Prevenzione secondaria
Prevenzione:
insieme di misure(di tipo sociale, economico o
politico) rivolte ad evitare l’insorgenza di una
malattia in una popolazione sana
(per le malattie infettive:
quarantena: impedire l’ingresso di un
agente in un’area in cui è assente
immunizzazione di massa
Prevenzione
• Prevenzione primaria:
– Volta a ridurre l’incidenza (comparsa di nuovi
casi) della malattia
• Prevenzione secondaria
– volta a ridurre la prevalenza (frequenza di casi
esistenti della malattia)
• Prevenzione terziaria
– Volta a ridurre la gravità della malattia
Prevenzione
• Prevenzione primaria:
Si attua rimuovendo i fattori di rischio
della malattia. Ad es.
– la vaccinazione,
– le cinture di sicurezza in auto,
– l’utilizzo di test per individuare i
donatori di sangue positivi per HIV o
epatite B
Prevenzione
• Prevenzione secondaria:
Ha lo scopo di individuare l’ammalato
precocemente, cioè quando la malattia può
essere arrestata:
– Pap test
– Mammografia
– Ricerca di sangue occulto nelle feci
• Prevenzione terziaria
– Sconfina spesso nella terapia
Carcinoma della cervice
uterina: incidenza e mortalità
• 470,000 nuovi casi all’anno
• 233,000 morti dovute al cancro
cervicale
SIL o CIN
• Sono delle modificazioni dell’epitelio cervicale
che formano un continuo diviso in:
• Basso grado o alto grado SIL
• CIN 1,2,3
• Queste lesioni possono persistere, regredire o
progredire verso una malattia invasiva
• SIL di basso grado o CIN 1 spesso regredisce
senza trattamento
• Il tempo medio di progressione del CIN 3 a
cancro invasivo è stato stimato tra i 10 e 15
anni, basandosi sulla età media di diagnosi
•
•
•
•
•
•
•
•
Carcinoma della cervice
uterina:fattori
di
rischio
Età precoce al primo rapporto (<16 anni)
Storia di multipli partners sessuali
Storia di infezione da HPV
Precedenti SIL
Grande multiparità
Uso prolungato di contraccettivi orali
Fumo di sigaretta (> 3volte)
Scarsa introduzione di Vitamine A, C ed E
Pap test
• Metodo per identificare donne con malattia
premaligna ad alto rischio per il cancro
della cervice
• L’attendibilità dipende dalla tecnica di
prelievo e dalla lettura citologica
• L’accessibilità della cervice fornisce una
opportunità unica per valutare lo stato della
malattia ed il risultato della cura
Carcinoma cervicale :
Storia naturale
Normale
Precancro
Cancro
PECULIARITA’del modello cervicale
 malattia frequente di interesse sociale
 la storia naturale è ben conosciuta
 latenza tra l’inizio dei precursori e lo
sviluppo della malattia invasiva
Il pap test è un test semplice, economico e
ben accettato
Impatto dello screening cervicale
 il cancro della cervice è una malattia
teoricamente prevenibile ed il pap test è
forse il test di screening più efficiente
Ma……
L’introduzione dello screening citologico
non ha eradicato la malattia in nessuna delle
popolazioni che lo ha impiegato
SCREENING CITOLOGICO
•In tutte le popolazioni studiate l'introduzione del
pap test ha permesso una riduzione della mortalità
per cancro cervicale.
