NUOVE FRONTIERE
PER IL PIEDE DIABETICO
TORINO 22 aprile 2015
FORTUNATA DI PASQUALE
SILVIO BORRE’
DIVISIONE DI MALATTIE INFETTIVE
ASLVC- VERCELLI-
CONFLITTO DI INTERESSI
Il trattamento con colistina nei confronti degli MDR deve
Essere effettuato, come da scheda tecnica, in muscolo senza superare le
100.000 U/Kg/die
Essere effettuato in monoterapia con somministrazione endovenosa senza
superare le 100.000 U/Kg/die
Essere effettuato con somministrazione endovenosa di dose da carico
di 9.000.000 di U a seguire, nella funzionalità renale normale, con
4.500.000 di U ogni 12 ore sempre in associazione con altri farmaci (
carbapenemico/ tigeciclina/rifampicina /glicopeptide/fosfomicina)
Essere effettuato con somministrazione endovenosa di dose da carico di
9.000.000 di U a seguire, nella funzionalità renale normale, con 4.500.000 di
U ogni 12 ore in monoterapia
Le concentrazioni dei glicopeptidi nell’osso sono, rispetto a quelle sieriche
Vancomicina e Teicoplanina ~ 50%
Vancomicina ~ 25 % Teicoplanina ~ 80%
Vancomicina ~ 15 % Teicoplanina ~ 45%
Vancomicina ~ 80% Teicoplanina ~ 25 %
Osteomieliti
post-traumatiche
Osteomieliti
ematogene
Infezione
mezzi
osteosintesi
Piede
diabetico
Pseudoartrosi
infette
Spondilodisciti
Artriti infettive
Infezione di protesi
articolare
International Consensus
on the Diabetic Foot
by the International Working Group on the
Diabetic Foot
Gruppo di Studio Piede Diabetico della
Società Italiana di Diabetologia 1999
definizione di piede diabetico
“una condizione di infezione, ulcerazione e/o
distruzione di tessuti profondi associate ad
anomalie neurologiche e a vari gradi di
vasculopatia periferica degli arti inferiori (secondo
criteri stabiliti dall’OMS)”
“piede
con
alterazioni
anatomo-funzionali
determinate dall’ arteriopatia occlusiva periferica
e/o dalla neuropatia diabetica”
CLASSIFICAZIONE SSTIs:
diagnosi e trattamento
• ERON : 4 criteri di gravità
• DI NUBILE : 4 criteri anatomici, patogenetici ed epidemiologici
• IDSA: 5 criteri anatomici, patogenetici ed epidemiologici
• FDA : orientamento per la classificazione nei trials per antimicrobici
Gravità
ubi pus ibi evacua
classificazione di Wagner-1981
Grado 0
non ulcerazioni,deformita’, edema,
cellulite,etc
Grado 1
ulcera superficiale
Grado 2
ulcera profonda fino al tendine, capsula
articolare o all’osso, senza infezione
Grado 3
ulcera profonda con ascesso, osteomielite o
artrite settica
Grado 4
gangrena localizzata all’avampiede o al
tallone
Grado 5
gangrena di tutto il piede o di una porzione
significativa
Texas Wound classification-1996
A
B
C
D
0
I
II
Lesione pre- o
post-ulcerativa
completam.
epitelizzata
Ulcera
superficiale
non coinvolg.
tendine, capsula,
osso
Infezione
Infezione
Infezione
Infezione
Ischemia
Ischemia
Ischemia
Ischemia
Infezione
+ ischemia
Infezione
+ ischemia
Infezione
+ ischemia
Infezione
+ ischemia
Ulcera profonda
fino al tendine o
alla capsula
articolare
III
Ulcera profonda
fino all’osso o
all’articolazione
Nessun sintomo o segni di infezione
Infezione se presenza di almeno 2 dei seguenti segni:
• edema o infiltrazione tessuti
• eritema
• alterazione della sensibilità o dolore
• calor
• presenza di essudato (spesso, opaco, giallastro o grigiastro
+/- sangue)
LIEVE
Infezione localizzata alla cute e sottocute (senza coinvolgimento
dei tessuti profondi e senza segni sistemici ) con eritema, > 0,5 cm a
≤2 cm intorno all’ulcera.
Escludere altre cause di risposta infiammatoria della cute ( trauma,
gotta, neuro-osteoartropatia acuta, fratture, trombosi, stasi venosa).
