CAPITOLO
10
Fisiopatologia
della riproduzione
umana
VALERIO MARIA JASONNI
SIMONE GIULINI
IN
ANTONIO LA MARCA
SINTESI
L’infertilità di coppia è una problematica che, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), colpisce il 15-20% delle coppie.
◗ L’infertilità femminile può essere causata da: disfunzioni ormonali della follicologenesi e dell’ovulazione; affezioni a carico delle
tube (anatomiche e funzionali); malformazioni uterine.
◗ L’infertilità maschile può essere causata da difetti relativi alla produzione, emissione o funzionalità degli spermatozoi: rappresenta
circa il 35% delle cause di infertilità nella coppia.
◗ Nella diagnosi di sterilità femminile particolarmente utili sono lo screening microbiologico genito-urinario, il postcoital test, i dosaggi ormonali, l’isterosalpingografia, l’isteroscopia e la laparoscopia.
◗ Nell’indagine del fattore maschile, il ruolo principale è assunto dallo spermiogramma. Fondamentali sono in ogni caso l’ecografia testicolare, il dosaggio ormonale e la biopsia testicolare.
Le tecniche di procreazione medicalmente assistita sono distinte in tecniche di I livello (come l’inseminazione intrauterina) e di II livello (come la FIVET e la ICSI). Nelle tecniche di I livello la fecondazione avviene comunque nell’organismo materno, mentre in quelle di II livello la fecondazione avviene in vitro con successivo transfer degli embrioni nella cavità uterina.
Fecondità della specie umana. Sterilità
femminile, maschile e di coppia.
Definizione ed epidemiologia
Si definisce sterilità l’assenza di concepimento dopo un
anno di rapporti non protetti in fase ovulatoria; dopo tale
periodo si parla di ipofertilità. Al contrario la fecondabilità è la probabilità di concepire durante ogni ciclo.
Per infertilità si intende invece l’incapacità di portare a
termine la gravidanza: tuttavia attualmente in molti Paesi
europei, ma soprattutto negli Stati Uniti, la terminologia
viene unificata e quindi il termine “sterilità”viene equiparato a quello di “infertilità”. La fecondità diminuisce dopo
i 30 anni, mentre l’infertilità aumenta dopo i 35 anni. Nell’ambito della coppia fertile, la probabilità di gravidanza è
del 20-25% per ogni ciclo; la percentuale aumenta fino
all’80% entro un anno di rapporti non protetti.
La mancata insorgenza di gravidanze è distinta in sterilità
primaria se non si è mai verificato un concepimento e sterilità secondaria in caso di incapacità di procreare dopo
uno o più concepimenti.
L’infertilità di coppia è una problematica che, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), colpisce il 1520% delle coppie.
L’origine multifattoriale della sterilità di coppia attualmente,
rispetto a qualche anno fa, è più chiara e si ritiene che il fattore maschile sia responsabile secondo alcuni del 40-50%
dei casi della mancanza di gravidanze. In un 10-15% dei
casi si parla di“sterilità idiopatica o inspiegata”. In tale ambito, durante gli ultimi anni, nella donna vengono chiamate in causa le infezioni sessualmente trasmesse, le infezioni pelviche, l’uso degli IUD (controindicati nella nullipara),
le interruzioni volontarie di gravidanza, l’endometriosi, la
227
GINECOLOGIA
Tabella 10.1
CAUSE PRINCIPALI DI
STERILITÀ FEMMINILE (50-58%)
Cause organiche (38%)
• Occlusione tubarica secondaria a salpingite aspecifica,
tubercolare, istmico-nodosa (adenomiosi tubarica)
• Anomalie del tratto fimbriale tubarico (conglutinazione
delle fimbrie) o dislocazione del padiglione con perdita
dei normali rapporti con l’ovaio (manca la captazione
dell’ovocita)
• Aderenze peritoneali (esiti di periovarosalpingite o di altri processi infiammatori, endometriosici o interventi chirurgici)
• Malformazioni tubariche, polipi o papillomi tubarici
Endometriosi (9%)
Cause endocrine (46%)
• Aalterazioni ipotalamo-ipofisarie, menopausa precoce,
ecc.
• Iperprolattinemia
• Mancanza di ovulazione, disgenesie gonadiche, ovaio
policistico, sindrome LUF, ovaio resistente
• Insufficiente formazione del corpo luteo/insifficienza luteinica
Altre cause (7%)
• Alterata recettività cervicale o endometriale all’azione di
estradiolo e/o progesterone (muco cervicale non favorevole, irregolare maturazione dell’endometrio)
• Ostilità o assenza di muco cervicale (infezioni, esiti di conizzazione o DTC)
• Sindrome di Asherman (esiti di endometrite o revisioni
endouterine)
• Malformazioni genitali (ovaio, utero, cervice, vagina,
vulva)
• Fibromiomi uterini, polipi endometriali, precedenti IUD
• Fattori immunologici: presenza di anticorpi antispermatozoi in muco cervicale, sangue, tratto genitale
• Fattori ambientali e generali: fumo, alcool, droghe, esercizio fisico eccessivo, anoressia, abusi fisico-sessuali,
stress psico-fisico, distruzione dei rapporti di coppia,
esposizione a sostanze inquinanti e/o teratogene
ricerca di prole in età avanzata (invecchiamento e aneuploidie degli ovociti); nell’uomo, oltre a parotite, criptorchidismo, varicocele, la riduzione inspiegata del numero e
della motilità degli spermatozoi negli ultimi 20 anni, l’aumento dell’età al momento del concepimento, il cambiamento degli stili di vita (droghe, farmaci, stress, alcool, fumo ecc.); ancora, alterazioni ormonali (FSH, LH, prolattina), infezioni genito-urinarie, eiaculazione retrograda, malattie metaboliche, sterilità secretoria da rottura (congenita
o acquisita per infezioni) della barriera emato-testicolare
con presenza di anticorpi anti-spermatozoi.
INFERTILITÀ FEMMINILE
Le cause più frequenti dell’infertilità femminile sono rappresentate da diversi fattori (fattore endocrino, tubarico,
uterino, cervicale, vaginale, immunitario e di natura gene-
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rale) o da cause organiche, endocrino-recettoriali e generali (Tabella10.1). Per la trattazione delle cause dell’infertilità
femminile è didatticamente più semplice considerare separatamente i diversi fattori.
Fattore endocrino. È rappresentato dalle disfunzioni ormonali che possono determinare la mancanza dell’ovulazione (anovulatorietà) o da gravi deficit di progesterone. Le
disfunzioni ormonali sono causa di sterilità endocrina per:
1) cause ipotalamiche:
• alterazione della pulsatilità del GnRh da alterata attività dopaminergica e oppioide endogena;
• anoressia nervosa-bulimia;
• stress psico-fisico (sport agonistico);
• insufficiente produzione di gonadotropine (amenorrea ipotalamica disfunzionale);
2) cause ipofisarie:
• adenomi prolattino e non prolattino-secernenti;
• sindrome della sella vuota (Empty Sella Syndrome);
• sindrome di Sheehan;
3) cause ovariche:
• sindrome dell’ovaio policistico: micropolicistosi primitiva di primo tipo con iperandrogenismo ovarico
puro o misto (di origine ovarica e surrenalica) associato a DHEAS aumentato e di secondo tipo, in cui l’iperandrogenismo è associato a iperinsulinemia; micropolicistosi secondaria a iperandrogenismo non tumorale o tumorale (tumori androgeno-secernenti);
• sindrome dell’ovaio resistente, caratterizzata da ovaio
con numero normale di follicoli primari, ma con arresto maturativo allo strato antrale; elevati livelli di gonadotropine; amenorrea ipergonadotropa; insensibilità ovarica alle gonadotropine esogene per presenza
di anticorpi antirecettori ovarici (insufficienza ovarica
prematura su base autoimmune);
• disgenesie gonadiche; mutazioni geniche (KAL,
GALT; ecc.)
• menopausa precoce, caratterizzata da ovaie con numero ridotto di follicoli o con numero normale di follicoli, ma soggetti a distruzione accelerata, a probabile eziologia autoimmune;
• sindrome del follicolo luteinizzato non rotto o sindrome LUF, con livello di progesterone compatibile con
corpo luteo funzionante;
• anovulazione cronica da inappropriato feed-back per
eccessiva produzione di estrogeni o loro mancata caduta alla fine del periodo luteinico senza possibilità di
incremento dell’FSH;
• tumori;
4) cause endocrine extra-ovariche:
• iper-ipotiroidismo;
Fisiopatologia della riproduzione umana
• patologia surrenalica: sindrome di Cushing, iperplasia
surrenalica congenita o acquisita, tumori funzionanti;
• malattie disendocrine-dismetaboliche: diabete, istiocitosi;
• malattie croniche debilitanti.
Le disfunzioni ormonali possono non impedire l’ovulazione, ma determinare un deficit di progesterone per insufficienza della fase luteinica (insufficienza del corpo luteo)
con sterilità o infertilità secondaria. Tra le cause del deficit
di progesterone ricordiamo:
• diminuzione dei livelli di FSH, LH-FSH al momento del
picco ovulatorio o alterata secrezione di LH per minor
frequenza pulsatile;
• insufficiente luteinizzazione;
• eccesso di fattori luteolitici, con luteolisi precoce secondaria (PG, ossitocina ecc.), fase luteinica breve (< 11
giorni tra ovulazione e ciclo mestruale).
È possibile studiare il normale andamento dell’ovulazione
eseguendo i dosaggi ormonali sul sangue per determinare i livelli di FSH, LH, estradiolo e progesterone; la diagnosi certa di avvenuta ovulazione e di eventuali patologie connesse al fenomeno ovulatorio viene infatti effettuata mediante il dosaggio del progesterone nella seconda
metà del ciclo meglio, specialmente in caso di induzione
farmacologia dell’ovulazione, se accompagnato all’ecografia che consente non solo lo studio della follicologenesi,
ma anche del “timing”ovulatorio. È utile valutare anche i
livelli di altri ormoni, come la prolattina, gli ormoni tiroidei e gli androgeni che possono talora influire sull’andamento dell’ovulazione.
Fattore tubarico. La funzione di trasporto e di nutrizione delle cellule sessuali e della morula-blastocisti esercitata dalle tube di Falloppio è possibile solo in presenza di integrità dell’apparato mucoso e muscolare tubarico.
Le cause che possono compromettere tale integrità sono
molteplici: endometriosi, infezioni (endometriti, salpingiti,
appendiciti, IUD, pelviperitoniti acute o croniche), specie
quelle da Chlamydia trachomatis, che, se non adeguatamente trattate, possono comportare serie conseguenze
sull’apparato riproduttivo femminile, precedenti interventi
chirurgici (viscerolisi, gravidanze ectopiche, sterilizzazioni
tubariche), malformazioni.
Questi fattori possono determinare la totale o parziale
chiusura del lume tubarico, provocare aderenze tubariche o
danneggiare l’epitelio (cellule ciliate e cellule secernenti)
delle salpingi che appaiono apparentemente pervie, ma
con funzionalità compromessa. La diagnosi si avvale di indagini isterosalpingografiche, isterosalpingosonografiche o
laparoscopiche.
10
Fattore uterino. Alterazioni uterine che possono impedire il concepimento:
• agenesia uterina;
• malformazioni mulleriane (utero bicorne, ecc.);
• esiti di processi infiammatori endometriali (tubercolari)
o endometriti in atto;
• precedente IUD;
• sinechie uterine (s. di Asherman);
• miomi (iuxtatubarici, sottomucosi-endocavitari) e grossi
polipi endometriali (effetto IUD).
La diagnosi è laparoscopica, isteroscopica, isterosalpingografica; utile anche l’ecografia e la RM (malformazioni uterine).
Fattore cervicale. Può incidere sulla fertilità mediante:
• cause anatomiche: stenosi gravi, sinechie, atresia, ipoplasie, esiti di amputazione del collo, conizzazioni profonde, diatermo o crio-coagulazioni, in cui è possibile l’assenza totale o parziale delle cellule cilindriche con difetto di produzione di muco cervicale;
• cause infiammatorie: endocerviciti, specie da Chlamydia,
gonococco ecc., in cui si determina la produzione di muco “ostile” (acido) all’ascesa degli spermatozoi; alcuni
Autori suggeriscono anche che anticorpi anti-spermatozoi contenuti nel muco cervicale siano responsabili dell’immobilizzazione o della distruzione degli spermatozoi
stessi;
• cause mediche: il trattamento con clomifene (antiestrogeno) non favorisce una buona produzione e qualità del
muco cervicale; per questo tale terapia non deve essere
condotta oltre il 7°-9° giorno del ciclo.
La diagnosi si effettua attraverso il “cervical score”o il “post-coital test”(attualmente poco impiegati).
Fattore vaginale. Agenesia, ipoplasia vaginale, setti vaginali, vaginismo, dispareunia. La valutazione è clinica e/o
ecografia.
Fattore pelvico. Aderenze per esiti di pelvi-peritoniti,
annesiti, presenza di endometriosi pelvica (ovaio, tube, peritoneo, intestino ecc.). La valutazione è isterosalpingografica e laparoscopica.
Fattori generali. Possono essere responsabili di sterilità
o di infertilità.