•Dal 1950 al 1970 l’incidenza e la mortalità per
cancro cervicale invasivo si sono ridotte di più del
70%
•Dal 1970 al 1995 c’è stata una ulteriore riduzione
del 40%
SCREENING CITOLOGICO
SCREENING TEST vs SCREENING SYSTEM
Lo screening cervicale non è il pap
test, ma il sistema di screening
basato sul pap test
SCREENING CITOLOGICO
PROBLEMATICHE DEL SISTEMA
 Partecipazione
 Componente sanitaria
 Componente di laboratorio
 Componente clinica
SCREENING CITOLOGICO
 Partecipazione
 Componente clinica
SCREENING CITOLOGICO
PARTECIPAZIONE
 screening organizzato
 screening opportunistico
SCREENING CITOLOGICO
SCREENING ORGANIZZATO
FINALITÀ

riduzione della mortalità per tumore
 diagnosi di neoplasia in stadio più
facilmente curabile
 rapporto costo-beneficio di tipo sociale
SCREENING CITOLOGICO
SCREENING ORGANIZZATO
 sistema altamente controllato
 indice di copertura > 75%
 valutazione degli indicatori di qualità
sul primo e sul secondo livello
 valutazione della ricaduta finale
SCREENING CITOLOGICO
SCREENING ORGANIZZATO
l’evidenza scientifica


non esistono studi caso controllo
efficacia basata su dati di riduzione
della mortalità dove è stato introdotto
SCREENING CITOLOGICO
SCREENING OPPORTUNISTICO
FINALITÀ
 rapporto fiduciario medico-paziente
 tutela della salute della donna
SCREENING CITOLOGICO
SCREENING OPPORTUNISTICO
 indicazioni di buona pratica clinica
 raccomandazioni di società scientifiche
 linee guida nazionali
SCREENING CITOLOGICO
 screening organizzato - protocollo
comportamentale rigido
 screening opportunistico - protocollo
comportamentale clinico
SCREENING CITOLOGICO
Con quale cadenza fare il pap test ?
 annuale
 triennale
 quinquennale
SCREENING CITOLOGICO
Intervalli di screening, riduzione di
incidenza del tumore cervicale e
numero di esami (età compresa tra 35 e
65 anni)
 annuale
 biennale
 triennale
 ogni 5 anni
 ogni 10 anni
95%
93%
91%
84%
65%
30 tests
15 tests
10 tests
6 tests
3 tests
FALSI NEGATIVI
Un test negativo nei tre anni precedenti la
diagnosi di tumore cervicale è riportato
tra il 13 ed il 31% dei casi.
Tra il 16 ed il 36% dei casi di CIN
istologico hanno un pap negativo.
MOTIVI PER I FALSI NEGATIVI
 errore di campionamento
 errore di screening
 errore interpretativo
FALSI NEGATIVI
Gay et al., 1985
 errore di campionamento (62%)
 errore di screening (16%)
 errore interpretativo (22%)
COMPONENTE CLINICA
 errore di interpretazione del referto
 errore di gestione della paziente
DATI REGISTRO TUMORI
TOSCANA E ROMAGNA
Mai pap
62% 162
Pap con fw-up adeguato
11%
29
Pap da ripetere
14%
37
Pap non-negativo
13%
34
TOTALE
262
Amadori et al. Int J Gynecol Cancer 1998; 8: 251-6
QUALE È IL SIGNIFICATO DELLA
DIAGNOSI CITOLOGICA?
l’errore interpretativo nasce dalla
mancata conoscenza del significato
della diagnosi citologica
SCREENING CITOLOGICO
Il pap test è un test di screening,
non è un metodo diagnostico
Ogni sospetto citologico deve essere confermato
istologicamente
TERMINOLOGIA CITOLOGICA


cambiamento della terminologia
delle precancerosi
non esiste una classificazione
universale
SISTEMI DI REFERTAZIONE
CLASSIFICAZIONE DI PAPANICOLAU
CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1988
CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1991
CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 2001
Classificazione di Papanicolau
 classe I = negativo
 classe II = alterazioni infiammatorie,
negative
 classe III = alterazioni cellulari
dubbie
 classe IV = alterazioni cellulari, è
possibile il tumore
 classe V = suggestivo per neoplasia
DISPLASIA/CARCINOMA IN SITU
 negativo
 displasia lieve
 displasia moderata
 displasia severa
 carcinoma in situ
 tumore inavsivo
Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)
 negativo
 CIN 1
 CIN 2
 CIN 3
 tumore invasivo
Dal 1988 al 2001
Il sistema Bethesda nacque con l’intento di
essere un vero e proprio consulto medico.
Da cui la ricchezza di dettagli e descrizioni
del materiale in esame, nonché le ipotesi
diagnostiche ed i consigli formulati.
Anni di esperienza (e di conflittualità)
hanno portato ad una semplificazione di
questo sistema di refertazione, ma anche al
ribaltamento del suo significato.
