CRISI PARZIALI EPILETTICHE PERAMPANEL
LEGGERMENTE PIÙ EFFICACE NELLE FEMMINE
RISPETTO AI MASCHI
04 luglio 2015
Nei soggetti epilettici con crisi parziali in trattamento con perampanel si nota un modesto aumento
di concentrazione plasmatica del farmaco antiepilettico (AED) nei soggetti di sesso femminile.
Ciò può spiegare lievi differenze di efficacia tra i generi, anche se l’AED riduce la frequenza delle
crisi in entrambi i sessi. Le dosi iniziali e i regimi di titolazione raccomandati sono adatti sia agli
uomini che alle donne e non serve un aggiustamento della dose in base del genere. Sono queste le
conclusioni di una sottoanalisi di studi clinici randomizzai di fase III, apparsa online su Epilepsia.
«Sebbene la prevalenza dell'epilessia sia simile tra donne e uomini, le considerazioni da fare sul
trattamento con AED variano tra i due generi. Le differenze fisiologiche, come la massa muscolare
e il volume plasmatico, possono influenzare la farmacocinetica (PK) e, in ultima analisi, l'efficacia
clinica e la tollerabilità di un AED» affermano gli autori, coordinati da Blanca R. Vazquez del New
York University Medical Center.
L'efficacia e la tollerabilità di perampanel, un antagonista non competitivo del recettore del
glutammato di tipo AMPA (acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolepropionico) sono state
dimostrate in tre studi multinazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con
placebo, di fase III. Perampanel è approvato in oltre 40 Paesi, tra i quali gli Stati Uniti e l'Unione
europea, come trattamento aggiuntivo delle crisi parziali, con o senza crisi secondariamente
generalizzate, in pazienti con epilessia di età =/>12 anni.
Il profilo PK di perampanel consiste in un'emivita di circa 105 ore e in un rapido e quasi totale
assorbimento in seguito a somministrazione orale. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di
perampanel aumentano in modo direttamente proporzionale alla dose. Dati PK raccolti da tre studi
di fase III su perampanel hanno inoltre rivelato una relazione lineare tra outcome clinici ed
esposizione sistemica all’AED.
«Anche se è noto che il genere può influenzare la PK del farmaco e di conseguenza l’efficacia
clinica di un trattamento» riprendono gli autori «non sono state condotte analisi degli effetti di
genere con perampanel. Abbiamo quindi cercato di chiarire le differenze di genere circa l’efficacia
e la tollerabilità di perampanel in questa analisi per sottogruppi di studi di fase III raggruppati».
Sono stati arruolati soggetti maschi e femmine (non gravide) che avevano sperimentato crisi parziali
con o senza generalizzazione secondaria secondo la classificazione ILAE (International League
Against Epilepsy) del 1981, pur avendo ricevuto da 1 a 3 AED nei precedenti 2 anni. Ogni studio
comprendeva tre fasi: pre-randomizzazione (baseline), doppio cieco, follow-up. I soggetti sono stati
randomizzati a ricevere una dose giornaliera da 2, 4, 8 o 12 mg o placebo di perampanel nel corso
della fase in doppio cieco di 19 settimane (6 di titolazione e 13 di mantenimento).
Durante il periodo di titolazione, le dosi di perampanel sono state aumentate con incrementi
settimanali di 2 mg fino al raggiungimento della dose randomizzata o all’intollerabilità. I soggetti
hanno ricevuto il trattamento in corso con dosi stabili di 1-3 AED concomitanti, con un solo AED
induttore enzimatico (EIAED) consentito.
Dei 1.478 soggetti in analisi combinata (719 maschi, 759 femmine), 1.109 sono stati inclusi
nell’analisi PK/farmacodinamica (PD). La clearance orale di perampanel è risultata inferiore del
17% nei pazienti non riceventi EIAD di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.
L’analisi di efficacia combinata ha rivelato che la frequenza delle crisi è stata ridotta con il
trattamento di perampanel indipendentemente dal genere; una maggiore riduzione numerica della
frequenza delle crisi e un aumento del tasso dei responder si è verificato nei partecipanti di sesso
femminile con dosi di perampanel da 4, 8 e 12 mg.
«La tollerabilità è risultata simile tra i due gruppi, anche se eventi avversi comuni quali vertigini e
cefalea si sono verificati più frequentemente nei soggetti di sesso femminile» notano Vazquez e
colleghi. «Aumenti modesti di esposizione a perampanel nei pazienti di sesso femminile possono
comportare significative differenze tra i sessi in termini di efficacia e di sicurezza. Pertanto il
dosaggio deve essere individualizzato e la risposta clinica attentamente monitorata».
«I risultati di questa analisi aggregata dei tre studi di fase III supportano l'efficacia e la sicurezza di
perampanel e sono stati generalmente in linea con precedenti analisi combinate sullo stesso
farmaco» osservano i ricercatori. «Tuttavia, il sottogruppo dell’analisi attuale evidenzia differenze
potenzialmente rilevanti di PK, efficacia e, in misura minore, tollerabilità».
«Le differenze di genere fisiologiche possono contribuire alla clearance inferiore di perampanel in
pazienti di sesso femminile e possono essere associate a una maggiore esposizione sistemica al
farmaco» ribadiscono «La clearance inferiore e il corrispondente aumento delle concentrazioni
plasmatiche di perampanel in soggetti di sesso femminile possono fornire un razionale per la
riduzione leggermente superiore delle crisi epilettiche registrata nelle donne con dosi terapeutiche
(4-12 mg) di perampanel».
«In modo coerente con la popolazione generale, vertigini e cefalea sono stati due tra i più comuni
eventi avversi lamentati dai partecipanti di entrambi i sessi trattati con l’AED, con frequenza
leggermente maggiore nel genere femminile» spiegano Vazquez e colleghi. «Anche il tasso di
interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stato lievemente maggiore nelle femmine
(circa l’11%) che nei maschi (circa 7%)».
Le donne con epilessia dovrebbero essere a conoscenza di particolari considerazioni associate agli
AED, compresi gli effetti sulla riproduzione e la salute dell’osso, il rischio di malformazioni fetali e
interazioni con i contraccettivi orali» fanno notare gli autori. «In caso di uso concomitante,
perampanel (12 mg) riduce la concentrazione di levonorgestrel, contraccettivo orale, potendo
renderlo meno efficace».
Arturo Zenorini
Vazquez B, Yang H, Williams B, et al. Perampanel efficacy and safety by gender: Subanalysis of
phase III randomized clinical studies in subjects with partial seizures. Epilepsia, 2015 Jun 11. [Epub
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