• fumo (tossicità ovocitaria), alcool, droghe, eccessivo
esercizio fisico e anoressia (deficit ovulatorio, amenorrea), esposizione a sostanze teratogene, abusi fisico-sessuali, distruzione del rapporto di coppia;
• alterazioni cromosomiche: sindrome dell’X fragile e di
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GINECOLOGIA
Tabella 10.2
CAUSE DI INFERTILITÀ MASCHILE. CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA (25-40%)
Uro-genitali (45-60%)
• Varicocele
• Ostruzioni o alterazioni delle vie seminali
• Patologia flogistica
Testicolari (12-16%)
•
•
•
•
•
•
•
Anorchia congenita
Criptorchidismo
Esiti di torsione
Traumi testicolari
Orchiti virali (postparotitica), batteriche, parassitarie e granulomatose
Sindrome a sole cellule di Sertoli
Cause tossiche: farmaci (citotossici alchilanti, nitrofurani, aminoglicosidi, spironolattone, solfosalazine); irradiazioni (ionizzanti, micro-onde); intossicazioni ambientali (pesticidi, insetticidi, metalli pesanti, piombo, cadmio ecc.)
• Patologia immunitaria (orchite autoimmune, anticorpi antispermatozoo)
Disgenetiche (5-7%)
•
•
•
•
•
Sindrome di Klinefelter (47XXY)
Sindrome di Kartagener
Traslocazioni
Microdelezioni del cromosoma Y
Anomalie cromosomiche indotte da agenti chimici, virus, irradiazioni
Neuroendocrine (8-10%)
• Ipogonadismo ipogonadotropo primario (forma congenita): sindrome di Kallmann
• Ipogonadismo ipogonadotropo secondario (forma acquisita) da:
– malattie infiltrative (sarcoidosi, TBC, micosi);
– malattie sistemiche (uremia, insufficienza epatica);
– tumori ipofisari; craniofaringioma; emocromatosi; ipofisite autoimmune; traumi cranici
• Sindrome di Laurence-Moon-Biedl
• Iperprolattinemia
• Alterazioni della secrezione di FSH/LH (in molti casi di eumucoidismo fertile)
• Panipopituitarismo
• Sindrome di Cushing
Idiopatiche (20-25%)
• Diagnosi di esclusione
• Importanza di fattori non ben valutabili (stress, tossicità ambientale e luogo di lavoro, altro)
Turner (45, XO); patologia genetico-metabolica: fibrosi
cistica, Tay-Sachs, thalassemia, anemia drepanocitica;
• fattori immunitari: presenza di anticorpi nel sangue, nel
tratto genitale e nel muco cervicale; presenza di anticorpi anti-embrione (la componente immunitaria della sterilità non è accettata da tutti gli Autori).
INFERTILITÀ MASCHILE
Negli ultimi 20 anni studi epidemiologici effettuati nell’ambito dell’infertilità di coppia hanno rilevato che in circa 1/3 dei casi esiste un fattore esclusivamente maschile;
inoltre in circa il 50% delle coppie infertili un fattore maschile può essere almeno in parte responsabile del mancato concepimento.
Le cause principali dell’infertilità maschile sono riportate in
Tabella 10.2 e possono essere ricondotte ad anomalie testicolari e del plasma seminale (sterilità secretoria) o ad anomalie delle vie escretrici (sterilità escretoria).
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STERILITÀ SECRETORIA
Essendo le gonadotropine (FSH-LH) essenziali per il trofismo testicolare, tutte le alterazioni che determinano una
diminuzione della loro secrezione comportano un ipogonadismo caratterizzato da bassa produzione di testosterone. Le forme più gravi comprendono l’assenza dello sviluppo puberale, infantilismo sessuale, spesso ipospadia e
ritenzione testicolare; quelle più lievi, caratterizzate da deficit parziali di gonadotropine, comportano un ritardo o un
arresto dello sviluppo: in questo caso si osserva un ipogonadismo ipogonadotropo, sostenuto da un difetto di pulsatilità LH/24 ore in ordine alla frequenza e/o all’ampiezza,
con quadri ormonali molto variabili.
Ipogonadismo ipogonadotropo. Viene classificato in:
1) congenito, in cui esiste un deficit di GnRH che determina un deficit di gonadotropine:
• sindrome di Kallmann: può essere X-dipendente
(20%) o trasmessa per via autosomica recessiva (30%)
Fisiopatologia della riproduzione umana
o dominante (50%); è determinata dalla mutazione del
gene KAL 1 che codifica l’anosmina e trae beneficio
dall’impiego di GNRH pulsatile o di gonadotropine;
• mutazione dei recettori al GnRH;
• ipoplasia surrenalica congenita;
• mutazioni PROP 1 (deficit combinati degli ormoni
ipofisari) e, più raramente dei geni FSH␤ –LH␤;
• sindrome di Prader-Willi;
• sindrome di Laurence-Moon;
2) acquisito, molto più frequente di quello congenito, secondario a:
• gravi malattie (HIV) in cui le gonadotropine possono
essere normali, ridotte e talora anche elevate, ma il testosterone è sempre basso; stress psico-fisici elevati e
prolungati (sport agonistico), malnutrizione severa, in
cui l’ipogonadismo può essere reversibile e accompagnarsi a livelli normali di androgeni;
• uso di droghe, specie marijuana, che abbassa il livello
di GnRH, gonadotropine e testosterone e determina
oligospermia e ginecomastia;
• obesità elevata da patologia ipotalamica; nell’obesità
di grado medio, invece, il testosterone è normale perché l’SHBG decresce con l’aumento dell’insulina che
ne inibisce la produzione;
• iperprolattinemia, che inibisce il GnRH ipotalamico;
• lesioni neoplastiche o non neoplastiche ipofisarie e
ipotalamiche, che si associano alla compromissione
della funzione gonadotropa sia direttamente che indirettamente coinvolgendo l’attività ormonale (PRL,
GnRH, gonadotropine, dopamina ecc.);
• emocromatosi, in cui la deposizione di ferro a livello
ipotalamico e testicolare condiziona la secrezione ormonale.
Ipogonadismo da cause testicolari.
Congenite:
• sindrome di Klinefelter (XXY): caratterizzato da alta statura, oligofrenia, ialinosi testicolare e azoospermia nei
soggetti con monocariotipo e oligospermia in quelli con
mosaicismo, specie in età giovanile; il testosterone è basso, le gonadotropine e l’estradiolo elevati. Sono evidenti
il difetto di virilizzazione e la ginecomastia (specie nel
monocariotipo) che comporta una maggiore incidenza
di carcinoma mammario;
• sindrome XYY: caratterizzata da alta statura, difetti mentali e oligoazospermia;
• sindrome di Turner maschile o sindrome di Noonan:
comporta cardiopatia, pterigium colli, pectus excavatum,
criptorchidismo;
• criptorchidismo: presente alla nascita nel 3% dei feti a
termine e nel 30% dei pretermine, mono o bilaterale, generalmente scompare a 9 mesi (frequenza a quest’età <
10
1%); si accompagna ad aumento di incidenza di tumori
gonadici (tumori a cellule germinali) e ad infertilità da
oligoastenospermia, anche se monolaterale e corretto
prima della pubertà.
Acquisite:
• fattori infettivi: orchiti virali (parotite, coriomeningite, infezioni da echo e arborvirus B);
• fattori ambientali: lavori ad alte temperature o con esposizione a sostanze tossiche (cadmio, piombo, dibromocloropropano); traumi (inclusa la torsione); radiazioni,
farmaci (ketoconazolo, androgeni anabolizzanti, spironolattone, ciclofosfamide), droghe (marijuana), alcool. In alcune popolazioni, infatti, negli ultimi cinquant’anni la
densità spermatica è diminuita fino al 40% a causa, sembra, dello stress, del cambiamento degli stili di vita e dell’inquinamento ambientale;
• fattori immunitari: anticorpi anti-sperma nel testicolo;
insufficienza testicolare di origine polighiandolare autoimmune;
• malattie sistemiche: cirrosi epatica (diminuzione di testosterone e gonadotropine); insufficienza renale (diminuzione di testosterone e oligospermia); anemia a cellule falciformi (atrofia testicolare su base gonadica o ipotalamico-ipofisaria); malattia celiaca (spesso è copresente
una situazione di androgeno resistenza); distrofia miotonica e paraplegia (difetti persistenti della spermatogenesi); atrofia muscolare spino-bulbare (resistenza androgenica);
• sindromi da androgeno-insensibilità: causate da mutazioni dei geni che codificano i recettori androgenici, situati sul cromosoma X: tali mutazioni impediscono la
differenziazione fenotipica maschile e/o la virilizzazione
(sindrome del maschio non fertile) e precisamente determinano la resistenza al testosterone e al diidrotestosterone (mutazione del locus SRD5A2 e CYP19);
• varicocele: determina oligoastenospermia e teratospermia con diminuzione delle normali forme ovali è causa
di infertilità in un terzo della popolazione affetta;
• alterazioni del plasma seminale: su base infiammatoria,
ma anche congenita o endocrina, comportano modificazioni importanti a carico del fruttosio: bassi livelli sono
indicativi di flogosi o di ostruzione dei dotti eiaculatori o
di eiaculazione retrograda; l’assenza di fruttosio depone
per un’aplasia delle vescichette seminali o di ostruzione
delle vie escretrici;
• forme idiopatiche (40%): caratterizzate da normali livelli di testosterone e gonadotropine. La biopsia testicolare
dimostra o un arresto di maturazione o una significativa
riduzione delle cellule germinative mature. Nei pazienti
azoospermici o con grave oligospermia dovrebbero essere ricercate microdelezioni del cromosoma Y e varianti
231
GINECOLOGIA
POLG; infine va ricordato che anche lo stato febbrile
può alterare temporaneamente la qualità dello sperma.
STERILITÀ ESCRETORIA (6%)
È dovuta alla mancata emissione di spermatozoi al momento dell’eiaculazione a causa di un’ostruzione delle vie
escretrici a vari livelli o di più tratti delle stesse (tubuli retti, rete testis, dotti efferenti, epididimo, dotto deferente,
dotto eiaculatore, uretra); può essere mono o bilaterale,
congenita o acquisita: quando è bilaterale comporta azoospermia, mentre quando è monolaterale è presente un’infertilità in cui sono presenti anticorpi antispermatozoi.
Cause congenite:
• agenesia del deferente, di solito associata a quella delle
vescicole seminali; è caratterizzata da azoospermia, assenza di fruttosio nel liquido seminale, livelli normali di
gonadotropine e testosterone;
• deconnessioni epididimo-testicolari: testa, corpo, coda
dell’epididimo staccati dal testicolo (talora coesiste distrofia cistica della testa); mancanza di continuità tra testa e corpo dell’epididimo; agenesia del corpo e/o della
coda e dell’ansa epididimo/referenziale; agenesia con
procidenza di ansa del deferente;
• agenesia dei dotti eiaculatori;
• sindrome di Young: presenza di muco spesso nei deferenti e nell’epididimo che ostacola il transito degli spermatozoi;
• alterazioni dell’uretra: incurvamenti del pene, ipospadia,
stenosi uretrale, uretra doppia;
Cause acquisite:
• flogistiche: gonococco, enterobatteri, E. coli ecc. possono
danneggiare il testicolo, il deferente e l’epididimo; particolarmente gravi sono le infezioni da Chlamydia (40%
delle infezioni non gonococciche) e da Mycoplasma;
• traumatiche: secondarie ad interventi chirurgici (vasectomia, ernia inguinale, varicocele);
• disturbi della risposta sessuale: alterazioni della funzione erettile e dell’eiaculazione (precoce, ritardata, ridotta,
retrograda).
INFERTILITÀ/STERILITÀ DI COPPIA
NON SPIEGATA (10-17%)
La sterilità è dovuta a cause maschili nel 25-40%, femminile nel 50-58% e non spiegata nel 10-17% (15-25% secondo alcuni Autori) delle coppie. Le cause della sterilità
inspiegata, definita dall’assenza di motivazioni esplicative e
dopo la conclusione negativa delle indagini effettuate per
una sterilità che duri da almeno 3 anni (vedi oltre), sono
probabilmente molteplici e molte di esse sono spesso ipo-
232
tesi non dimostrate e non dimostrabili; tuttavia è necessario considerare alcuni punti meritevoli di attenzione:
• età paterna: a partire dalla 3a decade la produzione di testosterone diminuisce lentamente ma progressivamente
e tale declino è imputabile alla disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade: diminuisce la secrezione pulsatile di GnRH, si riduce la risposta dell’LH al GnRH e si
attenua quella del testicolo all’LH; si rendono evidenti
anche modificazioni somatiche (massa muscolare, disposizione del grasso ecc.). Benché la morfologia testicolare, la produzione spermatica e la fertilità di solito non
subiscano grosse variazioni, aumenta la frequenza di
mutazioni nelle cellule germinali, di trasmissione alla
prole di malattie autosomiche dominanti (acondroplasia,
s. di Marfan ecc.) e diminuisce la capacità di riparazione
del DNA;
• età materna: dopo i 34 anni la frequenza della sterilità è
dell’11%, dopo i 40 è del 33%, dopo i 45 dell’87% e in
proporzione aumenta anche il rischio di infertilità da
aborto spontaneo e di anomalie cromosomiche età-correlate (s. di Down ecc.).