LE CATEGORIE (BETHESDA
2001)
•ADEGUATEZZA
•CATEGORIZZAZIONE GENERALE
•(neg o pos,opzionale)
•RISULTATI/INTERPRETAZIONI
•Negativo per lesione intraepiteliale o malignità
•Anomalie delle cellule epiteliali
•NOTE EDUCATIVE E SUGGERIMENTI (opzionali)
Anomalie dellle cellule epiteliali
squamose
ASC
Atypical squamous cells
ASC-US
of undetermined significance
ASC-H
cannot exclude HSIL
LSIL
HPV/mild
HSIL
moderate and severe dysplasia,
dysplasia/ CIN 1
carcinoma in situ; CIN 2 and CIN 3
Squamous cell carcinoma
Anomalie dellle cellule epiteliali
ghiandolari
AGC
Atypical glandular cells (specify
endocervical, endometrial, or not specified)
AGC-H Atypical glandular cells, favor neoplastic
(specify endocervical or not specified)
AIS
Endocervical adenocarcinoma in situ
Adenocarcinoma
Anomalie delle Cellule Epiteliali
Squamose
• Lesione Intraepiteliale Squamosa di basso grado LSIL (include le alterazioni cellulari associate ad effetto
citopatico da HPV)
• Lesione Intraepiteliale Squamosa di alto grado HSIL (non si può escludere l’invasione)
APPROCCIO CLINICO AL PAP POSITIVO
 La paziente con pap test positivo o


dubbio deve essere sottoposta a
colposcopia
La colposcopia dimostrerà la presenza o
assenza di lesioni cervicali
Se è presente una lesione cervicale,
questa verrà biopsiata
Erronee interpretazioni del PAP positivo



ASCUS/AGUS = il citologo è incerto,
probabilmente non c’è nulla di patologico
SIL basso grado = un lieve alterazione che
può scomparire con il prossimo pap test
SIL alto grado = una lesione che richiede
l’intervento chirurgico, in particolare se la
paziente ha completato l’attività
riproduttiva
SCREENING CITOLOGICO
“BETHESDA SYSTEM”
Per Ogni Classe Diagnostica
Esistono Delle Precise Percentuali
Di Positivita’ Istologica
SCREENING CITOLOGICO
CORRISPONDENZA ISTOLOGICA



ASCUS/AGUS = 10-30% CIN 2-3
SIL basso grado = 20/30% CIN 2/3
SIL alto grado = 80/90% CIN 2/3
SIL citologico di alto grado:
risultato istologico
 10%, istologia negativa
 90% istologia SIL di alto grado
 <1% istologia carcinoma
invasivo
SIL citologico di basso grado
risultato istologico:
 60%, istologia negativa
 25%, istologia SIL di alto grado
 15%, istologia SIL di basso grado
Esito Istologico In Pazienti Con
Pap Test Displasia Lieve
NEG
CIN1/HPV
CIN2/3
K inv
ASCUS
standard di diagnosi
 non più del 5% delle diagnosi
 non più di 2 - 3 volte il numero dei SIL
ASCUS
relazione con l’esito istologico
 % di SIL dal 10 al 30%
 % negativi dal 70 al 90%
ASCUS
In un programma di screening la
categoria diagnostica di ASCUS
comprende
più
del
50%
delle
pazienti con SIL di alto grado (CIN
2-3) istologico.
PAP TEST DI INVIO IN 100 PAZIENTI
CON ESITO ISTOLOGICO CIN 2-3
ASCUS/AGUS
SIL alto grado
SIL basso
grado
Pap test
La conoscenza dei limiti dell’esame
citologico
e
delle
correlazioni
istologiche delle diverse classi di
positività al pap test permette di evitare
i più importanti errori di interpretazione
e di gestione delle pazienti con
citologico non negativo.
