Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica
1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla
base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici,
quando disponibili
2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le
basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le
misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo
migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi
personale e familiare della malattia e nelle scelte
individuali
3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e
strumentale (secondo le linee guida nazionali o
internazionali o programmi locali di ricerca specificamente
formalizzati ed approvati)
Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000
FAMILIARI
Analisi del
Pedigree
Casi di tumore:
• Numero
• Tipo
• Distribuzione
Relazione tra gli
individui affetti
Verticalità
INDIVIDUALI
• Età alla diagnosi
• Sesso
• Tumori multipli
• Caratteristiche del
tumore
Analisi del
Pedigree
In parte dei casi
permette di
identificare il difetto
molecolare
Test
Genetico
Chi deve essere testato nella famiglia?
Caso indice
rappresentativo
Difficile
interpretazione
L’impatto psicologico dei test
genetici per tumori familiari…..
Tumori ereditari:
l’esempio del Carcinoma della
Mammella e dell’Ovaio
Fattori di rischio per i tumori della mammella
Geografia
Età
Familiarità
Nord America Nord Europa
Fattori
riproduttivi
Gravidanza
Menarca
Menopausa
Obesità
Elevato consumo
di grassi
In che proporzione i tumori della mammella e
dell’ovaio sono ereditari?
Carcinoma ovarico
Carcinoma mammario
15–20%
5–10%
Sporadico
5–10%
Raggruppamenti familiari Ereditari
Carcinoma mammario
Sporadico
Raggruppamenti
familiari
Ereditario
Altri
fattori
Fattori
genetici
Altri
fattori
Fattori
genetici
Caratteristiche del CM ereditario
 Casi multipli di CM/CO nella famiglia
 Diagnosi sia di CM che di CO
Nella stessa famiglia
Nella stessa donna
Giovane età alla diagnosi di CM
CM bilaterale
CM maschile
 Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi
Sporadico
Ereditario
BrCa2
Other
BrCa1
Familiare
BrCa2
BrCa1
Ciò che viene
ereditato non è la
malattia, bensì la
PREDISPOSIZIONE
Rischio per le donne BRCA+:
 Carcinoma Mammario: 36-85%
 Carcinoma Ovarico: 16-60%
Criteri di eleggibilità ai test BRCA
•
•
•
•
•
•
•
Almeno tre casi di carcinoma della mammella (CM), uno
dei quali insorto prima dei 50 anni e gli altri insorti prima
dei 65 anni o bilaterali, distribuiti su due generazioni
Almeno un caso di CM ed uno di CO in parenti di 1° o 2°
grado
Almeno due casi di CO
Paziente con CM insorto ad età <40 anni e storia familiare
di CM
Paziente con CM insorto ad età <40 anni ed avente
caratteristiche biopatologiche aggressive (G3, recettori
negativi, attività citoproliferativa alta)
Paziente con CM maschile e storia familiare di CM
Paziente con probabilità a priori di mutazioni uguale o
maggiore del 20% secondo i modello probabilistico
BRCAPRO
Opzioni preventive per i
tumori ereditari della mammella
Sorveglianza clinico-strumentale
Chemioprevenzione
Chirurgia profilattica
STUDI CLINICI !!!