Nelle giovani coppie con problemi di sterilità inspiegata è
opportuno non consigliare alcun trattamento; se la donna
ha superato i 35 anni si può far ricorso alla procreazione
medicalmente assistita (PMA). Non va trascurato l’impatto
psicologico che la sterilità ha su queste coppie: sarà quindi
opportuno affrontare il problema cercando di superare le
difficoltà legate alle aspettative mancate dei patner e favorire la loro unità psico-emotivo-biologica, piuttosto che la
separazione riduttiva ad una dicotomica funzione di “donatore di seme”/ “donatrice di ovociti”. Inoltre non sarà
inutile la proposta alternativa di abbandonare definitivamente i tentativi di procreazione assistita a favore dell’adozione: non raramente, infatti, le gravidanze sopraggiungono spontaneamente dopo che è stato adottato un figlio.
PSICOLOGIA DELLA COPPIA STERILE
L’infertilità può produrre situazioni di crisi nella coppia,
mettendone a dura prova la stabilità. Sappiamo che ogni
persona reagisce alla infertilità in maniera assolutamente
individuale, in sintonia con la storia psicologica personale
e familiare: di fronte ad una diagnosi di infertilità l’individuo sente che sono state violate le sue aspettative di generatività, vista questa come qualcosa che appartiene a tutti
gli esseri umani. L’essere stigmatizzato come non-fertile
darebbe inizio ad un frantumarsi della fiducia in se stessi.
Le coppie “infertili”subiscono un notevole stress interpersonale per quanto concerne i loro rapporti intimi: come individui, ciascun membro della coppia è invaso da dubbi e
Fisiopatologia della riproduzione umana
l’attività sessuale, spogliata dalla sua potenziale funzione
procreativa, viene spesso vissuta come sterile o meccanica.
Diagnosi di infertilità femminile
SCREENING MICROBIOLOGICO GENITO-URINARIO
Nello studio della paziente infertile è opportuno individuare e trattare le possibili infezioni cervico-vaginali che possono ostacolare il concepimento. Gli agenti patogeni più
frequenti sono:
1) miceti che, alterando il pH ed il normale ambiente vaginale, riducono la sopravvivenza degli spermatozoi e ne
ostacolano la progressione verso le tube;
2) micoplasmi (Ureaplasma urealyticum);
3) Chlamydia trachomatis responsabile di malattia infiammatoria pelvica e di salpingiti che possono esitare in occlusioni tubariche, formazione di aderenze, la cui presenza può anche alterare i normali rapporti tubo-ovarici;
4) batteri: Escherichia coli, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, gonococco, ecc.
5) Protozoi: trichomonos vaginalis.
Una corretta diagnosi microbiologica ed eventuale terapia
è anche la condizione fondamentale e permittente gli esami che si basano sull’introduzione in utero di liquidi, come
nell’isteroscopia, isterosalpingografia e isterosonografia.
VALUTAZIONE DEL MUCO CERVICALE (CERVICAL SCORE)
Durante il ciclo mestruale il muco cervicale è soggetto a variazioni (dipendenti dai livelli circolanti degli steroidi prodotti dall’ovaio) di natura quantitativa,biofisica e biochimica
che possono essere valutate clinicamente e costituire un
punteggio (cervical score) molto utile per identificare il momento ovulatorio e quindi il periodo fertile della donna. Dopo il flusso mestruale, infatti, lo stimolo estrogenico induce
progressivamente una modificazione della quantità del muco cervicale: da 20-60 ␮g/die all’inizio vs i 600-700 ␮g/die al
momento dell’ovulazione; inoltre prima dell’ovulazione e in
fase luteinica il muco è scarso, più denso e poco penetrabile
agli spermatozoi. In periodo ovulatorio si assiste al fenomeno della fluidificazione del muco cervicale perché aumenta il
suo contenuto d’acqua (95-98%),diventa chiaro-trasparente,acellulato,abbondante e presenta diverse caratteristiche:
• fenomeno dello “Spinnbarkeit”o filanza: se viene posto
tra due vetrini e poi li si allontana forma dei filamenti
lunghi fino a 8-12 cm; tale fenomeno è assente prima e
dopo il picco ovulatorio (condensazione del muco);
• “Fern test”: se lasciato essiccare su vetrino cristallizza a
forma di foglia di felce;
• aumenta la sua elasticità;
• aumenta il pH (7-8,5) favorendo in questo modo l’asce-
10
sa degli spermatozoi; un pH < 6, di solito, blocca la risalita dei nemaspermi.
L’orifizio uterino esterno e il canale cervicale si dilatano
progressivamente fino a raggiungere il massimo al momento dell’ovulazione.
Il “cervical score” è dato dalla somma di un punteggio da 0
a 3 (se superiore a 10 è indicativo di ottima qualità del processo ovulatorio) attribuito ai seguenti parametri:
•
•
•
•
quantità del muco: assente, scarsa, discreta, abbondante
“Spinnbarkeit”: assente, 1-4 cm, 5-8 cm, > 9 cm
“Fern test“: assente, lineare, parziale, completo
orifizio uterino estero: chiuso, non completamente chiuso, parzialmente aperto, completamente aperto
• viscosità: massima, moderata, assente.
POST COITAL TEST
Permette di ottenere informazioni sulla recettività del muco
cervicale e sulla capacità degli spermatozoi di raggiungere e
sopravvivere all’interno dell’utero; viene eseguito nel momento in cui si presuppone avvenga l’ovulazione e si effettua
mediante prelievo di muco dal fornice vaginale posteriore e
dal canale cervicale entro 2 ore dal rapporto. Il rapporto muco/spermatozoi viene valutato attraverso la conta e la motilità
degli spermatozoi presenti a livello vaginale e cervicale.
Quando la conta degli spermi su vetrino raggiunge un numero superiore a 20 elementi/HPF (High Power Field) le probabilità di fecondazione sono rilevanti, anche se il numero
degli spermatozoi nell’eiaculato è inferiore a 20 milioni/cc.A
tale test attualmente non viene data molta importanza.
DETERMINAZIONE DELLO STATO OVULATORIO
Comprende le seguenti indagini:
1) dosaggio del picco di LH e del progesterone plasmatico
in fase luteinica (18°-22°-26° giorno del ciclo);
2) ecografia;
3) biopsia endometriale.
L’identificazione del picco di LH (secondario a quello
estrogenico e dovuto ad un meccanismo di feed-back positivo) è il metodo più utile per identificare il momento
(giorno) dell’ovulazione che avviene circa 32 ore dopo.
Il dosaggio del progesterone plasmatico va effettuato in fase luteinica al 18°, 22°, 26° giorno del ciclo in una donna
con cicli mestruali di 28 giorni: il riscontro di livelli compresi tra 20 e 30 nm/l è indicativo di avvenuta ovulazione e
di adeguatezza della fase luteinica.
Per il monitoraggio dell’ovulazione si può ricorrere anche
all’ecografia (utilizzata soprattutto nella diagnosi e trattamento della sterilità). Con questa metodica può essere studiata la crescita follicolare, la maturazione del follicolo (“timing ovulatorio”), la sua scomparsa e la formazione del
233
GINECOLOGIA
corpo luteo: un follicolo di diametro 20-25 mm (follicolo
maturo pre-ovulatorio) costituisce un reperto affidabile di
ovulazione; permette di valutare lo spessore endometriale
(9-10 mm in fase luteinica) e di identificare le pazienti con
sindrome LUF (luteinizzazione senza rottura del follicolo).
Il timing ovulatorio viene calcolato mediante esami seriati,
eseguiti a giorni alterni, una settimana prima del presunto
giorno dell’ovulazione; quando ecograficamente il follicolo
raggiunge i 15 mm di diametro, l’esame ultrasonografico
dev’essere eseguito giornalmente.
L’adeguatezza della fase luteinica può essere anche valutata con la biopsia endometriale: l’esame istologico rileva le
modificazioni secretorie dell’endometrio post-ovulatorio.
Infine, anche se abbastanza obsoleta, per il rilevamento
dell’ovulazione talora viene ancora impiegata la misurazione della temperatura basale (TB) (aumento a scatto della
temperatura – al di sopra di 37°C – di durata costante nella fase luteinica).
Test di valutazione della riserva ovarica. Rappresenta un test per valutare il grado di idoneità alla fecondazione nelle pazienti infertili che sviluppano pochi follicoli
anche dopo adeguata stimolazione; esprime il numero di
ovociti residui, ma non la loro qualità.Viene correntemente impiegato il dosaggio dell’FSH al 3° giorno del ciclo:
tanto più esso risulta elevato, tanto minori sono le possibilità di concepimento (valori < 15 UI/l: probabilità di gravidanza 24%; valori tra 15-25 UI/l: probabilità di gravidanza
13,6%; valori > 25 UI/l: probabilità di gravidanza 10,7%).
Altre prove di analogo significato sono rappresentate dal
dosaggio dell’inibina ␤ al 3° giorno del ciclo e dalla stimolazione follicolare con clomifene citrato (vedi oltre), che costituisce il migliore test predittivo della riserva ovarica nelle donne non giovani e in quelle con sterilità non spiegata.
DOSAGGI ORMONALI
Nella fase di studio della coppia infertile, è opportuno effettuare il dosaggio di ormoni specifici (prolattina, gonadotropina FSH-LH, ormoni tiroidei, estradiolo progesterone e
androgeni).
La prolattina è un ormone prodotto nell’adenoipofisi e contribuisce alla regolazione del ciclo mestruale e della lattazione: livelli plasmatici elevati di prolattina determinano
sterilità, amenorrea e galattorrea. In presenza di iperprolattinemia, va sospettata la presenza di un tumore prolattinosecernente.
Elevati livelli di FSH sono indicativi di una disfunzione primitiva dell’ovaio; invece, una bassa concentrazione di questo ormone è riscontrabile nell’ipogonadismo ipogonadotropo. Al contrario, elevati livelli di LH si riscontrano in
donne con ovaio policistico (PCOS). Altre frequenti cause
di sterilità femminile sono l’iper- e l’ipotiroidismo.
234
ECOGRAFIA
Metodica di indagine ginecologica impiegata ormai di routine, anche nella sterilità può essere effettuata per via addominale o transvaginale. Permette lo studio morfostrutturale degli organi interni: utero (presenza di miomi e loro localizzazione, malformazioni, polipi endometriali; valutazione dell’endometrio), ovaio e tube (policistosi, PID, endometriosi, LUF sindrome, masse, ecc).
ISTEROSALPINGOGRAFIA E ISTEROSALPINGOSONOGRAFIA
È un’indagine strumentale che prevede l’iniezione in utero
di un mezzo di contrasto radio-opaco, la cui progressione
nelle tube può essere seguita mediante esame radiografico.
Le indicazioni sono:
• studio della pervietà e morfologia tubarica: occlusioni;
distensioni da raccolte intratubariche con chiusura dell’ostio addominale (sactosalpinge-idrosalpinge); dislocazioni; fissità e mancata dispersione intraperitoneale
del mezzo di contrasto tra le anse e nel Douglas (aderenze pelviche peri-tubariche);
• studio della morfologia uterina: malformazioni; miomi
endocavitari o sottomucosi; polipi endometriali; flogosi
croniche; sinechie;
• studio della morfologia del canale cervicale, dopo conizzazione o amputazione del collo o in caso di sospetta
beanza cervicale o iperantiflessione uterina.
Può essere effettuata anche una salpingografia selettiva,
mediante cateterismo del tratto tubarico interstiziale (sia
mono che bilaterale) sotto scopia per rimuovere eventuali
ostacoli e ripristinare la pervietà tubarica. L’ISG possiede indubbiamente effetti positivi (maggiori con i mezzi di contrasto oleosi che idrosolubili) sulla pervietà tubarica: non è
raro, infatti, l’instaurarsi di una gravidanza dopo breve distanza dall’esame, ma non sempre è attendibile in quanto,
talora, spasmi tubarici o lievi fatti infiammatori possono dare un quadro radiologico falsamente positivo di occlusione
tubarica. Le controindicazioni sono costituite da: gravidanza, flogosi acute dell’apparato genitale, carcinomi uterini,
menometrorragie disfunzionali, allergia al mezzo di contrasto iodato. Le complicanze sono rappresentate da infezioni
pelviche e tubariche e dalle perforazioni.
ISTEROSALPINGOSONOGRAFIA
Metodica recente, si avvale dell’ecografia transvaginale o
l’ecocolordoppleristerosonografia con mezzo di contrasto
(soluzione fisiologica) iniettato per via transcervicale per lo
studio della pervietà tubarica e della morfologia uterina.Tale sistema offre il vantaggio di evitare le radiazioni, ma non
sostituisce ancora pienamente le più nitide, precise e facilmente interpretabili immagini dell’ISG.
Fisiopatologia della riproduzione umana
ISTEROSCOPIA
È un esame basato sulla visualizzazione diretta della cavità
uterina (vedi cap. interventi ginecologici) mediante l’introduzione di un’ottica collegata ad una telecamera. Può essere diagnostica (studio di anomalie della cavità come polipi, miomi, malformazioni, aderenze; valutazione della
morfologia del canale cervicale, dell’endometrio e della
pervietà degli osti tubarici prossimali) od operativa ( resezione di setto uterino, lisi delle sinechie, polipectomia,
miomectomie sottomucose, ecc).
