, in cui
è fondamentale la presenza dell' Acido Folico, e per questo
detto "ciclo dei folati", la reazione chiave avviene grazie
all'enzima MTHFR che riduce il 5,10-metilene-tetraidrofolato
a 5-metiltetraidrofolato; quest'ultimo fornirà poi, in presenza
di un coenzima, la vitamina B12, il gruppo metilico necessario
per la riconversione dell'Omocisteina in metionina; nel
secondo processo invece la reazione di
OMOCISTEINA

L'iperomocisteinemia negli ultimi anni ha
assunto un'importanza crescente ed è ormai
considerata un forte ed indipendente fattore di
rischio per lo sviluppo di malattie
cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari
periferiche. I soggetti con un aumento dei valori
ematici di Omocisteina hanno infatti un maggior
rischio di sviluppare infarto del miocardio, ictus
ischemico cerebrale e trombosi venosa
profonda.