Donne con rischio di popolazione o
lievemente aumentato
(Rischio assoluto per tutta la vita < 16% e/o Rischio Relativo < 2)
40 -50 anni:
Mammografia
bilaterale
annuale
Esame clinico
mammario
annuale (in occasione della
mammografia)
Ecografia mammaria
annuale (in occasione della
mammografia)
Dai 50 anni: screening mammografico di popolazione
Donne con rischio aumentato rispetto alla
popolazione generale
(Rischio assoluto 16-25%)
Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e
comunque entro i 40 anni
Indagine
Frequenza
Mammografia bilaterale
annuale
Esame clinico
mammario
semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6
mesi)
Ecografia mammaria
semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6
mesi)
Donne ad alto rischio (Rischio assoluto >25%),
comprese le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e
BRCA2
Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e
comunque entro i 30 anni
Indagine
Frequenza
Mammografia bilaterale
annuale
Esame clinico
mammario
semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6
mesi)
Ecografia mammaria
semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6
mesi)
RISONANZA MAGNETICA DELLA MAMMELLA
Risonanza Magnetica
3991 donne a rischio
inserite in studi
internazionali
La RMN individua più del
doppio dei tumori
diagnosticati da
Mammografia ed Ecografia
eseguite
contemporaneamente
Robson M, Offit K. N Engl J Med
2007;357:154-162
Tumori ereditari:
l’esempio del carcinoma del
colon-retto
Segni clinici di FAP
•
Penetranza stimata di
adenomi >90%
•
Rischio tumori
extracolonici
•
Possibile CHRPE
•
Poliposi non-trattato:
rischio carcinoma 100%
Congenital Hypertrophy of the
Retinal Pigment Epithelium
(CHRPE)
FAP
Diagnosi clinica in una persona che presenta:
>= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE
< 100 polipi colorettali adenomatosi ED un parente affetto
da FAP
Sintomi extracolonici:
•Polipi nel tratto gastrointestinale alto (50-90%)
•Tumori desmoidi (10-15%)
•Osteoma (75-90%)
•Anomalie dentali (17%)
•Cisti epidermoidi (50%)
•“Congenital Retinal Pigmented Epithelium” (75%)
Raccomandazioni per la sorveglianza per individui con
mutazione patologica nel gene APC oppure per individui
a rischio di avere FAP in cui non è stato eseguito test
genetico molecolare:
• Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di 10-12 anni.
• Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata
più di 1 anno dopo la comparsa di polipi
Amsterdam Criteria II (1999)
•Cancro HNPCC-associato (colon-retto, endometrio,
intestino tenue, uretere or pelvi renale) in >=3 parenti
•1 deve essere parente di primo-grado degli altri 2
•Almeno 2 generazioni successive devono essere
affette
•Almeno in 1 affetto il tumore deve essere
diagnosticato < 50 anni
•FAP deve essere esclusa
•Tumori devono essere confermati da esame
istopatologico
La storia familiare è la chiave per
la diagnosi di HNPCC
CRC
dx 50s
CRC
dx 45
CRC
dx 61
CRC
dx 48
CRC
dx 52
Endometria
l
Ca, dx 59
CRC
dx 75
45
CRC
dx 42
Ovarian
Ca, dx
64
HNPCC Results From Failure of
Mismatch Repair (MMR) Genes
Base pair
mismatch
Normal
DNA repair
TCGAC
AGCTG
T CT A C
AGCTG
Defective DNA
repair (MMR+)
T CT A C
TCTAC
AGCTG
AGATG
Mismatch Repair Failure Leads
to Microsatellite Instability (MSI)
Normal
Microsatellit
e instability
Addition of
nucleotide repeats
Linee guida di Bethesda per lo screening MSI
su tumori del colon-retto (I)
1. Individui con cancro di familie che rientrano nei
criteri di Amsterdam II
2. Individui con tumori 2 HNPCC-associati, inclusi
tumori colon-rettali sincroni e metacroni oppure
tumori associati extracolonici
3. Individui con tumore colon-rettale e 1 parente di
primo grado con tumore colon-rettale e/o cancro
HNPCC-associato extracolonico e/o un adenoma
colon-rettale
4. Individui con tumore colon-rettale oppure dell’
endometrio con diagnosi <40 anni
Linee guida di Bethesda per lo screening
MSI su tumori del colon-retto (II)
5. Individui con tumore colon-rettale del lato destro
con pattern non-differenziato (solido/cribriforme)
all’esame istopatologico diagnosticato <45 anni
6. Individui con tumore colon-rettale tipo signetring-cell diagnosticato < 45 anni
7. Individui con adenomi diagnosticati < 40 anni
Immunoistochimica sul tessuto
tumorale
Gestione di individui con rischio ereditato di
sviluppare carcinoma del colon
•Sorveglianza
•Chirurgia
•Chemioprevenzione
(60-70%)
Opzioni di sorveglianza per portatori
di mutazioni HNPCC-Associati
Neoplasia
Indagine
Screening
Cancro Colon-retto Colonoscopia
Inizio a 20–25 anni,
ogni 1–2 anni
Cancro Endometrio
Inizio a 25-35 anni,
1 volta all’anno
l
Ecografia
Transvaginale
l
Isteroscopia,
aspirato
endometrio
Cancer Genetics Studies Consortium Task Force Recommendations
Modified from Burke W et al. JAMA 277:915, 1997
Centro per lo studio dei tumori familiari
della mammella e dell’ovaio
Policlinico di Modena
Tel.: 059-4224151
Gruppo di studio sui tumori colorettali
dell’Università di Modena e Reggio Emilia
e dell’Azienda Policlinico
Tel.: 059-4224715
www.tumoricolorettali.unimore.it
U.O. Genetica Medica-BO
Tel.: 051-6363694
Grazie per l’attenzione!