CID 2012:54 (15 June) • Lipsky et al
MODERATA
SEVERA
Infezione locale (come descritto sopra) con
eritema> 2 cm, o coinvolgimento delle strutture
più profonde della cute e tessuti sottocutanei (es,
ascesso, osteomielite, artrite settica, fascite), e
nessun segno risposta infiammatoria sistemica
Infezione locale (come descritto sopra) con ≥2
segni di SIRS:
• Temperatura> 38 ° C o <36 ° C
• Frequenza cardiaca> 90 battiti / min
• frequenza respiratoria > 20 atti / min o PaCO2
<32 mm Hg
• quantità di globuli bianchi del sangue> 12 000
o <4000 cellule / ml o ≥10% di forme immature
CID 2012:54 (15 June) • Lipsky et al
CLASSIFICAZIONE
+
VALUTAZIONE VASCOLARE
Ferite senza evidenza
di infezione
quali pazienti necessitano di ricovero
dei tessuti molli
quali pazienti richiedono procedure di imaging
o dell’osse
o interventi chirurgici minori
non richiedono
o l'amputazione
terapia antibiotica
o……………..
Con ferite infette, prelevare campioni post-debridement
(preferibilmente di tessuto) per la cultura aerobi/anaerobi.
Imaging è utile nella maggior parte DFI;
radiografie standard possono essere sufficienti, ma risonanza magnetica è
gold standard dello studio del piede diabetico - >sensibilità e specificità.
Un piede ischemico può richiedere rivascolarizzazione prima di interventi
chirurgici conservativi/demolitivi
La maggior parte DFI richiedono interventi chirurgici, che vanno dalla
minore (debridement) a maggiore (resezione, amputazione).
Ferite devono inoltre essere adeguatamente trattate e monitorate con
regolare follow-up.
Osteomielite è una complicanza frequente nei pazienti diabetici con ferite
al piede: può essere difficile da diagnosticare (gold standard cultura osso e
istologia) e da trattare ( pulizia chirurgica o resezione, e / o terapia
antibiotica prolungata).
60% amputazione in non rivascolarizzati vs 7%:
mortalita’ a 5 aa dopo amputazione e’ del 50 %
Ricordare che
Segni e sintomi di infezione (febbre, aumento dei leucociti
ed elevata PCR) possono spesso essere assenti nei
pazienti diabetici con ulcere del piede infette;
se presenti, essi indicano generalmente un sostanziale danno
tissutale e/o la presenza di un ascesso/flemmone;
se assenti tali segni non e’ esclusa la possibilità di
un’infezione
• non sottovalutare le piccole lesioni nel piede di un
diabetico e rimandare l’ intervento;
• la detersione chirurgica, rispetto a quella enzimatica
o a quella chimica, rappresenta la scelta migliore ed e’
essenziale in caso di callo e necrosi;
• la medicazioni ed il tipo di medicazioni
influiscono solo sulla velocita’ della
dell’ulcera: mantenere ambiente umido;
guarigione
• nelle raccolte purulente è essenziale la rapida
rimozione chirurgica del tessuto infetto;
Infezioni nel Piede Diabetico:
agenti eziologici
Cellulite senza ferita: GABHS e S.aureus
Ulcera infetta non trattata: S.aureus e
GABHS
Ulcera infetta cronica: S.aureus ,strepto,
enterobatteri
Ulcera macerata: Pseudomonas ae.
Ulcera cronica con reiterata terapia: S.aureus, stafilococchi centerococchi, difteroidi, enterobatteri, Pseudomonas spp
Necrosi o gangrena: polimicrobica G+G- ae/anaerobi
IDSA Guideline for diabetic foot infections CID 2012
L’identificazione del/dei microrganismi responsabili
dell’infezione mediante esame colturale e la determinazione
“in vitro” della sensibilità agli antibiotici
rappresenta un aspetto fondamentale per il corretto
trattamento farmacologico
Prelievo con cucchiaio di Volkmann e recupero del materiale con tampone
La presenza di terreno di trasporto sul fondo della provetta permette l’invio
del materiale al laboratorio dilazionato di circa tre ore
L’aspirazione dell’essudato con siringa è una tecnica alternativa cui si
può fare ricorso in caso di raccolte di essudato, inviando poi il liquido
in provetta sterile o seminando direttamente in brodo
Coltura di tessuto e osso sono il gold standard per
l’identificazione agente eziologico
100 Pz con diagnosi clinica di osteomielite cronica
La coltura di prelievi di osso nel focolaio osteomielitico ha permesso
l’identificazione dell'agente nel 94% dei casi, compresi i batteri
anaerobi (14%). Colture di campioni non-osso e osso diedero
risultati identici nel 30% dei pazienti, (>concordanza in osteomielite
cronica causata da Staphylococcus aureus -42%- rispetto a tutte le
altre specie batteriche -22%-).