SALPINGOSCOPIA
Dopo aver inserito l’isteroscopio, attraverso l’introduzione
di un catetere flessibile viene posizionato il salpingoscopio,
che è spinto di circa 2 cm oltre il catetere: mediante irrigazione con soluzione fisiologica viene raggiunta l’estremità tubarica e di seguito il salpingoscopio (o falloppioscopio) viene ritirato esaminando,così,la mucosa per via retrograda.
LAPAROSCOPIA
Consiste nell’introdurre,in anestesia generale,un endoscopio
nella cavità addominale attraverso una piccola incisione praticata in prossimità dell’ombelico.Si insuffla poi anidride carbonica, in modo da distendere la cavità addominale e separare i
vari organi in essa contenuti. La laparoscopia consente la visione diretta delle ovaie, delle tube e della superficie esterna
dell’utero; di individuare cisti ovariche endometriosiche e
non, policistosi ovarica, miomi e malformazioni uterine; di
valutare lo spandimento in cavità peritoneale di un colorante (blu di metilene) iniettato mediante apposito strumento
dal canale cervicale (la salpingocromoscopia rappresenta
oggi il “gold standard”nella diagnosi di pervietà tubarica);
di identificare le occlusioni tubariche e di praticarne la riapertura mediante viscerolisi; di osservare l’eventuale presenza di aderenze peritoneo-omentali localizzate o diffuse
(esiti di pelvi-peritonite, appendicite ecc.) e di focolai di endometriosi e di rimuoverli (percentuale di gravidanza dopo
chirurgia nelle pazienti affette da endometriosi lieve, media
e grave sono rispettivamente del 60, 50 e 40%).
MAPPA CROMOSOMICA
Particolarmente indicata nel caso di poliabortività al fine di
individuare traslocazioni Robertsoniane o, in ogni caso, nei
programmi di fecondazione in vitro.
Terapia dell’infertilità femminile
La terapia dell’infertilità femminile ha lo scopo di rimuovere la causa del mancato concepimento permettendo così la
fecondazione e l’impianto dell’embrione. Essendo molteplici le cause di sterilità/infertilità femminile, i possibili trattamenti sono numerosi.
10
Schematicamente è possibile dividerli in:
1) trattamenti medici;
2) trattamenti chirurgici;
3) tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).
TRATTAMENTI MEDICI
• Ipogonadismo ipotalamico ipogonadotropo:
a) GnRH pulsatile: 50-75 ng/kg ogni 60-90’ (ovulazione
attesa verso il 10-20 giorno): tale trattamento si avvale dell’impiego di una pompa per il rilascio periodico
del farmaco per oltre tre settimane;
b) gonadotropine FSH (hMG o FSH ricombinante): si
impiegano preparati di 37,5, 75, 150 e 600UI; di solito si
somministrano 75 UI dal 5° al 12° giorno del ciclo. Il
trattamento va iniziato entro i primi 7 giorni del ciclo e
proseguito in base alla risposta, che si valuta attraverso
il dosaggio dell’estradiolo e il monitoraggio ecografico
della crescita follicolare: la maturazione è adeguata
quando il follicolo raggiunge il diametro di 18 mm o
quando si sviluppano tre follicoli di diametro > 16 mm.
A questo punto si arresta la somministrazione di FSH
(il dosaggio dell’estradiolo è compreso tra 500 e 1500
pg/cc) e a distanza di 24 ore si somministrano 500010000 UI di hCG in un’unica dose;
• ipogonadismo ipotalamico ipergonadotropo:
a) menopausa precoce: trattamento ormonale sostitutivo: benché con questa terapia siano state descritte alcune gravidanze, di solito la terapia è inefficace e l’alternativa per queste pazienti è l’ovodonazione;
a) policistosi ovarica (PCOS): le opzioni terapeutiche
sono rappresentate dal clomifene (50-100 mg/die dal
5° al 9° giorno del ciclo), cui, nelle pazienti con elevati livelli di androgeni può essere aggiunto il desametasone (0,5 mg dal 5° al 9° giorno); le gonadotropine e i farmaci insulino-sensibilizzatori (metformina) da associare al clomifene, data l’alta percentuale
di donne affette da PCOS insulino-resistenti e quindi a rischio di sviluppare diabete. È proponibile anche un’alternativa chirurgica (resezione o drilling dell’ovaio);
a) iperprolattinemia o adenoma ipofisario: dopaminoagonisti: bromocriptina (dose iniziale 1,25 mg/die,
successivamente 2,5 mg/die e oltre) o cabergolina
(0,3-3 mg/settimana).
In associazione alle gonadotropine, possono essere somministrate piccole quantità di estrogeni allo scopo di migliorare il “cervical score” nelle pazienti con muco cervicale scarso o ostile: si utilizzano estrogeni coniugati (0,300,625 mg) a partire dal 6°-8° giorno del ciclo, fino al 12°
giorno (supposto periodo ovulatorio).
235
GINECOLOGIA
Si può inoltre somministrare, nei casi di insufficienza del
corpo luteo, il progesterone nella seconda metà del ciclo,
anche se, in tale caso, il trattamento di scelta resta il clomifene che, migliorando la qualità del follicolo, migliora la
qualità del corpo luteo.
Antinfiammatori e antibiotici (o anche cortisone) vengono
impiegati nell’infertilità associata ad infezioni e ad autoanticorpi; devono essere infine corrette le eventuali disendocrinie coesistenti (tireopatie, diabete ecc.).
TRATTAMENTI CHIRURGICI
Il ricorso alla chirurgia è l’unica possibilità di ripristino della fertilità in donne con gravi anomalie dei genitali esterni,
della vagina, della cervice e dell’utero.
Negli ultimi anni si è avuto un notevole sviluppo della microchirurgia per la riparazione delle tube in caso di stenosi,
tuttavia la complessità dell’intervento, l’incertezza del successo terapeutico e l’efficacia delle possibilità alternative (ad
es., PMA) fanno della chirurgia tubarica (specialmente nelle
pazienti con danno tubarico consistente) un trattamento di
seconda scelta. Anche la chirurgia dell’ovario per l’induzione dell’ovulazione rappresenta un’opzione secondaria.
TECNICHE DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (PMA)
Le tecniche di procreazione medicalmente assistita
(FIVET/ICSI) sono il trattamento di prima scelta nel caso
di esiti di PID, endometriosi, precedente chirurgia pelvica
(inclusa la sterilizzazione tubarica), gravidanza ectopica e
appendicite perforata). Il prelievo degli ovociti, la fecondazione extracorporea, l’inserimento degli embrioni in
utero per via transcervicale permettono infatti di shuntare l’ostacolo creato a livello tubarico. Le tecniche di PMA
saranno approfondite in maggiore dettaglio nei paragrafi
successivi.
Diagnosi di infertilità maschile
ANAMNESI
La conoscenza del periodo di infecondità è un elemento
fondamentale; se esso è inferiore ai 2 anni non è indicato
iniziare né uno screening diagnostico né un iter terapeutico. L’anamnesi, suddivisa in fisiologica e patologica, ha lo
scopo di ottenere informazioni:
• sulla presenza di anomalie della differenziazione sessuale dal momento della nascita compresa ipospadia, testicolo ad ascensore, criptorchidismo; eventuali interventi
ed età degli stessi;
• sul tempo di comparsa della pubertà (le alterazioni possono far pensare ad una endocrinopatia);
• sulla presenza di eventuali deficit erettili o turbe eiaculatorie;
236
• sulla presenza di infezioni generali o dell’apparato sessuale maschile (eventuali reliquati);
• sull’assunzione di farmaci (potenziale effetto gonado-lesivo);
• su infezioni respiratorie ricorrenti, che possono suggerire deficit ciliari (sindrome di Kartagener) con inspissatio
epididimaria (sindrome di Young);
• sulla presenza di anosmia che può indirizzare verso una
sindrome di Kallmann (associata ad ipogonadismo ipogonadotropo);
• l’iperprolattinemia nell’uomo determina la diminuzione
della libido, il decremento di gonadotropine e testosterone con comparsa di oligospermia, impotenza e, talvolta, anche se raramente, la perdita della vista (alterazioni
del campo visivo da compressione del chiasma ottico da
parte di un eventuale macroadenoma). La galattorrea è
molto rara, mentre prevalgono, a lungo andare, gli effetti secondari dell’ipogonadismo (osteoporosi, riduzione
della barba e della massa muscolare);
• una particolare attenzione va attribuita a quei pazienti
con pregressa neoplasia (testicolare o in altra sede) sottoposti a chemioterapia.
ESAME OBIETTIVO
L’esame obiettivo andrologico deve sempre essere preceduto da un esame fisico completo. Durante l’esame obiettivo generale, va riservata particolare attenzione alla disposizione dei peli corporei, alla presenza di proporzioni eunucoidi e di ginecomastia e di tutte quelle alterazioni che
possano far pensare ad un ritardo di maturazione sessuale
da anormalità endocrinologica e/o di differenziazione sessuale. L’esame obiettivo più specificamente andrologico riguarda fondamentalmente l’esame dell’apparato genitale
maschile nella sua interezza. Una volta esclusa la presenza
di un idrocele che rende impossibile una corretta esplorazione scrotale, e di un varicocele, si passa all’esame del
contenuto scrotale. Dei testicoli vanno esaminati, la presenza, il numero, la sede, il volume e la consistenza. La valutazione del volume rappresenta un parametro di primaria
importanza; infatti, poiché circa l’85% della massa testicolare è coinvolta nella produzione degli spermatozoi, un ridotto volume didimario alla palpazione è quasi sempre segno di riduzione della funzione spermatogenetica. Il volume didimario può essere valutato servendosi di un orchidometro (orchidometro di Prader) o, eventualmente, di un
calibro a corsoio, o infine, e con maggiore accuratezza, ricorrendo all’esame ecografico. Il volume medio normale si
aggira sui 20 (12-25) ml, mentre il diametro longitudinale è
di circa 3-4 cm.
Prostata, vescicole seminali e ghiandole del Cowper vanno
sempre esaminate con un’accurata esplorazione rettale, alla ricerca di eventuali patologie.
Fisiopatologia della riproduzione umana
È opportuno, inoltre, valutare ogni curvatura del pene e soprattutto la sede del meato uretrale perché potenzialmente responsabili di anomala deposizione di seme in vagina e
possibili spie di anomalie di differenziazione sessuale (epiipospadia).
ESAME SEMINALE
L’esame seminale rappresenta il cardine diagnostico nello studio della fertilità maschile,in quanto l’esatta valutazione dei
suoi parametri fornisce preziose informazioni sullo stato anatomo-funzionale delle gonadi, delle vie escretrici e delle
ghiandole annesse.L’interpretazione dei parametri seminali
dipende dalla valutazione di un numero così grande di variabili che,per l’attendibilità dei risultati,è necessario che in ogni
laboratorio le tecniche siano standardizzate al massimo grado e vengano eseguite,ove possibile,sempre dalle stesse persone.Per completare queste considerazioni di carattere generale,sembra opportuno precisare che non è corretto esprimere un giudizio su un campione di seme isolato,ma è necessario esaminare più campioni (almeno due) distanziati approssimativamente di due mesi. In presenza di risultati decisamente diversi dovranno essere valutati ulteriori campioni.
• Esame macroscopico: vanno osservate innanzitutto le caratteristiche chimico-fisiche del plasma seminale; una
particolare attenzione deve essere prestata al volume, alla viscosità, al tempo di fluidificazione, al pH e all’aspetto (colore, odore, presenza di sangue, macroagglutinazione, ecc.) in quanto eventuali modificazioni di questi
parametri possono essere responsabili di una diminuzione importante del grado di fertilità, che si definisce, soprattutto, valutando la concentrazione, la motilità e la
morfologia nemaspermica (Tabella 10.3).
L’esame seminale può infine presentare le seguenti caratteristiche (OMS):
– aspermia: eiaculato assente;
Tabella 10.3
VALORI SEMINALI NORMALI
Parametri
Valori
Volume dell’eiaculato
pH
Concentrazione di spermatozoi
Motilità progressiva
> 2 mL
7,2-7,8
> 20 milioni/mL
> 50%, di cui il 25%
con progressione
rapida
> 30% per gli
standard OMS,
> 14% per standard
di “stretta morfologia”
< 1 milione/mL
Morfologia normale
Leucociti
10
–
–
–
–
ipospermia: volume < 2 cc;
iperspermia: volume > 6 cc;
azoospermia: assenza completa di spermatozoi;
oligospermia: riduzione dell’eiaculato < 2 cc e/o riduzione degli spermatozoi < 2 milioni (oligozoospermia);
– astenozoospermia (astenospermia): riduzione della motilità degli spermatozoi;
– teratospermia: numero di spermatozoi malformati >
40%;
– necrospermia: percentuale di spermatozoi morti.
