• Metabolismo dei metalli di transizione Cu, Fe, Zn
•sintesi e degradazione dell’eme
Distribuzione del ferro
fegato 1000 mg
riserva
altre cellule
400 mg
midollo
300 mg
eritrociti
1800 mg
riciclo
20-25
mg/d
Plasma
Fe +3-Tf 3 mg
1-2 mg/die
perdite di ferro
1-2 mg/d
cellule reticolo endoteliale
macrofagi
600 mg
duodeno
Assorbimento
Il Fe esiste sotto due forme (FeII e FeIII)
Per essere assorbito deve essere
ridotto a FeII per mezzo di reduttasi
(duodenual cytochrome b ferrireductase,
Dcytb)
o composti riducenti (ascorbato)
Nella forma FeII viene trasportato nella
cellula attraverso DMT1
(divalent metal-transporter 1)
un simporto con H+ Energia dipendente
Assorbimento – Fe-eme
• emoglobina/mioglobina delle carni
• assorbito tramite HCP1 (receptor heme carrier protein-1) processo endocitosi
mediato da recettore: endosoma si avvicina al reticolo endoplasmatico dove è
presente eme-ossigenasi-1 (HO1)
• pool di FeII labile (Fe chelato con aa o chaperoni ?)
• FeII è esportato in basolaterale da FPN-1
(ferroportina-1) e ossidato dalla ferroossidasi
efestina (Hp)
• il processo è regolato dall’epcidina (iron-regulatory
hormone)
FeII
• Fe III viene legato
dalla Transferrina
FeIII
PUNTO DI REGOLAZIONE TRAMITE
IL LIVELLO DEI TRASPORTATORI
EPCIDINA: REGOLATORE NEGATIVO
CAPTAZIONE
DMT1 H+/divalent metal simporter (Zn +2, Cu +2, Mn+2, .. )
Dcytb (Duodenal Cytochrome b): ferroreduttasi Fe+3  Fe+2 (cofattori vit C e NADH)
haem-carrier protein 1 (HCP1) trasportatore per CAPTAZIONE FERRO EME
Fe-eme + emossigenasi  Fe + bilirubina + CO
ESPORTO : trasportatore FERROPORTINA; enzima ossidante (a rame) EFESTINA
Upregolati da ipossia e carenza di Fe
FERRITINA : proteina di accumulo - viene eliminata con la esfoliazione
TRANSFERRINA: trasporto ematico inter-organo
≈ 0,1% ferro totale legato alla transferrina (Tf), proteina plasmatica
sintetizzata nel fegato
La Tf ha due siti di legame per il Fe+3 ma satura per il 30%;
SCOPO: - mantenere il ferro in una forma solubile e non reattiva
- prevenire accumulo tossico di Fe non legato a proteina.
saturazione della transferrina: livello Fe sierico / livello Tfr
analisi di laboratorio come indice di stato per il ferro
Saturazione Tf
carenza

anemia

sovraccarico

LATTOFERRINA: LATTE MATERNO E SECREZIONI (saliva, lacrime)
- assorbimento del ferro nel neonato
- difesa antibatterica ed Immunità innata
RECETTORE per la TRANSFERRINA
Endocitosi del complesso Tf-Tf-R
pompa protonica acidifica (pH 5,4) e libera
Fe+3, che ridotto a Fe+2, tramite il
trasportatore DMT-1, passa nel citoplasma.
ApoTf e Tf-R ritornano alla
superficie cellulare per un
ulteriore ciclo
PUNTO CRITICO: Rilascio come Fe+2
frazione citosolica - “labile iron pool” (LIP) - legato a chelanti a basso peso molecolare
(citrato, AMP, ADP, istidina,..)  ROS
Assorbimento cellulare, riciclaggio della transferrina e
assimilazione del ferro nelle cellule eritroidi
• Cellule eritroidi necessitano di Fe per la sintesi
dell’eme e Hb
• Questo processo è garantito dal riciclo dei RBC
tramite fagocitosi e in minima parte dal Fe
della dieta
• Assimilazione è mediata da endocitosi-recettore
mediata della transferrina (TfR1)
• Il DMT1 lo trasporta nel pool citosolico
(previa riduzione a FeII)
Steap3 (six-transmembrane epithelial antigen
of the prostate-3) è una ferrireduttasi endosomiale
• Fe passa poi nei mitocondri (ipotesi di passaggio diretto dall’endosoma via Sec15l1)
Assorbimento del Fe: passato e presente
Metabolismo mitocondriale del Fe
I mitocondri sono sede importante del metabolismo del Fe:
1. Sede della sintesi dell’eme
2. Sede di sintesi dei centri Fe-S
Negli eritroblasti il Fe passa nei mitocondri
attraverso la mitoferrina
Mutazioni di questa proteina non portano alla
carenza assoluta di Fe ma ad alterazioni della
sintesi eme e/o dei centri Fe-S
Pertanto non si escludono altri trasportatori ???
Eme sintetizzato viene trasportato fuori dai
mitocondri per essere utilizzato dalle proteine
ad eme – esatto trasportatore non è ancora noto
Probabili trasportatori
ABCG2 (breast cancer resistance protein)
ABC-me (ABC mitochondrial erythroid)
FLVCR (feline leukemic virus subgroup c receptor)
Fratassina considerata proteina regolatrice per l’utilizzazione del Fe tra sintesi eme e centri Fe-S
Ferritina mitocondriale serve per deposito del Fe in questo compartimento