L’dentificazione dell’agente eziologico di
osteomielite cronica richiede la cultura
dell'osso infetto
Interaction of staphylococci with bone
J. A. Wright et al Int J Med Microbiol. 2010 February; 300(2-3): 193–204.
CFU - GM
Osteoclasta
immaturo
osteoclasta
Osteoclasta
attivato
R
I
A
S
S
O
R
B
I
M
E
N
T
O
preosteoclasta
PROTEINE BATTERICHE
MEDIATORI FLOGOSI *
osteoprogenitore
Cellula
staminale
preosteoblasto
TNF α IL-1 IL-6 *
osteoblasto
Osreoblasto
attivato
Pseudoartrosi
focolaio frattura
O
S
S
E
O
Mobilizzazione
protesi
Estensione area necrosi
ossea – sequestro -
TERAPIA EMPIRICA
εμπειρια = esperienza
Dati anamnestici
conoscenza umana
deriva in primo luogo
dal ragionamento e
dall'esperienza
Sospetto diagnostico
John Locke
Sede
Dati epidemiologici
LOCALI
Identificazione
Farmacodinamica
MICROBIOLOGO
Farmacocinetica
Scelta Antibiotico
definizione Posologia
EVOLUZIONE DELLA RESITENZA
ANTIBIOTICA NEI COCCHI GRAM +
Meticillina
Penicillina
[anni ‘40]
S. aureus
S. aureus
Penicillino-resistente
[anni 60’]
S. aureus Meticillinoresistente (MRSA)
Vancomicina
S. aureus
Vancomicina
resistente
[2002]
2001: S. aureus non sensibile
a Linezolid
2005: S. aureus non sensibile
a Daptomicina
[1997]
Ciprofloxacina
1987
S. aureus con
Resistenza intermedia
alla Vancomicina
(VISA)
Enterococcus
Vancomicina
resistente (VRE)
MIC CREEP
circulation
bone
ANTIBIOTICO
CONCENTRAZIONE NELLA SEDE DI
INFEZIONE
> MIC
ERADICAZIONE
= MIC
RISULTATO
INCERTO
< MIC
INSUCCESSO
CLINICO
FORMULA CHEMIOTERAPICA criterio di previsione dell’efficacia clinica
di un antibiotico in base al rapporto tra concentrazioni nel sito di infezione e
MIC
Penetration of Antibacterials into Bone:
Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Bioanalytical
Considerations
Landersdorfer CB et al.
Clinical Pharmacokinetics, 2009
Beta-lattamici: penicilline,cefalosporine,carbapenemi
penetrano nell’osso con livelli variabili fra il 5 ed il 20%
rispetto a quelli sierici
Terapia parenterale ok: i valori assoluti
nell’osso quasi sempre superano le MIC dei patogeni
Somministrazione orale NON raccomandata: concentrazioni
inadeguate nell’osso
Glicopeptidi
Vancomicina :penetra nell’osso con livelli variabili fra il 5 - 20%
rispetto a quelli sierici
valori sierici > 35 μ/mL ~ 30% ==> controllare vancocinemia!
Teicoplanina :penetrazione nell’osso maggiore : 15-49% (osso
corticale vs midollare). Necessaria dose di carico: 6 mg/kg ogni 12 h
per 72 H poi ogni 24 h. valori ematici consigliati ≥ 20 < 60 mg/L
Fluorochinoloni:
Concentrazione nell’osso: 30-40 % con somministrazione orale
(> con > posologia) 70-100% dopo somministrazione ev
Consigliati dosaggi maggiori Ciprofloxacina 750 mg x 2
Levofloxacina 750 mg
Daptomicina penetra poco nell’osso, ma con livelli sufficienti a
superare la MIC soprattutto se utilizzata con dosaggi > 6 mg/kg (6-8
mg/kg ) NB: Off-label per infezioni ossee!
Linezolid: Penetrazione nell’osso: 40-100% circa rispetto ai valori
sierici
Tigeciclina: studi sull’uomo hanno rivelato concentrazioni
nell’osso superiori alla MIC. Off-label per infezioni ossee Dati
clinici limitati
Cotrimoxazolo (TMP-SMX):
trimetoprim Concentrazione nell’osso ~ 50%.