Geni Oncosoppressori
The Two-Hit Hypothesis
(L’ipotesi dei due colpi)
Knudson, 1971
PRIMO
COLPO
SECONDO
COLPO Mutazione
Mutazione in un
allele
nell’altro allele
CANCRO
L’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari
2°
colpo
Negli individui che
ereditano una
mutazione in un gene
oncosoppressore, il 1°
colpo viene ereditato
come mutazione
germinale e il 2° colpo
si verifica in una
cellula somatica
CANCRO
Consulenza Genetica Oncologica
Sospetta
mutazione in
BRCA1/2?
no
sì
Altra
sindrome
?
no
sì
Eventuali
indagini
specifiche (es
p53)
Consulenza pre-test
Prelievo di sangue
Estrazione DNA genomico
Analisi mutazionale BRCA1/2
Mutazione
accertata?
no
Valutazione rischio
epidemiologico
Indicazioni per prevenzione/
sorveglianza
no
Mutazione
accertata?
sì
Possibile consulenza pre-test ai
familiari
Possibile test nei familiari
sì
no
Mutazione
identificata?
rischio genetico
sì
Programma di prevenzione/diagnosi precoce
DUE IDEE PIUTTOSTO DIFFUSE…
• Comunicare ad una persona che ha una
predisposizione ereditaria ai tumori ha
inevitabilmente un impatto psicologico
devastante
• I test genetici di suscettibilità al cancro
sono analisi ordinarie e possono essere
richiesti dal clinico anche al di fuori della
consulenza genetica per decidere come
gestire un paziente
Microsatellite Instability (MSI)
•
•
•
10%–15% of sporadic tumors have MSI
95% of HNPCC tumors have MSI at multiple
loci
Routine MSI assays soon available
Electrophoresis gel
Normal
MSI tumor
Prophylactic Surgery Options for
HNPCC-Associated Mutation
Carriers
•
Options include subtotal colectomy,
hysterectomy, and oophorectomy
•
Surgery does not eliminate cancer risk
•
Expert panel made no recommendation for
or against surgery due to unproven
efficacy*
*Burke et al. JAMA 277:915, 1997
Managing Colorectal
Manifestations
in Patients With HNPCC
Adenoma
l
l
Polypectomy
Prophylactic colectomy (?)
Colon cancer
l
l
Total abdominal colectomy
Continued surveillance for rectal cancer
Rectal cancer
l
Proctocolectomy
Risk Factors for
Colorectal Cancer (CRC)
•
•
•
•
•
•
Aging
Personal history of CRC or adenomas
High-fat, low-fiber diet
Inflammatory bowel disease
Family history of CRC
Hereditary colon cancer syndromes
Cromosomi, DNA, e Geni
Gene
Nucleo
Cellula
Cromosomi
Proteina