Per distinguere gli spermatozoi morti da quelli immobili
viene impiegato il test di reviviscenza aggiungendo all’eiaculato una soluzione di glucosio e cloruro di Mg a
37 °C ed eseguendo la conta degli elementi che riprendono la motilità.
• Esame microscopico: I valori massimi di concentrazione nemaspermica variano tra i 100-150 milioni/ml al di
sopra dei quali si parla di polizoospermia, mentre al di
sotto dei 20 milioni/ml si parla di oligozoospermia, o in
caso di assenza di spermatozoi nell’eiaculato, di azoospermia.
Un’attenzione particolare merita la ricerca di leucociti: la
presenza di questi elementi in numero maggiore ad
1.000.000/ml deve far sospettare un’infezione delle vie
escretrici e, più frequentemente, della prostata e/o delle vescicole seminali, anche in assenza di qualsiasi sintomatologia clinica. Un altro aspetto che spesso si verifica in queste
condizioni è il fenomeno dell’aggregazione degli spermatozoi intorno ad elementi cellulari.Tali aggregati, che di solito
interessano un numero limitato di spermatozoi, non devono essere confusi con i fenomeni di agglutinazione determinati da fattori immunologici: in questo caso è coinvolto
un numero di elementi agglutinati fra loro e che caratteristicamente aumenta con il passare del tempo dall’eiaculazione. L’esame seminale va eseguito dopo 2-3 giorni di astinenza dai rapporti sessuali; va analizzato entro 60’dall’eiaculazione e poiché esso presenta, nella stessa persona, rilevanti oscillazioni tra un campione e l’altro, sarà opportuno
eseguire 2-3 valutazioni a distanza di almeno 2 mesi dalla
precedente.
Poiché il tempo di maturazione necessario per passare da
elemento immaturo (spermatogonio) a forma matura
(spermatozoo) è di circa 3 mesi, nello stesso campione seminale, possono coesistere diverse popolazioni di nemaspermi caratterizzate da diversi gradi di maturazione (e probabilmente con funzioni diversificate); è necessario, inoltre,
indagare le condizioni di salute antecedenti l’esame al fine
di identificare eventuali fattori (infettivi, farmacologici ecc.)
che possano influire sulla qualità del seme. L’eiaculato si
compone di una prima quota, soprattutto prostatica, una
seconda epididimaria e testicolare e una terza vescicolare.
237
GINECOLOGIA
Il volume normale è di 2 mL; esso può essere ridotto (ipospermia, spesso associata a patologia ostruttiva delle vie efferenti) o aumentato (sopra 6 mL: iperspermia, associata
spesso a flogosi delle vie escretrici o della prostata). Subito
dopo l’emissione il liquido seminale coagula, ad opera di
alcune proteine vescicolari, ma entro 30-40’ va incontro a
liquefazione, per attivazione di enzimi proteolitici; l’assenza del coagulo depone per un’ostruzione delle vie escretrici, mentre un’alterazione della fluidificazione o un aumento della viscosità di solito sottintende un processo flogistico delle vie seminali.
Il colore del seme è bianco ad aspetto traslucido, ma può essere giallastro per eccesso di globuli bianchi (piospermia) o
emorragico (emospermia): entrambi questi dati depongono a favore di un’infezione.
Il pH è alcalino (7,2-7,8): una sua diminuzione è spesso associata ad ostruzione, mentre un suo aumento ad una flogosi delle vie seminali.
Il numero degli spermatozoi è circa 40-50 milioni/mL: sotto i
20 milioni si parla di oligo-azoospermia, mentre sopra i 200
milioni di polispermia.
La motilità spermatica di un seme idoneo alla fecondazione
è caratterizzata da una normale progressione rettilinea presente nel 50-60% e oltre fino a 2 ore dall’eiaculazione (si
conserva in condizioni normali al di sopra del 30-35 % fino a 24 ore dall’emissione); al di sotto del 40% si parla di
astenospermia. Esistono inoltre nemaspermi lentamente
progressivi, discinetici con movimenti in situ senza trasferimento e altri immobili. La motilità più elevata è appannaggio della prima quota dell’eiaculato (split), con proprietà fecondanti più elevate.
Lo studio della morfologia è importante, perché quando essa
è normale è maggiore l’idoneità procreativa (la percentuale
di spermatozoi con morfologia normale dev’essere superiore al 30%). Kruger e Coll (1998) hanno identificato dei criteri
restrittivi di normalità morfologica del seme: uomini con
percentuali > 14% di spermatozoi normali hanno percentuali normali di fertilizzazione in vitro; tra 4 e 14% le percentuali diminuiscono e se < 4% esse sono ridotte al 7-8%. Le
anomalie possono essere a carico della testa (piccola, appuntita, amorfa, grande, multilobata, doppia), del tratto intermedio (appendice citoplasmatica della testa) o della coda
(corta, arrotolata, doppia). Quando il numero di spermatozoi a morfologia alterata è > 40% si parla di teratospermia.
Forme immature sono normalmente presenti (spermatidi e
spermatociti: 5%) nello sperma, oltre ad emazie, neutrofili,
macrofagi, cellule di sfaldamento (isolate o raggruppate),
cristalli e corpuscoli amorfi: quando tali reperti sono eccessivi indicano la presenza di fatti infiammatori.
Talora infine può comparire il fenomeno della spermioagglutinazione: quando questa si verifica attorno alle cellule/leucociti/corpuscoli amorfi è di solito espressione di in-
238
fezione delle vie escretrici; quando si verifica attorno ad altri spermatozoi invece essa viene attribuita alla presenza di
anticorpi.
Per superare i limiti di un esame seminale valutato con metodiche manuali e ottiche che ne limitano la riproducibilità e l’uniformità di giudizio,viene utilizzata una metodica computerizzata (CASA: Computer-Assisted Semen Analysis) in grado di
valutare importanti parametri della cinetica degli spermatozoi (velocità,linearità di progressione,movimenti laterali della testa e battiti del flagello); applicata ad altri test di funzionalità spermatica (swim-up, ecc.) essa ha consentito anche la
scoperta di ulteriori figure cinetiche (es: star-spin o motilità
iperattivata, legata al processo di capacitazione) importanti
nella selezione dei pazienti per la riproduzione assistita.
Il plasma seminale è composto da acqua, ioni, carboidrati,
lipidi, poliamine, enzimi, ormoni, PG, acido citrico, fosfatasi
acida, lisozima, transferrina (marker di funzionalità delle
cellule del Sertoli) spermina, fruttosio, carnitina (concentrata a livello delle vie seminali da meccanismi androgeno-dipendenti, penetra negli spermatozoi, dove svolge un ruolo
essenziale nel loro metabolismo energetico: la sua concentrazione, infatti, è proporzionale al numero e alla motilità
dei nemaspermi), ecc. La prostata elabora IgG, IgM, IgA, fosfatasi alcalina, PSA, magnesio, zinco (aumentato in caso di
varicocele, iperprolattinemia, in alcuni casi di oligoastenozoospermia), lisozima, spermina, acido citrico. Le vescicole
seminali producono PG e fruttosio: questo, di derivazione
dal glucosio ematico secondo meccanismi androgeno-dipendenti, costituisce una sorgente energetica per gli spermatozoi, il suo catabolismo è in funzione diretta con la loro
motilità e rappresenta un marker funzionale delle vescicole
seminali. L’epididimo produce carnitina e glicerilfosforilcolina. Nel liquido seminale possono essere inoltre presenti
virus, batteri (malattie infettive in atto o croniche), per cui è
sempre opportuno eseguire una spermiocoltura.
I test funzionali sono rappresentati da:
• swim-up: test di capacitazione basato sulle modificazioni
post-eiaculatorie degli spermi, mediante separazione
nemaspermica per gradiente di densità;
• Hamster test: test di penetrazione spermatica degli ovociti di Hamster zona-free, cioè privi di membrana pellucida: ha valore positivo se gli spermatozoi esaminati penetrano in almeno il 15% degli ovociti;
• swelling test: dimostra se la membrana spermatozooaria
è integra (hypo-osmotic swelling);
• test di longevità spermatica: valuta la capacità di sopravvivenza in condizioni ottimali, come l’incubazione;
• acridina-orange test: valuta la resistenza della cromatina
alla denaturazione chimica;
• test di capacità di legame spermio-ovocita (HZA: Human
Zone binding Assay): è un test importante per la valuta-
Fisiopatologia della riproduzione umana
zione dell’idoneità fecondante dello sperma, ma richiede
molto tempo per la realizzazione e la disponibilità di
molte cellule uovo;
• altri test: misurazione dell’ATP (prodotto nei mitocondri
della coda), dell’acrosina (proteinasi acrosomiale), della
creatinfosfochinasi (trasporto dell’energia destinata alla
motilità), impiego di sonde molecolari (analisi delle proteine dello spermatozoo) e dell’esame ultrastrutturale
dell’eiaculato (in caso di immobilità degli spermatozoi,
oligoastenozoospermia ecc.);
• test immunologici (per la ricerca di anticorpi): indiretti sul
sangue (MAR test: Mixing Antiglobulin Reaction) o diretti
(più attendibili) sul plasma seminale (TAT: Tray Agglutination Test; SIT: Sperm Immobilizing Test; IBBT: Immuno
Bead Binding Test).
STUDIO ORMONALE
La valutazione endocrina del paziente infertile comprende
una serie relativamente semplice di test diagnostici. Due
sono i fondamentali quesiti che un andrologo deve porsi di
fronte ad un paziente con infertilità: il primo è se alterazioni endocrine diverse da quelle riguardanti l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo possano essere in gioco nella genesi
dell’infertilità, il secondo è se esista un’alterazione della
funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. Per ciò che
riguarda il primo aspetto, numerose endocrinopatie possono comportare alterazioni anche marcate della funzione riproduttiva. Indipendentemente dai criteri clinici che possono condurre al sospetto diagnostico di queste condizioni, esiste una serie di test di screening relativamente semplici ed accurati, che di fronte ad un paziente infertile permettono rapidamente, e con un costo relativamente modesto, di escludere patologie endocrine non direttamente legate ad alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo.
Nella fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo dovrebbero essere valutati inizialmente i livelli sierici basali di
testosterone, LH, FSH, e prolattina.A questo riguardo, un singolo prelievo effettuato a digiuno intorno alle 8 della mattina è spesso sufficiente. Nei pazienti con segni evidenti di
ipogonadismo (incapacità di mantenere l’erezione, arresto
di crescita della barba, diminuzione della massa muscolare, ginecomastia ecc.) tale dosaggio è importante.
Bassi livelli di testosterone e alti livelli di FSH/LH sono indicativi di un danno testicolare primitivo per perdita del feedback negativo sull’ipofisi da parte del testicolo (ipogonadismo ipergonadotropo): quando entrambe le gonadotropine
sono elevate, è interessata dal danno (anorchia o atrofia testicolare); sia la componente interstiziale (LH) sia quella tubulare (FSH) se l’aumento maggiore è a carico dell’FSH è
necessario pensare più a un deterioramento irreversibile dei
tubuli seminiferi (sindrome di Klinefelter, aplasia germinale
o sindrome delle sole cellule del Sertoli), poiché il deficit di
Tabella 10.4
10
ELEMENTI DA VALUTARE
NELL’ECOGRAFIA SCROTALE
Studio dei testicoli o didimi
•
•
•
•
•
Valutare i parametri assiali e sagittali
Valutare l’integrità dell’epididimo e del deferente
Escludere patologie ostruttive
Escludere la presenza di idrocele
Escludere alterazioni parenchimali
Studio degli epididimi
• Escludere alterazioni parenchimali
Studio della cavità scrotale
• Escludere la presenza di varicocele
inibina, normalmente elaborata dalle cellule del Sertoli, determina una produzione eccessiva di FSH.
Bassi livelli di testosterone e di gonadotropine sono indicativi di ipogonadismo ipogonadotropo.
Viene descritto anche un terzo gruppo di pazienti con ipogonadismo normogonadotropo in cui compaiono, oltre alle altre patologie,anche tutte le forme di oligospermia idiopatica.
In presenza di bassi livelli di testosterone alcuni Autori
suggeriscono l’esecuzione di una prova di stimolo con
hCG (ad attività LH-simile) per valutare l’incremento di
testosterone (elaborato in proporzione al tessuto di Leydig
disponibile) e quindi l’efficacia di una terapia con hCG per
migliorare la spermatogenesi.
La maggior parte della letteratura considera elementi di
sterilità irreversibile la presenza di:
• elevati livelli di FSH, normali tassi di LH-testosterone,
testicoli piccoli con aplasia germinativa;
• elevati livelli di FSH/LH, bassi tassi di testosterone,
azoospermia o elevata oligospermia.
In tutti i pazienti affetti da oligo-astenospermia è indicato
il dosaggio della prolattina: livelli elevati impongono una
valutazione complessiva dell’ipofisi (test al GnRH, TRH e
di tolleranza all’insulina; TAC o RM della sella turcica).
ESAMI RADIOLOGICI
L’ecografia di un paziente infertile non può prescindere da
una valutazione ecografica che ben esamini gli organi genitali, dal punto di vista sia morfovolumetrico sia funzionale (come sintetizzato nella Tabella 10.4).
ECOCOLOR-DOPPLER
Viene eseguito per evidenziare la presenza di varicocele
(clinico o subclinico).
