Sindrome Metabolica
Costellazione di fattori di rischio endogeni
che aumentano il rischio di malattie
cardiovascolari su base aterosclerotica e
di diabete mellito di tipo 2
Grundy SM et al. Circulation October 2005
Sindrome Metabolica: Fantasia o Realtà ?
Sindrome Metabolica: posizioni contrastanti
 Khan R et al. American Diabetes Association
The Metabolic Syndrome: time for a Critical Appraisal.
Diabetes Care; September 2005
 Grundy SM et al. American Heart Association
Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome.
Circulation; October 2005
 Alberti G et al. International Diabetes Foundation
The metabolic syndrome-a new worldwide definition.
Lancet; September 2005
Sindrome Metabolica
 Sindrome X
(Reaven, 1988)
 Sindrome dell’insulino resistenza
(De Fronzo, 1991)
 “The deadly quartet”
(Kaplan, 1989)
 Sindrome plurimetabolica
(Crepaldi, 1993)
 Sindrome del rischio metabolico-cardiovascolare
(Modan, 1987)
Sindrome metabolica
Criteri diagnostici secondo OMS
 Alterata glicemia a digiuno o intolleranza ai
carboidrati o diabete
oppure
 Insulino resistenza valutata mediante clamp
iperinsulinemico euglicemico
Più altri 3 criteri:
 Trigliceridi >150 mg/dL e/o HDL colesterolo < 35
mg/dL negli uomini e < 39 mg/dL nelle donne
 Pressione Arteriosa  160/90 mmHg
 Rapporto vita/fianchi >0.9 nell’uomo e >0.8 nella
donna o BMI>30
 Microalbuminuria
Alberti KG et al. Diabet Med 1998
ATP III: la sindrome metabolica
La diagnosi è formulata quando sono presenti 3 di questi fattori
di rischio
Fattori di rischio
Livello di definizione
Obesità addominale
(circonferenza addominale)
Uomini
Donne
>102 cm
>88 cm
150 mg/dl
TG
C-HDL
Uomini
Donne
<40 mg/dl
<50 mg/dl
Pressione arteriosa
135/85 mm Hg
Glicemia a digiuno
110 mg/dl
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001
ATP III: la sindrome metabolica
La diagnosi è formulata quando sono presenti 3 di questi fattori
di rischio
Fattori di rischio
Livello di definizione
Obesità addominale
(circonferenza addominale)
Uomini
Donne
>102 cm
>88 cm
150 mg/dl o terapia
TG
C-HDL
Uomini
Donne
<40 mg/dl
<50 mg/dl
Pressione arteriosa
130/85 mm Hg o terapia
Glicemia a digiuno
100 mg/dl o terapia
Grundy SMet al. Circulation 2005
Sindrome Metabolica: quale prevalenza?
Prevalenza della sindrome metabolica
secondo i criteri ATP III
Cameron AJ et. Endocrinol Metab Clin North Am 2004
Prevalenza della sindrome metabolica negli
Stati Uniti secondo i criteri NCE ATP III
Uomini
Donne
50
44
44
Prevalenza (%)
40
30
24 23
20
8
10
0
20-70+
6
20-29
30-39
40-49
Età (anni)
Ford ES et al. JAMA 2002
50-59
60-69
70
Prevalence of metabolic syndrome according
to NCEP ATP III criteria among italian adults
(2100 subjects of the Lucca area)
Miccoli R et al. Nutr Metab & Cardiovasc Dis 2005
Prevalence of metabolic syndrome traits according
to NCEP ATP III criteria among italian adults
(2100 subjects of the Lucca area)
Miccoli R et al. Nutr Metab & Cardiovasc Dis August 2005
Impatto della sindrome metabolica sul
rischio cardiovascolare e sulla mortalità
No metabolic syndrome
Metabolic syndrome
25
25
*
20
*p<0.001
Mortality rate (%)
Prevalence (%)
20
15
10
*
*
5
*p<0.001
*
15
*
10
5
0
0
CHD
MI
Isomaa B et al. Diabetes Care 2001
Stroke
All-cause Cardiovascular
mortality
mortality
Come si spiega l’aumentata prevalenza
della Sindrome Metabolica ?
Prevalenza dell’obesità addominale
US National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES)
NHANES III
(1988–1994)
NHANES
(1999–2000)
Relative
change
Men
29.5%
36.9%
+ 28%
Women
46.7%
55.1%
+ 18%
Abdominal obesity defined as waist circumference: >102 cm
in men or >88 cm in women
Ford ES et al. Obes Res 2003
Prevalenza dell’obesità addominale
Men (%)
US
Spain
Italy
UK
France
Netherlands
Germany
36.9
30.5
24.0
29.0
–
14.8
20.0
Women (%)
Total (%)
55.1
37.8
37.0
26.0
–
21.1
20.5
High waist circumference: >102 cm in men or >88 cm in women
Ford ES et al. Obes Res 2003
46.0
34.7
31.5
27.5
26.3
18.2
20.3
8-year incidence of
metabolic syndrome
Obesità Addominale e Sindrome Metabolica
40
33
30
20
20
10
>102 cm (men)
>88 cm (women)
20
10
0
>30
<30
Body mass index (kg/m2)
Han TS, Obes Res 2002
<102 cm (men)
<88 cm (women)