NORMAL CERVIX
ECTOPY
LOW GRADE SIL
HIGH GRADE SIL
MICROINVASIVE CANCER
HGSIL before and after treatment
HPV e carcinoma cervicale
The Most Common Cancers in
Women
Less developed
countries
More developed
countries
Breast
Cervix
Ovary
Endometrium
Colon/rectum
Lung
Stomach
600
400
200
0
200
400
Annual number of cases (thousands)
Adapted from Parkin et al, Eur J Cancer 37:S4, 2001
600
HPV TEST
Negli ultimi 20 anni è stata
dimostrata
un’associazione
causale tra HPV
delle
neoplasie
ano-genitale.
e genesi
del
tratto
Storia naturale del tumore
Normale
HPV
Precancerosi
Tumor
HPV and Cancer
• HPV infection is etiologically involved in
cervical cancer and several other cancers
• The cancers attributable to HPV infection
represent one-third of all cancers attributable
to infectious agents
• More than 600,000 cases of cancer per year
are attributable to HPV infection
Estimates from the International Agency for Research on Cancer (IARC)
Incidence and Distribution of
Cancers Attributable to HPV
Cervix
Oropharnyx
Anus
Oral cavity
Larynx
Vulva
HPV
cases
Total
cases
Penis
0
100,000
200,000
300,000
400,000
Annual number of cases
500,000
HPV E TUMORI
Associazione tra HPV e
carcinoma cervicale:
?ricaduta clinica?
HPV E CARCINOMA CERVICALE
il futuro
Sviluppo di un vaccino per il
trattamento o la prevenzione del
carcinoma cervicale
•
Therapeutic or Preventive
Vaccine?
A vaccine that could effectively treat
established HPV infection in addition to
preventing infection would be even better
than a purely preventive vaccine.
• However, all approved vaccines against
other infectious diseases are preventive
(neutralizing antibodies), not therapeutic
(cellular immunity).
• Vaccine must be safe: sub-unit vaccine
preferred because HPV has oncogenes
(E6,E7).
Papillomaviruses Encode Two
Structural Proteins
• L1: the major (most
abundant) structural
protein. Each viral
particle has 360 copies.
Papillomavirus Particle
• L2: the minor structural
protein. Each particle
has 12 copies.
L1
L1
Open
Reading
Frames
URR
E7
E6
E1
E5
L1
L2
L1
E2
L1
L1
E4
Non-Structural Genes
L2
Structural Genes
Papillomavirus Genome
Major Structural Viral Protein L1 Can
Self-Assemble to Form Virus-like
Particles (VLPs)
Infectious Viral Particles
(contain viral DNA)
VLPs made in Insect
Cells
(no viral DNA)
L1 VLPs are highly immunogenic because they contain the main
neutralization epitopes of the virus.
Neutralizing L1 Antibodies Bound
to Papillomavirus Particle
Oral Papillomas in Cows (BPV-4):
Prevention by Systemic Immunization with
VLPs
8
7
6
5
Papillomas
4
per cow
3
2
1
0
Unvaccinated
cows
L1 VLP
vaccinated
cows
L1/L2 VLP
vaccinated
cows
HPV16 L1 VLP Safety and
Immunogenicity Trials
• 50 µg VLP intramuscular without
adjuvant x 3 doses in normal
volunteers (double blind placebo
controlled).
• Side effects: minor (similar to saline
controls, but about twice as frequent).
• Immunogenicity: excellent response
even without adjuvant.
Mean Symptom Incidence for All
Vaccine Groups and Placebo Group
N = 177 vaccine (V) administrations
100
N = 35 placebo (P) administrations
Percent
80
V = Vaccine
V
60
40
P = Placebo
20
0
P
VP
VP
Local
overall
Systemic
Local
pain
Symptoms
Erythema
V P
Induration
Distribution of HPV16 VLP ELISA Titers
After 3 VLP Immunizations
40
Geometric
Mean
Titer
Number of Individuals
35
30
9,400
6 Months = 2,900
1 Month =
25
20
15
10
5
0
0.64K
2.6K
10K
End Point Titer
41K
164K
Conclusions from Early
Phase
Clinical HPV Vaccine Trials
• Systemic vaccination of HPV 16 L1 VLPs
without adjuvant induces consistent and
durable antibody responses (>40-fold
higher than after natural HPV infection).
• The antibody titers achieved in people are
similar to those that protect animals
against experimental viral challenge.