Sono utilizzati anche altri esami:
• vescicolografia: diagnosi di ostruzione del deferente, vescicole seminali o dotti eiaculatori;
239
GINECOLOGIA
• uretrografia retrograda: ostruzione al livello delle vie
escretrici terminali e dell’uretra posteriore;
• ecografia transrettale: valutazione complessiva dell’uretra,
vescicole seminali, dotti eiaculatori, ampolle deferenziali, collo vescicale e prostata;
• ecotomografia testicolare e flussimetria Doppler scrotale e peniena;
• scrotoscopia: visualizzazione di lesioni intrascrotali (testicolo e vie spermatiche).
BIOPSIA TESTICOLARE
La sua principale indicazione riguarda i casi di azoospermia, per differenziare le cause testicolari di infertilità da
quelle ostruttive parziali delle vie seminali (oligospermia
grave).
La classica biopsia a cielo aperto si può eseguire in anestesia locale o generale con accesso scrotale sulla linea mediana (rafe) se bilaterale, o con incisione trasversale sull’emiscroto, se monolaterale.
MAPPA CROMOSOMICA
Talora le gravi oligospermie sono associate a patologia del
cariotipo (XXY).
TERAPIA MEDICA
1) Terapia antibiotica e anti-infiammatoria. Da utilizzare in
caso di segni clinico-laboratoristici di flogosi genitale
(spermiocoltura ecc.) con antibiotici mirati in base all’antibiogramma. In particolare contro Mycoplasma,
Ureaplasma, Chlamydia ed enterococchi, gli antibiotici di
scelta sono l’eritromicina e le tetracicline: 2 settimane a
dosaggio alto e altre 2 a dosaggio più basso;
2) Terapia ormonale. In età pediatrica la terapia ormonale
viene utilizzata nel trattamento del criptorchidismo, nel
tentativo di far discendere nello scroto i testicoli. Generalmente vengono somministrate 75 UI di FSH + 5000
UI di hCG due volte alla settimana, ottenendo la discesa dei testicoli in circa il 36% dei casi. Nell’adulto il trattamento ormonale, allo scopo di sostituire la scarsa produzione endogena di gonadotropine e di stimolare direttamente la spermatogenesi testicolare (FSH) e la produzione di testosterone (hCG), dev’essere escluso in caso di sterilità irreversibile. Il binomio FSH/hCG è essenziale perché dev’essere stimolata sia l’attività tubulare
sia quella interstiziale e il periodo di trattamento varia da
3 mesi (tempo di maturazione della linea germinativa)
fino a 12, talora 24-36 mesi, sfruttando l’effetto deposito
delle gonadotropine a livello testicolare.
Il trattamento a base di FSH (hMG o r-FSH) è indicato
in caso di:
• ipogonadismo caratterizzato da bassi valori di FSH
(soprattutto) LH e testosterone, arresto maturativo
240
della spermatogenesi allo stadio di spermatocita alla
biopsia testicolare e test all’hCG positivo;
• ipogonadismo caratterizzato da normali valori di
FSH/LH, bassa o normale risposta al GnRH, arresto
maturativo della spermatogenesi;
• oligoastenospermia e astenozoospermia con baso livello di testosterone e insufficienza delle cellule di
Leydig;
• pregresso intervento di adenoma ipofisario o di ipofisectomia.
Il dosaggio erogato nei casi di ipogondismo ipogonadotropo è di 75-150 UI a giorni alterni e di 2500 UI di hCG
per 2 volte la settimana. Nei casi di ipogonadismo ipogonadotropo non responsivo alle gonadotropine si è dimostrato utile un trattamento con gonadotropine alla
stessa dose associate all’ormone della crescita: GH 4
UI/3 volte la settimana per 24 settimane; nell’ipogonadismo ipogonadotropo con test normale al GnRH è stato
suggerito anche l’impiego di GnRH pulsatile, che stimola la spermatogenesi e induce una percentuale maggiore di successi rispetto al trattamento con gonadotropine
(valido anche in caso di oligospermia idiopatica normogonadotropa). In caso di iperprolattinemia e oligospermia secondaria viene utilizzato un trattamento con agonisti della dopamina (cabergolina e bromocriptina),
mentre nelle forme di oligospermia idiopatica normogonadotropa si può somministrare clomifene (25-50
mg/die per 3-6 mesi) che aumenta non solo le gonadotropine e il testosterone, ma anche il numero e la motilità degli spermatozoi. Infine gli androgeni possono venire impiegati in piccole dosi (75 mg/die di mesterolone
per 5-6 mesi) nei casi di pazienti affetti da oligozoospermia-astenospermia con insufficienza relativa di androgeni e alterazioni epididimo-vescicolari;
3) Terapie empiriche. Ad eccezione della terapia antibiotica
in corso di infezioni genitourinarie e della terapia ormonale in caso di ipogonadismo ipogonadotropo, ogni altra terapia medica dell’infertilità maschile deve considerarsi empirica. Tra queste, alcune terapie agiscono con
un meccanismo ormonale (clomifene, tamoxifene), altre
agirebbero sul metabolismo energetico degli spermatozoi (arginina, L-carnitina), e altre ancora avrebbero
un’azione protettiva nei confronti di sostanze potenzialmente tossiche quali i radicali liberi dell’ossigeno (vitamina E, inibitori delle mastcellule) secondo alcuni Autori nell’infertilità immunologica è consigliato l’impiego di
cortisone (risultati controversi).
TERAPIA CHIRURGICA
Viene impiegata nel trattamento del varicocele (il cui ruolo
eziologico è importante in circa il 33% dei maschi infertili)
Fisiopatologia della riproduzione umana
nel tentativo può essere di ottenere un miglioramento dei
parametri seminali: è noto, infatti, che il varicocele è associato a riduzione della motilità e secondariamente del numero di spermatozoi, determinando nel tempo anche una
diminuzione del volume testicolare. Nonostante numerosi
studi sostengano che il trattamento chirurgico del varicocele migliori i parametri seminali, tale terapia chirurgica è
ancora oggi oggetto di discussione.
La terapia chirurgica è inoltre impiegata nel trattamento
delle patologie ostruttive e anatomiche genitali. Nei casi di
azoospermie ostruttive, in cui non sia possibile una ricanalizzazione, e in caso di azoospermie secretive, è possibile eseguire il prelievo di spermatozoi dall’epididimo e/o
dal testicolo con varie modalità (Microsurgical Epidydimal
Sperm Aspiration = MESA; Percutaneous Epidydimal Sperm
Aspiration = PESA, Testicular Sperm Aspiration and Extraction = TESA, TESE). Gli spermatozoi così prelevati possono poi essere utilizzati nella fecondazione in vitro. Infine
nel criptorchidismo il trattamento chirurgico è mirato alla
riposizione del testicolo alla sua posizione nel fondo scrotale al fine di abbassarne la temperatura (2 °C) promuovendo la spermatogenesi e di diminuire l’incidenza di
neoplasie.
FECONDAZIONE ASSISTITA
Inseminazione artificiale
Per inseminazione artificiale si intende una complessa
serie di metodiche attraverso le quali il seme maschile
viene deposto in differenti tratti dell’apparato genitale
femminile allo scopo di agevolare il concepimento (Figura 10.1). Requisiti fondamentali per tale metodica sono la
presenza di pervietà tubarica e l’assenza di gravi oligoastenospermie.
Quando il seme appartiene al marito, l’inseminazione è
definita intraconiugale od omologa (AIH, Artificial Insemination with Husband’s Semine), quando viene usato il seme di
donatore è definita extraconiugale o eterologa (AID, Artificial
Insemination with Donor’s Semine).
Inseminazione intraconiugale
od omologa (AIH), inseminazione
intrauterina (IUI), inseminazione
intracervicale (ICI)
10
I migliori risultati, in termini di percentuali di gravidanza,
si ottengono quando l’inseminazione viene eseguita in associazione ad induzione della crescita follicolare multipla
con monitoraggio ecografico della crescita follicolare. Generalmente, per l’induzione della crescita follicolare si utilizza il clomifene citrato o le gonadotropine (ormone follicolo stimolante = FSH). Quando i follicoli ovarici raggiungono dimensioni superiori ai 17 mm si induce l’ovulazione tramite sommnistrazione di hCG, sostanza ad azione
luteinizzante (Human Chorionic Gonadotropin). Ottenendo
in tal modo l’ovulazione, previa preparazione del liquido
seminale (trattamento di laboratorio che consente di concentrare il maggior numero di spermatozoi con migliore
motilità e morfologia mediante lavaggio, sospensione e
separazione dei nemaspermi su gradienti di Percoll), si
procede alla deposizione del seme in differenti tratti dell’apparato genitale femminile: fornice vaginale posteriore,
canale cervicale, cavità uterina, tuba, peritoneo. Il campione introdotto in cavità uterina deve contenere almeno 1
milione di spermatozoi mobili.
La combinazione di superovulazione e IUI migliora la percentuale di gravidanze ottenibili nel trattamento della sterilità maschile, da fattore cervicale, inspiegata o immunologica.
I risultati dell’inseminazione intraconiugale sono molto variabili, in relazione al tipo di fecondazione attuata ed al tipo di indicazione. La percentuale complessiva di gravidanze ottenute (per coppia) in media non supera, dopo 5-6 cicli, il 25%, mentre la percentuale di gravidanza per ciclo
raggiunge al massimo il 10%. Aumenta il rischio di aborto
(20-25%) e gravidanza ectopica (4-5%).
Inseminazione extraconiugale
od eterologa (AID)
L’inseminazione con sperma di donatore rappresenta una
possibile soluzione per le coppie in cui la sterilità sia dovuta
al fattore maschile. Oggi, alla luce dell’introduzione nella
pratica clinica del prelievo di spermatozoi dall’epididimo e/o
testicolo del coniuge in caso di azoospermia e del loro utilizzo nelle tecniche di fecondazione in vitro mediante iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI), le indicazioni assolute all’inseminazione eterologa sono limitate a:
• azoospermia secretoria con precedente fallimento di recupero di spermatozoi dal testicolo;
Le indicazioni all’inseminazione omologa sono:
• malattie geneticamente trasmesse.
• difetti anatomici del pene o della vagina;
Indicazione relativa all’inseminazione eterologa è rappresentata da ripetuti insuccessi di fecondazione in vitro (ICSI)
con gameti omologhi.
Discutibile è invece l’indicazione in caso di donne sole o in
coppie omosessuali con desiderio di prole.
•
•
•
•
anomalie del muco cervicale;
anticorpi antispermatozoo;
lieve oligoastenospermia;
infertilità inspiegata.
241
GINECOLOGIA
Iniezione di
gonadotropine e hCG
Induzione della crescita
follicolare multipla
Fecondazione in vivo
Induzione dell’ovulazione
multipla con hCG
Inseminazione transcervicale
Spermatozoi
preparati
L’inseminazione intrauterina con frazioni
di spermatozoi concentrati eseguita entro 24 ore
dall’ovulazione aumenta le possibilità di fecondazione
Figura 10.1 Metodica di inseminazione intrauterina. (Da R.P. Smith, Netter’s Obstetrics, Gynecology and Women’s Health. Published by Elsevier
Inc. All rights reserved.)
Fecondazione in vitro e trasferimento
embrionario (FIVET)
La fecondazione in vitro con trasferimento embrionale
(FIVET) e le altre tecniche di procreazione medicalmente
assistita (PMA) sono oggi largamente diffuse in tutto il
mondo. Nel 1978 è stato riportato il primo parto (Louise
Brown) avvenuto da gravidanza ottenuta tramite FIVET in
una donna con sterilità tubarica.Tale tecnica di fecondazione assistita prevede:
1) induzione della crescita follicolare multipla con monitoraggio ecografico ed ormonale. I protocolli di induzione
medica per favorire lo sviluppo di più follicoli preovulatori, ridurre la crescita asincrona dei follicoli e minimizzare gli effetti negativi del trattamento su corpo luteo ed
endometrio sono molteplici. Previa esecuzione del test
di riserva ovarica condotto con indagini ormonali le pazienti con riserva ovarica normale (3° e 10° giorno: alti li-
242
velli di inibina ␤; 3° giorno: FSH > 12,6 mUI/ml; 10°
giorno dopo trattamento con clomifene dal 5° al 9° giorno: FSH più basso-E2 elevato) sono sottoposte a terapia
con gonadotropine per via sottocutanea. Di recente, per
evitare variazioni individuali della risposta ovarica ai farmaci (ovulazioni precoci) è stato introdotto un trattamento con analoghi del GnRH da effettuarsi durante la
fase luteinica del ciclo precedente la stimolazione al fine
di ottenere la soppressione ipofisaria: in questo modo si
realizza l’inibizione della secrezione endogena di gonadotropine, con il vantaggio di poterne somministrare
una esogena per una risposta follicolare omogenea. Dopo 7 giorni dal picco di LH (ovulazione), durante la fase
luteinica media, viene iniziato un trattamento con leuprolina (1 mg/die); al 2°-3° giorno del ciclo viene erogato rFSH (hMG) pari a 150 UI/die, mentre l’agonista
GnRH viene ridotto a 0,5 mg/die. Dopo 5 giorni vengono dosati i livelli di estradiolo e misurati i diametri folli-
Fisiopatologia della riproduzione umana
colari: quando almeno 2 follicoli raggiungono il diametro di 18 mm o uno di 19 mm e il livello di estradiolo raggiunge i 1000-1800 pg/cc viene stimolata l’ovulazione e
sospesa la leuprolina; si somministra una dose di hCG
pari a 10.000 UI e si procede al prelievo degli ovociti 35
ore più tardi. Il trattamento con gonadotropine viene effettuato se lo spessore endometriale è < 6 mm, se non
sono presenti cisti ovariche funzionali di diametro > 1
cm e se le pazienti sono in soppressione adeguata (FSH
< 12,6 UI, E2 < 20 pg/cc). In presenza di iperstimolazione ovarica (OHSS: Ovarian Hyper Stimulation Syndrome)
o di risposta ovarica insufficiente si può impiegare, in
aggiunta alle gonadotropine, il GH;
2) prelievo degli ovociti (picK-up), sotto guida ecografica per
via transvaginale (o laparoscopica) in anestesia locale o
generale;
3) classificazione degli ovociti mediante controllo microscopico (stereomicroscopio e invertoscopio) circa il loro grado di maturità (nucleare e citoplasmatica) e la disposizione periovocitaria delle cellule della corona radiata,
cumulo ooforo e granulosa. Rimosse le cellule ematiche,
del cumulo ooforo e della granulosa, gli ovociti vengono
posti in terreni di coltura: il miglior stadio della loro maturità (idoneità alla fecondazione) è rappresentato dalla
metafase II con estrusione del primo globulo polare;
4) preparazione del liquido seminale per la fecondazione. Il
campione di liquido seminale viene raccolto dopo un’astinenza di 2-3 giorni e i suoi requisiti circa la motilità e il
numero degli spermatozoi, il volume dell’eiaculato ecc.