Obesità addominale e rischio di
diabete di tipo II
24
Relative risk
20
16
12
8
4
0
<71
71–75.9
76–81
81.1–86
86.1–91 91.1–96.3
Waist circumference (cm)
Carey VJ et al. Am J Epidemiol 1997
>96.3
Obesità addominale e rischio di IMA
Cardiometabolic risk factors in the InterHeart Study
60
PAR (%)a
49
Abdominal obesity predicts the
risk of CVD beyond BMI
40
20
20
18
10
0
Abn Lipids
aProportion
Abdom.
Obesity
HTN
Diabetes
of MI in the total population attributable to a specific risk factor
Yusuf S et al. Lancet 2004
Obesità addominale e rischio di
eventi cardiovascolari
Adjusted relative risk
The HOPE Study
Waist
circ. (cm):
1.4
Men
Tertile 1
<95
Tertile 2 95–103
Tertile 3
>103
1.29
1
1
1.35
1.27
1.17
1.2
Women
<87
87–98
>98
1.16
1
1.14
1
0.8
CVD death
MI
All-cause deaths
Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-C, total-C
Dagenais GR et al. Am Heart J 2005
Obesità addominale e
rischio di morte improvvisa
The Paris Prospective Study
3
4
p for trend
=0.0003
Age-adjusted
relative risk
Age-adjusted
relative risk
4
2
1
0
1
2 3
4
5
Quintile of sagittal
abdominal diameter (SAD)
Quintile
SAD (cm)
BMI (kg/m2)
1
12–19
<23.2
Empana JP et al. Circulation 2004
2
20–21
23.2–24.9
3
2
1
0
3
22–23
25.0–26.6
1
2 3
4
5
Quintile of BMI
4
24
26.7–28.4
5
25–35
28.5–47.7
Sindrome Metabolica
Criteri diagnostici secondo International Diabetes Federation
 Circonferenza addominale: Uomini  94 cm
Donne  80 cm
Più altri 2 criteri:
  Trigliceridi 150 mg/dL( 1.7 mmol/L)
  HDL colesterolo Uomini < 40 mg/dL (1.0 mmol/L)
Donne < 50 mg/dL (1.3 mmol/L)
  Pressione Arteriosa: sistolica  130 mmHg
diastolica  85 mmHg
  glicemia a digiuno  100 mg/dL (5.6 mmol/L), o
diabete
Alberti KG et al, Lancet 2005
Limiti per la definizione di obesità
addominale sulla base dei criteri IDF
Men
Women
Europid
>94 cm
>80 cm
South Asian
>90 cm
>80 cm
Chinese
>90 cm
>80 cm
Japanese
>85 cm
>90 cm
Alberti KG et al, Lancet 2005
La circonferenza addominale correla con
l’adiposità intraddominale
300
IAA (cm2)
Front
Back
r = 0.80
200
100
0
60
80
100
120
Waist circumference (cm)
Després JP et al. BJM 2001
Circonferenza Addominale
Quantità relativa (%) dei compartimenti di
tessuto adiposo
Sottocutaneo
67.1
66.8
0.3
- Sottocutaneo, propriamente detto
- Cuscinetto triangolare
Intramuscolare
12.2
Viscerale
20.7
-Addominale
-Intraperitoneale
-Retroperitoneale
-Toracico
-Cardiaco
-Altro
Chowdury et al. 1994
18.9
13.5
5.4
1.8
0.2
1.6
Caratteristiche del tessuto
adiposo viscerale:
• Ipovascolarizzato rispetto al tessuto
adiposo sottocutaneo
• Ridotta sensibilità insulinica per
diminuita densità recettoriale
• Elevata sensibilità alle catecolamine e
agli androgeni
Fattori di regolazione della distribuzione
addominale di grasso
 lipolisi
 grasso viscerale addominale
(omentale + mesenterico)
 FFA
Lipogenesi
 Utilizzo epatico
dell’insulina
Anti-lipolisi
 VLDL
 sensibilità del
 secrezione
di insulina muscolo scheletrico
all’insulina
 disponibilità
periferica di glucosio
Iperinsulinemia periferica
Il tessuto adiposo non più deposito
inerte ma organo endocrino
Old View: inert storage depot
Fatty acids
Current View: secretory/endocrine organ
Glucose
Fed
Tg
Multiple secretory
products
Tg
Tg
Fasted
Fatty acids
Muscle
Glycerol
Liver
Pancreas
Lyon CJ et al, Endocrinology 2003
Vasculature
Attività endocrina degli adipociti
•
•
•
•
•
•
•
Leptina
TNFa
PPARg
Resistina
Angiotensinogeno
Adiponectina
Estrogeni
TNFa
Citochina che è un potente inibitore della sensibilità all’insulina nei
tessuti periferici.
- Si lega al recettore insulinico (catena b) determinando la
fosforilazione della serina con una conseguente ridotta
espressione del Glut4 e quindi aumentati livelli di insulina
- Stimola la lipolisi con aumento degli FFA
I suoi livelli sono elevati negli obesi e si riducono con la perdita di
peso.
Può essere considerato un elemento chiave del legame tra
obesità, iperinsulinismo e diabete.
Interleuchina-6 (IL-6)
Prodotto secreto sia da cellule immunocompetenti che da altri tipi
cellulari, come il tessuto adiposo (quasi 1/3 dei livelli circolanti di IL6 viene prodotta dal tessuto adiposo).
Maggiormente presente nel tessuto adiposo viscerale rispetto a
quello sottocutaneo.