sulfametossazolo Concentrazione nell’osso ~10-20%
4 < 7-10 mg/kg di trimetoprim
-TMP-SMX 160-800 mg:1 cp x 3 o 2 cp x 2
Clindamicina: penetra nell’osso con valori fra il 40-70% di quelli
sierici, superiori alla MIC di MRSA
Metronidazolo: valori nell’osso 100% rispetto al siero
Doxiciclina - Minociclina: penetra nell’osso con valori variabili ma
fino all’86% nell’osso mandibolare
Quando si sceglie la terapia antibiotica è necessario
prendere in considerazione i fattori relativi al
FARMACO
MICRORGANISMO
- identità
- sensibilità
OSPITE
- via disomministrazione
- volume di distribuzione
- status proteico
- funzionalità renale
- funzionalità epatica
- funzionalità digerente
- efficienza immunitaria
- allergie
- altre terapie
- co-morbilità
- attività contro patogeno
- possibilità di raggiungerlo
- interazioni
- emivita
- induzione resistenza
- somministrazione possibile
costo
COLISTINA: The last resort
• Polymyxin E
• First isolated in Japan 1949 Introduced in 1952 for the
treatment IM of infections caused by Gram-negative bacilli
• Replaced in the 1970s with other antibiotics owing to its
nephrotoxicity and neurotoxicity ( aminoglycosides usage )
• Aerosolized form for cystic fibrosis
Optimal dose & dosing interval are unknown
• Bactericidal
• Bind to lipopolysaccharides(LPS) & phospholipids in the outer
cell membrane of G(-) bacteria
• Neutralize LPS & prevent pathophysiologic effects of endotoxin
• Resistance is uncommon
• Disk diffusion method cannot be used
Adverse Reaction
Nephrotoxicity
• Acute tubular necrosis
• 27% Normal renal function patient (mean inc. 0.9 mg/dL
serum creatine)
• 58% impaired renal function patient (mean inc. 1.5 mg/dL
serum creatine)
• Minimal data on long term use
Neurotoxicity 7%
• Facial & peripheral paresthesia
• Dizziness, weakness, vertigo, visual disturbance, confusion, ataxia,
neuromuscular blockade
Benign & reversible
Suggested regimen:
Loading dose of 9 million IU
(720 mg) with a maintenance dose of 4.5
million IU (360 mg) every 12 hrs
Terapia delle infezioni da Acinetobacter MDR
1. Ampicillina /Sulbactam 3 gr x 4 /die*
2. Colimicina 9 milioni dose da carico poi 4,5 milioni x 2
+
Rifampicina 600-900 mg / die
+/Imipenem o Meropenem** anche se resistenti ma con CMI relativamente basse
3. Colimicina dose come sopra
+
Tigeciclina 100 mg poi 50 mg x 2 *** (la dose puo essere aumentata sino a 100/150 mg
x 2 / die)
4. Colimicina (dose come sopra)
+
Ampicillina/Sulbactam 3 gr x 4 / die*
* Alcuni autori consigliano 16 g di Ampicillina/sulbactam (3 gr x 6)
** La triplice terapia (colimicina + rifampicina + carbapenemico è consigliabile nel caso di
un grave quadro settico).
** * L’associazione colimicina + tigeciclina non è consigliata nel caso di HAP o VAP
Terapia delle infezioni da KPC
COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi 4,5 milioni x 2/die
+
MEROPENEM 2 gr x 3/die oppure IMIPENEM 1 gr x 3-4/die
+
TIGECICLINA 100-150 mg x 2/die
+
RIFAMPICINA 600/900 mg/die
COLIMICINA dose come sopra
+
MEROPENEM* o IMIPENEM dosi come sopra
+
FOSFOMICINA 4 gr x 4/die
GENTAMICINA MINOCICLINA GLICOPEPTIDI da test sinergia
Terapia delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa MDR
1. COLIMICINA ( 9 milioni dose da carico poi 4,5 milioni x 2 / die)
+
RIFAMPICINA 600 -900 mg /die (l’uso prescinde dalla sensibilita in vitro)
2. COLIMICINA (dose come sopra)
+
FOSFOMICINA (4 gr x 4 / die) (solo se e dimostrata una sensibilita in vitro)
3. CEFTAZIME (2 gr x 3 /die), CEFEPIME (2 gr x 3 /die),
PIPERACILLINA/TAZOBACTAM (4 gr x 4 / die),
IMIPENEM (1 gr x 3-4/die), MEROPENEM ( 1gr x 3-4, 2 gr x 3 /die)
+
CIPROFLOXACINA ( 400 mg x 3 / die) LEVOFLOXACINA (500 mg x 2 / die)
oppure
AMIKACINA ( 1 gr / die, nelle polmoniti 1,5 gr/die)
Terapia derivante da test di sinergia in vitro
…uso razionale e prudente degli antibiotici,
evitandone l’abuso
pena l’obsolescenza delle molecole….
Maxwell Finland 1959
GRAZIE
Vasculopatia
Arteriosa Periferica
Ridotto apporto di ossigeno
Ridotta capacità riparativa
Prolungata esposizione
Ridotta risposta
anti-infettiva
INFEZIONE