devono corrispondere ai criteri stabiliti dall’OMS. Secondo Kruger (1998) in base ai soli criteri morfologici è
possibile stabilire che uomini con > 14% di nemaspermi
normali hanno una percentuale di fertilizzazione in vitro
regolare; quelli i cui nemaspermi normali sono compresi
fra il 4 e il 14% hanno una percentuale di fertilizzazione
intermedia; quelli con <4% hanno una percentuale
compresa fra il 7 e l’8%. Sono previste due tecniche: nel
primo caso lo sperma, provvisto di un normale numero
di spermatozoi con motilità regolare, può essere preparato con la tecnica dello swim-up da pellet: il campione
viene diluito con uguale volume di terreno di coltura,
centrifugato per 10’a 1500 rmp; eliminato il sopranatante,sul sedimento, pellet,viene deposto un certo volume di
terreno di coltura (250-300 ␮l) posto in incubazione per
60’ a 37 °C e recuperato. Nel caso in cui il numero e la
motilità degli spermatozoi sia bassa, viene impiegata la
tecnica del gradiente di filtrazione discontinuo di percoll
(soluzione di polivinilpirrolidone al 45% e 90%): così il
campione seminale dapprima filtrato e poi raccolto viene
centrifugato per due volte e il sedimento sospeso in terreno di coltura contenente il maggior numero di spermatozoi mobili;
10
5) fecondazione in vitro: può essere attuata sia con seme precedentemente preparato e incubato con gli ovociti, che
mediante ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo). Nel primo caso gli ovociti vengono lasciati
soggiornare nella camera di fertilizzazione per un’ora,
quindi vengono spostati e riposti in terreni di coltura privi di spermatozoi: l’avvenuta fecondazione viene ricercata nelle 18 ore successive (la decoronizzazione, cioè l’eliminazione delle cellule della corona radiata, facilita la
fertilizzazione), vengono rimossi gli spermatozoi in eccesso e gli embrioni normalmente fertilizzati (presenza
dei due pronuclei, maschile e femminile e talora dei due
globuli polari) vengono spostati in microcolture singole,
dove rimangono fino al trasferimento in cavità uterina
(45-80 ore dopo, generalmente 72 ore dopo). Nel caso
della ICSI, introdotto lo spermatozoo nell’ooplasma attraverso la zona pellucida,l’ovocita viene posto in terreno
di coltura ed esaminato dopo 8 ore per verificare l’avvenuta fertilizzazione e, in caso positivo, trasferito in microcoltura individuale fino al successivo trasferimento in
utero (45-80 ore dopo, generalmente 72 ore dopo). Gli
embrioni non utilizzati possono essere crioconservati allo stadio di sviluppo dei due pronuclei, senza limiti di
tempo; in tale fase è già possibile evidenziare fenomeni
di poliploidia e di partenogenesi. Quelli conservati in attesa del trasferimento sono valutati sia cromosomicamente, sia in ordine al numero e alla qualità dei blastomeri, in modo da non trasferire in utero ovociti patologici. La diagnosi preimpianto (PGD: Preimplanting Genetic
Diagnosis) è praticata con una biopsia di 1-2 cellule
asportate da embrioni allo stadio di 6-10 cellule, analizzate successivamente con la tecnica PCR (Polymerase
Chain Reaction) o FISH (Fluorescent In Situ Hybridization):
la PGD è eseguita con succeso nell’80-90% delle biopsie
da blastomeri, tuttavia è raccomandato il proseguimento
delle indagini con villo o amniocentesi;
6) trasferimento in utero (embryo transfer).Viene effettuato generalmente 72 ore dopo la fertilizzazione per via transcervicale (raramente per via laparoscopica) sotto guida
ecografica mediante catetere atraumatico di WallaceEdwards, caricato con 30 ␮l di terreno di coltura e depositato a 0,5-1,5 cm dal fondo uterino per evitare traumatismi (gli embrioni vengono inseriti all’apice del catetere).
Per il trasferimento vengono selezionati 3 embrioni di I
qualità (embrioni di I qualità: ottima, 8 cellule, con percentuali di frammentazioni < 15%; II qualità: buona, 6-8
cellule a sviluppo omogeneo o quasi con percentauali di
frammentazioni del 25%; III qualità: scadente, meno di 6
cellule diseguali, con eccessiva frammentazione, non
adatti al trasferimento, ma che comunque vengono congelati). Le donne con età < 35 anni ricevono 2 embrioni, a
differenza di donne più anziane che ne ricevono 3. Dal
243
GINECOLOGIA
momento della raccolta degli ovociti viene somministrato
progesterone al fine di preparare l’endometrio all’annidamento: 50 mg/die in preparati oleosi i.m. fino a 8 settimane e 100 mg /2 volte al giorno in ovuli vaginali fino a 12
settimane, in base al livello di progesterone ematico (che
deve essere sempre > a 20 ␮g/l). A distanza di 14 giorni
dal trasfer viene dosato il ␤hCG, che, in caso di avvenuto
impianto,presenterà una crescita regolare.Secondo alcuni l’impianto dell’embrione allo stadio di blastocisti garantisce una maggior percentuale di successi riproduttivi.
Attualmente, le indicazioni per la FIVET sono:
occlusione tubarica bilaterale;
endometriosi;
infertilità inspiegata;
fallimento di precedenti cicli di inseminazione intrauterina (IUI);
• fattore maschile non grave.
•
•
•
•
Iniezione intracitoplasmatica
dello spermatozoo (ICSI)
Nel 1992, l’introduzione della iniezione intracitoplasmatica
dello spermatozoo (ICSI), che comporta l’introduzione diretta dello spermatozoo nel citoplasma della cellula uovo, ha
permesso di ottenere buone percentuali di fertilizzazione
dell’ovocita in caso di grave fattore maschile (Figura 10.2).Da
allora l’ICSI è stata utilizzata nella routine del trattamento
dell’infertilità da grave oligoastenoteratospermia ed è inoltre
d’elezione in caso di utilizzo di spermatozoi, spermatociti o
spermotidi prelevati chirurgicamente dall’epididimo o dal
testicolo in pazienti con azoospermia ostruttiva e non
ostruttiva. Questa tecnica prevede lo stesso trattamento descritto per la FIVET, tranne che nella procedura di fecondazione dell’ovocita; infatti, mentre l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo permette di superare gli ostacoli
(fattori spermatici, ovocitari, immunologici) alla fecondazio-
ne dell’ovocita, la FIVET classica preserva la naturale selezione dello spermatozoo che andrà a fecondare la cellula uovo.
La tecnica ICSI è comunque una procedura invasiva che potrebbe anche determinare effetti avversi sullo sviluppo embrionale.
Indicazioni per l’ICSI sono:
• grave oligoastenoteratospermia;
• precedenti cicli FIVET con assente o bassa percentuale di
fertilizzazione;
• utilizzo di spermatozoi prelevati dall’epididimo o dal te-
sticolo in pazienti azoospermici;
• sterilità immunologica;
• utilizzo di spermatozoi congelati.
Assisted Hatching (AH)
Tra le tecniche di micromanipolazione, allo scopo di favorire
l’impianto, va ricordata l’Assisted Hatching (AH) che consiste in un’apertura della zona pellucida in embrioni di 2-8 cellule. È indicata in donne con età >38 anni, elevato FSH al 3°
giorno, zona pellucida spessa, eccessiva frammentazione
ovocitaria,precedente fallimento IVF.
Trasferimento intratubarico di gameti (GIFT)
È noto che sia l’ottimale microambiente tubarico che l’ottimale sincronizzazione tra sviluppo embrionale ed endometriale sono fattori importanti per l’ottenimento della gravidanza. Sebbene il concetto di GIFT sia stato inizialmente
proposto nel 1979 da Shettles, fu grazie al lavoro di Asch del
1984 che la GIFT divenne molto popolare.A sostegno di tale
tecnica sono il posizionamento dei gameti nella sede naturale della fecondazione e quindi la miglior sincronizzazione del
passaggio dell’ovocita fecondato in cavità endometriale.
Inoltre,è stato anche postulato che la percentuale d’impianto
possa aumentare dall’assenza di “traumi”che si possono
avere durante il trasferimento intrauterino transcervicale in
corso di FIVET.Limite di tale tecnica resta il fatto del mancato
controllo dell’avvenuta fecondazione dell’ovocita.Alternativamente è possibile ricorrere alla Zigote Intrafallopian Transfer
(ZIFT) in cui la formazione dello zigote avviene in vitro con
successivo trasferimento intratubarico (Figura 10.3).Esistono
solo pochi studi prospettici che mettono a confronto la FIVET
e la GIFT,dai quali emergono differenze significative nei successi ottenuti a favore delle tecniche in vitro.
Attualmente le indicazioni per la tecnica GIFT sono:
• infertilità inspiegata;
• endometriosi minima o lieve;
• aderenze pelviche che possono rendere difficoltoso il re-
Figura 10.2 Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI).
244
cupero ovocitario per via ecografica transvaginale;
• fallimento di precedenti cicli di inseminazione intrauterina;
Fisiopatologia della riproduzione umana
• anovulazione;
• fattore cervicale;
• fattore maschile non grave (per ottenere buoni risultati è
necessaria la presenza di almeno 50-100.000 spermatozoi
con motilità rettilinea progressiva da trasferire nella tuba).
Controindicazioni assolute sono:
• l’occlusione tubarica bilaterale;
• una grave oligoastenoteratospermia;
• l’impossibilità di effettuare l’approccio laparoscopico.
Comunque, in presenza di infertilità inspiegata e di infertilità da fattore maschile, numerosi Autori ritengono indicata la FIVET poiché permette il controllo della fecondazione
dell’ovocita, assicurando, grazie all’ICSI, AH e a più sofisticate tecniche di laboratorio, una maggiore percentuale di
gravidanze.
Altre metodiche (GIFT, ZIFT), nonostante i possibili van-
10
taggi di trasferimento intratubarico di gameti o zigoti prevedendo tra l’altro l’esecuzione di una laparoscopia, negli
ultimi anni sono cadute in disuso. Selezione delle pazienti
e induzione della crescita follicolare multipla non differiscono dalle altre tecniche di riproduzione assistita.
Il prelievo ovocitario, tramite l’aspirazione dei follicoli ovarici, può avvenire per via celioscopica o, più semplicemente e ancor meglio, per via transvaginale ecoguidata: tale
tecnica ha soppiantato del tutto la laparoscopia nel recupero degli ovociti; inoltre, la possibilità di eseguire l’intervento con un’anestesia locale paracervicale o con una blanda
anestesia generale rende la procedura completamente ambulatoriale.
CRIOCONSERVAZIONE DEGLI EMBRIONI
La crioconservazione di embrioni ottenuti dalla FIVET e
non utilizzati riduce il rischio di gravidanze multiple, aumenta il numero di cicli di trasferimento senza ulteriori
Normale
funzionamento
della tuba
Zigote
Fertilizzazioni
in vivo
Impianto
Normale funzionamento ovarico
Ovociti
Spermatozoi
Cannula
Fattori anomali
e interattivi maschili
GIFT. Gli ovociti e gli spermatozoi sono posti
direttamente nella tuba
Gonadotropine
e hCG
Impianto
Cannula
Ovociti
IVF
Zigote
Gli ovociti sono raccolti
per via transvaginale ecoguidata
ZIFT. Gli ovociti sono fertilizzati in vitro.