Stimola l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisario e la termogenesi.
Inibisce l’attività lipoproteinlipasi (LPL) nel tessuto adiposo.
Stimolata dal TNFa e catecolamine, inibita dai glucocorticoidi.
L’aumentato afflusso di IL-6 al fegato determina un incremento nella
produzione di TG.
Hardardottir Jr, et al. Curr Opin Lipidol 1994
Adiponectina
 Secreta specificatamente dagli adipociti bianchi
maturi
 Rappresenta lo 0.01-0.05 % delle proteine
plasmatiche totali
Analisi in
northern blot
dell'espressione
dell'acrp30 in
vari tessuti, ed
in vari stadi
maturativi di
adipociti 3T3L1
in coltura
Meccanismi d’azione dell’adiponectina
Adiponectina
ADIPONECTINA
ADIPONECTINA
Trigliceridi
Trigliceridi
Insulino Resistenza
Insulino Resistenza
Tolleranza al glucosio
Tolleranza al glucosio
HDL-Colesterolo
HDL-Colesterolo
L’adiposità intraddominale determina
insulino-resistenza e aumenta il rischio CV
 suppression of
lipolysis by insulin
 Intra-abdominal
adiposity
 FFA
 Insulin resistance
 Dyslipidaemia
Heilbronn L et al. Int J Obes Relat Metab Dosird 2004
 PAI-1
 Adiponectin
 IL-6
 TNFa
Net result:
 Insulin resistance
 Inflammation
Ruolo dell’adiposità addominale e degli acidi
grassi liberi (FFA) nell’insulino resistenza
 Hepatic
insulin
resistance
Intra
abdominal
adiposity
Portal
circulation
 FFA
Lipolysis
 TG-rich
VLDL-C
CETP,
lipolysis
Systemic
circulation
 Small,
dense
LDL-C
Low
HDL-C
 Glucose utilisation
 Insulin resistance
Eckel R et al. Lancet 2005
Formation of small dense LDL particles
Ginsberg HN, J Clin Invest 2000
Principali sottoclassi di LDL
L3
IDL
PATTERN
LIPOPROTEICO
DIAMETRO
L2
L1
Piccole e dense
A
AB
 26.4 nm
B
 25.7 nm
Association of Small, Dense LDL
With Insulin Resistance
Steady-state plasma glucose
n=19
12
10
8
Glucose
(mmol/L)
n=17
n=19
6
4
2
0
A
Intermediate
pattern
Adapted from Reaven GM et al. J Clin Invest. 1993
B
Meccanismi di azione aterogena delle
LDL piccole e dense
 Penetrazione nello spazio sub-intimale della parete
arteriosa
 Elevata affinità per i proteoglicani della matrice extracellulare e ritenzione nello spazio sub-intimale
 Elevata ossidabilità
 Ridotta affinità di legame per il recettore delle LDL
 Azione pro-infiammatoria
 Azione pro-trombotica
 Danno endoteliale diretto
 Altri…
Adiponectina ed Insulino Resistenza
Yatagai T et al. Metabolism 2003
Insulin-mediated glucose disposal
(mg/kg lean body mass/min)
Adiposità intraddominale e insulino-resistenza
15
p<0.005
10
5
0
0
2
4
Intra-abdominal adipose tissue volume (L)
Banerji MA,et al. J Clin Endocrinol Metab 1999
6
Rapporti tra sindrome metabolica e malattia
aterosclerotica
Genetic variation
Environmental factors
Abdominal obesity
Adipokines
Adipocyte
Cytokines
Inflammatory markers
Insulin resistance
 Tg
Metabolic syndrome
 HDL
 BP
Atherosclerosis
Plaque rupture/thrombosis
Eckel RH et al. Lancet 2005
Cardiovascular events
Monocyte/
macrophage
Cannabinoid Receptors
O
O
OH
OH
NH
O
OH
OH
O
D9-Tetrahydrocannabinol
Anandamide
2 – Arachidonoyl glycerol
1
1
M
L
L
CB1
, CB2
E
360
472
Il sistema endocannabinoide (ECS)
Il sistema EC è generalmente coinvolto nella
risposta allo stress ed è generalmente silente;
esso si attiva saltuariamente per:
 promuovere il rilassamento
 facilitare il riposo
 aiutare a dimenticare
 dare protezione
 stimolare l’introduzione di cibo
Sistema EC, bilancio energetico e obesità
 Fisiologicamente il sistema EC svolge un ruolo
chiave nel controllo del peso corporeo e del
metabolismo.
 Una persistente iperattività del sistema EC induce
una eccessiva introduzione di cibo e
un’alterazione del metabolismo energetico.
obesità
dismetabolismi
Distribuzione periferica dei recettori CB1
 Tratto gastrointestinale
 Fegato
 Tessuto adiposo
 Muscolo
 Pancreas
Azioni periferiche del sistema EC
La modulazione dell’introito di cibo è soltanto uno dei
meccanismi tramite i quali il sistema EC regola il metabolismo:
 gli EC agiscono anche sul consumo
energetico  il bilancio energetico
diviene positivo  accumulo di grasso
 gli adipociti esprimono i
recettori CB1
 gli EC stimolano la sintesi
dei TG (lipogenesi) negli
adipociti.
Iperattivazione del sistema EC e
lipogenesi nel tessuto adiposo

L’iperattivazione
del
sistema EC si traduce, a
livello dell’adipocita, in un
aumento della lipogenesi,
conseguente
all’attivazione
lipoproteinlipasi (LPL)
della
Iperattivazione del sistema EC e altre azioni
metaboliche: ruolo dell’adiponectina
 La
cronica iperattivazione del sistema EC si associa a
obesità e riduzione dei livelli di adiponectina, proteina
funzionale che possiede un ruolo chiave nella
regolazione del metabolismo glucidico e lipidico.
 Nell’uomo
obeso l’adiponectina è ridotta ed in particolare
questa riduzione è tanto più rilevante quanto più
importante è il grado di obesità di tipo addominale.
Meccanismi d’azione dell’adiponectina
Non-HDL Colesterolo
Non-HDL-C = LDL-C + VLDL-C + IDL-C
Il concetto di non-HDL-C fu introdotto nel 2001 nelle linee
guida dell’NCEP-ATIII quale possibile target della terapia
dell’ipercolesterolemia
Possibili vantaggi del non-HDL-C:
 Integra il potenziale aterogeno di VLDL, IDL, LDL
 Non presenta limitazioni nei casi di ipertrigliceridemia
 Surrogato dell’Apo B attualmente considerato il miglior
predittore del rischio di coronarico
 Poco influenzato dai pasti
Altri parametri associati alla Sindrome Metabolica
(la loro “utilità” nella predizione del rischio non è ancora ben definita)

Apo B

OGTT

Indici di resistenza insulinica

Microalbuminuria

Uricemia

PCR ultrasensibile

PAI-1

Markers del tessuto adiposo: leptina, adiponectina

Massa grassa totale (DXA)

Massa grassa viscerale (TC)

Polisonnografia
“ Whichever definition is used and whatever
the variation in the numbers due to the
different criteria, when looking at prevalence
data for the metabolic syndrome in different
countries and across various ethnic groups,
one fact is clear. Universally, the metabolic
syndrome is a huge problem and is one that is
growing at an alarming rate ”
Sir George Alberti
Consensus Statement-International Diabetes Federation, April 2005
Effetti della riduzione del peso corporeo