Gli zigoti derivanti sono trasferiti nella tuba
Figura 10.3 GIFT e ZIFT. (Da R.P. Smith, Netter’s Obstetrics, Gynecology and Women’s Health. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.)
245
GINECOLOGIA
iperstimolazioni della crescita follicolare ovarica, diminuendo in tal modo il rischio di insorgenza della sindrome
da iperstimolazione (OHSS), tuttavia soltanto il 50-60%
degli embrioni congelati risulta vitale allo scongelamento.
CRIOCONSERVAZIONE DELLO SPERMA E DONAZIONE
DI SPERMATOZOI
Denominata anche “banca del seme” viene utilizzata per
conservare lo sperma di uomini che devono essere sottoposti a terapie mediche, chirurgiche o radianti o di donatori. La donazione di spermatozoi, infatti, è utilizzata da
pazienti affetti da gravi olgospermie o azoospermie, alterazioni significative degli spermi e del liquido seminale, anomalie genetiche o disfunzioni dell’eiaculazione.
CRIOCONSERVAZIONE DEGLI OVOCITI
Attualmente i risultati ottenuti da ovociti immaturi, congelati, maturati e utilizzati dopo lo scongelamento, non sono
soddisfacenti a causa del danno biologico da crioconservazione; tuttavia la tecnica è molto importante e in futuro è
prevedibile una sua ampia utilizzazione perché rappresenta un avanzamento rispetto alla tecnica di congelamento
embrionale.
Donazione di ovociti (ovodonazione)
Lo sviluppo delle tecniche di fecondazione in vitro, insieme
alla possibilità di disporre di un numero di ovociti in esubero
rispetto a quello ritenuto necessario, ha permesso di estendere il trattamento ad alcune forme di sterilità femminile.
La donazione ovocitaria rappresenta l’unico metodo con il
quale donne con esaurimento della funzione ovarica, primaria o secondaria, possono ottenere una gravidanza. Successivamente, questa procedura è stata utilizzata anche in
alcune donne con ovaie funzionanti, ad esempio, portatrici di malattie genetiche (X-linked o autosomiche dominanti), o con ovaie inaccessibili per il recupero ovocitario,
oppure con precedenti risposte inadeguate alla iperstimolazione ovarica controllata, o dopo ripetuti fallimenti di fecondazione in vitro (FIV).
Gli ovociti possono essere donati da donne sottoposte ad
un programma di fecondazione in vitro che dispongono di
ovociti in eccesso o da donne volontarie, le quali si sottopongono a stimolazione ovarica e prelievo ovocitario solo
per ragioni altruistiche (ad es., sorelle) o dietro compenso
economico (nei Paesi in cui questo è consentito e tra i quali non è compresa l’Italia). Le pazienti afferenti ai programmi di riproduzione assistita, sottoposte all’induzione della
crescita follicolare multipla, rappresentano le candidate
anonime ideali per il programma di ovodonazione.
Naturalmente, deve essere esclusa ogni possibilità di trasmissione di malattie ereditarie o infettive da parte della
donatrice.
246
DONAZIONE DI EMBRIONE
È praticata nei casi di ripetuti fallimenti della FIVET e/o di
trasferimento endouterino. In questi casi è necessario rendere recettivo l’endometrio con un apporto ormonale adeguato (estradiolo e progesterone) per l’annidamento di un
embrione precongelato o ottenuto con seme (omologo o di
donatore) e ovocita personale o di donatrice.
Anche nelle pazienti che, fortemente motivate, desiderano
un figlio, ma sono già state sottoposte ad isterectomia o sono affette da agenesia uterina, si pone il problema sia dell’ovodonazione sia della donazione di embrione; comunque venga ottenuto è necessario che il consenso di donne,
provviste di utero e sensibili al problema (“surrogate
mothers”), mettano a disposizione il loro utero (“utero in
affitto”) per portare a termine la gravidanza.
PRESELEZIONE DEL SESSO
Può essere indicata quando è limitata ad evitare malattie,
alcune gravi, legate al cromosoma X.
Rischi della procreazione medicalmente
assistita: la sindrome da iperstimolazione
ovarica
La sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian Hyperstimulation Sindrome, OHSS) esprime la complicanza più
grave e temibile delle terapie farmacologiche di induzione
di una ovulazione multipla. Una OHSS lieve, si è visto, si
manifesta in circa il 35-50% della gravidanze indotte farmacologicamente; l’incidenza delle forme severe varia nelle statistiche dei vari Autori dallo 0,8 al 10%.
Ciononostante nella sindrome da iperstimolazione ovarica
(OHSS) si manifesta iponatriemia, iperkaliemia, ipoalbuminemia, ipoperfusione renale a causa del passaggio di liquidi, elettroliti e proteine che si accumulano in cavità peritoneale, pleurica e pericardica. L’incidenza della OHSS
dipende dal protocollo di terapia adottato, dall’entità della
risposta ovarica in termini di produzione di follicoli, ma anche di increzione ormonale e, non ultimo, da un corretto
monitoraggio. Durante il monitoraggio, infatti, alcuni indici della risposta ovarica consentono di valutare il rischio di
OHSS così da poter mettere in atto strategie che prevengano tale complicanza. Inoltre la criopreservazione degli
embrioni permette non solo di portare a compimento un
programma di PMA, ma laddove vi fosse un rischio elevato di OHSS, si può comunque arrestare il trattamento così
da evitare conseguenze gravi per la paziente. Sta di fatto,
comunque, che un certo numero di casi di OHSS insorge
in cicli in cui non si sono identificati fattori di rischio: questi sono rappresentati da giovane età, BMI basso ed elevato numero di follicoli (> 15) stimolati dal trattamento con
alto tasso di estradiolo presente nel plasma (> 3000 pg/ml).
Fisiopatologia della riproduzione umana
Eziopatogenesi. Sappiamo, ormai con certezza, che la
OHSS si innesca solo dopo la somministrazione di hCG (o
LH endogeno) e che il suo decorso si aggrava in gravidanza, specialmente se multipla (in questo caso infatti i livelli
di hCG saranno più elevati); nel caso in cui si decida di
cancellare il ciclo non somministrando l’hCG, qualunque
sia il numero dei follicoli maturati e a prescindere dall’entità della produzione estrogenica, si assiste all’involuzione
progressiva delle formazioni follicolari.
Diversi fattori sono stati chiamati in causa nella eziopatogenesi della OHSS il cui punto di partenza è ovarico:
istamina, serotonina, PRL, prostaglandine, che potrebbero essere alla base dell’aumento della permeabilità vascolare e la cui attività si incrementa durante la OHSS in
funzione dell’aumento degli estrogeni e del progesterone; le citochine (IL-1; IL-6; TGF␣, ecc.) il cui incremento
è stato correlato con l’iperestrinismo, l’aumento dell’ematocrito e la leucocitosi e infine il VEGF o fattore di crescita endoteliale, responsabile dell’incremento della permeabilità endoteliale con modalità dose-dipendente.
L’aumentata permeabilità endoteliale provoca versamenti
nelle grandi cavità sierose, con conseguente perdita di albumina, iponchia plasmatica, aumento del 3° spazio ricco
di fluidi e proteine ed ipovolemia. L’ipovolemia ha due importanti conseguenze:
• l’aumento delle catecolamine circolanti, responsabili
dell’incremento delle resistenze arteriolari glomerulari
con iperincrezione di renina, innalzamento dell’angiotensina I e II ed infine iperincrezione di aldosterone con
riassorbimento di Na nel tubulo distale;
• la “caduta” della pressione idrostatica nei capillari peritubulari esaspera il riassorbimento di sodio nel tubulo
prossimale mentre l’aumentata osmolarità induce l’increzione di ADH che esalta il riassorbimento di acqua.
Diagnosi. Fondamentale per la diagnosi è un accurato
monitoraggio ecografico ed ematochimico. La OHSS si
manifesta da 3 a 10 giorni dopo la somministrazione di
hCH e si classifica come di seguito elencato.
• OHSS lieve: le ovaie in genere hanno un diametro
che, secondo alcuni Autori, si mantiene al di sotto dei
5 cm; incidenza: 8-23%; tensione addominale.
• OHSS moderata: le ovaie raggiungono i 12 cm, si presentano cosparse di formazioni ipo- ed anecogene che in
genere non superano i 3-4 cm di diametro; si ha evidenza ultrasonografica di ascite e sintomi importanti (malessere, tensione e dolori addominali accompagnati da
nausea, vomito e diarrea); incidenza: 1-6%.
3) OHSS severa: i diametri ovarici sono ulteriormente aumentati, così come lo sono i diametri delle formazioni
ipo- ed anecogene di cui le ovaie sono cosparse. L’ascite
10
si aggrava e si aggiunge versamento pleurico e pericardico. La sintomatologia è amplificata dall’intensa e dolorosa distensione addominale, cui subentra dispnea,
ipotensione ortostatica, oliguria; incidenza: 0,2-1,8%.
A questo punto i parametri ematologici ed ematochimici denunciano le gravi discrasie che si sono innescate e
che possono evolvere con ulteriori gravi complicanze:
cospicua diminuzione del volume plasmatico, leucocitosi, aumento dell’ematocrito, alterazioni idroelettrolitiche
e proteiche e, nelle forme più gravi, alterazioni dell’equilibrio emocoagulativo, tromboembolia e insufficienza
renale.
Terapia. La OHSS lieve e moderata spesso viene seguita con semplici controlli ultrasonografici e clinici della
diuresi, con valutazione della pressione e del peso corporeo e con esami ematochimici. Poiché un’eventuale evoluzione verso la forma severa richiede un monitoraggio
più accurato e frequente, è prevista l’ospedalizzazione
della paziente. La terapia è suggerita di volta in volta dalle condizioni cliniche e dai risultati di laboratorio: si basa
sulla correzione del volume plasmatico, delle alterazioni
idroelettrolitiche e proteiche, sulla prevenzione delle
complicanze tromboemboliche e sulla correzione dei
sintomi. Nelle forme severe tali alterazioni determinano
iponatriemia, iperkaliemia, emoconcentrazione e ipoperfusione renale con oliguria. È perciò necessaria la valutazione di Na, K, creatinina, Ht e diuresi. La terapia consiste nella somministrazione di albumine e.v., anticoagulanti, dopamina e una dieta ricca di proteine e bevande
con alto contenuto in Na; controindicati i FANS, non i
diuretici; è obbligatorio il controllo di peso, diuresi e circonferenza addominale.
Le terapie chirurgiche prevedono la paracentesi in caso di
severa compromissione della funzione polmonare fino a
una toracentesi (o pericardiocentesi) nei casi gravi. L’approccio chirurgico è da riservare solo ai casi di rottura di cisti con emoperitoneo e/o torsione; il criterio operativo deve essere scrupolosamente conservativo.
Farmaci impiegati e rischio neoplastico. La potenziale associazione tra induzione farmacologia dell’ovulazione e cancro rimane controversa: alcuni dati recenti escluderebbero però tale rischio. È comunque necessario informare
la paziente e ridurre al minimo il numero delle stimolazioni
ovariche sia con clomifene che con gonadotropine.
Complicanze.
• Sindrome da iperstimolazione ovarica;
• gravidanze multiple (30% con il trasferimento di 2 embrioni e 40% con 3);
247
GINECOLOGIA
Tabella 10.5
PERCENTUALE DI NATI VIVI PER CICLI DI FIVET, USANDO EMBRIONI FRESCHI, IN RAPPORTO ALL’ETÀ
CDC/SART, (CENTER OF DISEASE CONTROL AND PREVENTION/SOCIETY FOR ASSISTED
REPRODUCTIVE TECNOLOGY)
1999
< 35 anni
32,2%
35-37 anni
26,2%
38-40 anni
18,5%
1995
< 35 anni
25,3%
35-39 anni
18,2%
> 30 anni
8%
41-42 anni
9,7%
(Modificata da: Scott J.R. et al. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2003.)
• esito sfavorevole della gravidanza: gravidanze ectopiche
(4-5%); aborto spontaneo, aborto indotto o nascita di feto morto (20%);
• aumento della percentuale di tagli cesarei (40-50%); aumento della mortalità-morbosità perinatale;
• lesione intestinale o uretrale con l’ago di aspirazione; infezioni.
Risultati delle tecniche di procreazione
medicalmente assistita
Si è calcolato che in tutto il mondo attualmente siano viventi oltre 200.000 bambini nati tramite PMA.
Le percentuali di successo sono condizionate da numerosi
fattori.
Uno dei più rilevanti è l’età della donna. Nelle donne con età
< 35 anni, la percentuale di parti/ciclo oscilla tra il 28 ed il 32%,
mentre nelle donne di età > 40 anni la percentuale scende al 68%. Attualmente alcuni autori riportano percentuali di gravidanza in donne > 35 pari al 50-60%.
L’influenza del fattore età è risultata inferiore nei cicli di
ovodonazione e di utero in “affitto”. L’impatto del fattore
maschile di infertilità sul successo delle tecniche di PMA
continua ad essere sempre meno evidente suggerendo che
l’introduzione della ICSI ha determinato, in parte, il superamento di tale fattore di infertilità.
La percentuale di successi delle tecniche riproduttive è
espressa nella tabella 10.5.
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