HPV16 L1 VLP Proof of Principle
Efficacy Trial (1)
• Placebo controlled trial of 2392 16-23 year
old women given 3 intramuscular doses of
HPV16 L1 VLP vaccine
• Analyzed 1533 women who had been fully
vaccinated and who were HPV negative
throughout vaccination period.
• Mean duration of follow-up: 17.4 months.
From Koutsky et al., New Eng J Med 347:1645, 2002
HPV16 L1 VLP Proof of
Principle
Efficacy Trial (2)
• Transient HPV16 infection: 27 cases in
placebos, 6 in vaccinees.
• Persistent HPV16 infection: 41 cases in
placebos, none in vacinees.
• Total incident infection (transient + persistent):
68 in placebos, 6 in vaccinees.
• HPV16 associated cytologic abnormalities: 9 in
placebo (mild or moderate), none in vacinees.
From Koutsky et al., New Eng J Med 347:1645, 2002
Conclusions from HPV16
L1
VLP Clinical Trials
• Systemic immunization with a sub-unit VLP
vaccine can induce protective immunity
against a sexually transmitted mucosal
viral infection.
• Neutralizing antibodies are primarily
responsible for conferring protection
against infection.
• Most vacinees may possess sterilizing
immunity.
•
•
•
•
•
•
•
Key Scientific Questions
for
Human Vaccine Trials
Safety
Immunogenicity
Efficacy (so far)
Type-specific?
Duration of protection?
Correlates of protection?
Are modified vaccines needed or useful
(e.g., polyvalent, therapeutic)?
Large Scale Efficacy
Trials
• Merck: HPV-16, 18; 6, 11
• GSK: HPV-16,18
• Thousands of women, several years
• End-points:
– Reduced incidence of persistent HPV
infection
– Reduced incidence of CIN II/III
Potential Reduction in Cervical Cancer from
the Addition of Multiple HPV Types to Vaccine
57.6%
16
71.7%
+ 18
77.4%
+ 45
81.3%
+ 31
85.0%
+X
+ 33
87.9%
90.1%
+ 52
91.8%
+ 58
+ 35
93.3%
+ 59
94.6%
+ 56
95.7%
0
20
40
60
80
100
Summary and
Conclusions
• Systemic immunization with L1 VLP vaccines appears
to be well tolerated, highly immunogenic, and effective
against HPV16 infection.
• Possible limitations of the L1 VLP vaccines include
type-specificity, purely prophylactic, and requirement
for purified protein and for several systemic
injections.
• Second generation vaccines may be useful. Their
goals could include broadening the coverage against
additional HPV types, simplifying vaccine production
and/or adminstration, and a combined
therapeutic/prophylactic vaccine.
Modello temporale
per un vaccino profilattico per
HPV
Disponibilità del vaccino
Studi di fase I-II
Tempo
Anni
Studi di fase III
Risultati a breve termine.(HPV)
0
Anni
1
2/3
Anni
5/6
Risultati a medio termine.(HGSIL) Anni
Introduzione in ambito clinico
Impatto sul carcinoma cervicale
Anni
20/30
30/40
Anni
60 +
HPV E CARCINOMA CERVICALE
il presente
Test molecolare per
l’identificazione dei tipi virali
associati alle neoplasie (13
sottotipi)
HPV E CARCINOMA CERVICALE
Il virus è molto comune,
il tumore è molto raro
HPV E CARCINOMA CeRVICALE
storia naturale dell’infezione da HPV
 Il 75% della popolazione femminile
presenta anticorpi alle proteine
dell’HPV
L’80% delle donne giovani si
negativizza dopo un’infezione
transitoria
 Il 20% delle donne giovani sviluppa
una SIL dopo un’infezione persistente
Genital-Mucosal HPV types (>20)
High risk HPV
Types (>10)
Low risk HPV
Types
Oncogenic
for cervix
Non-oncogenic
for cervix
(genital warts)
HPV 16, 18,
31,45, etc.
HPV 6, 11, etc.
HPV E CARCINOMA CERVICALE
storia naturale dell’infezione da HPV
la maggior parte delle SIL si risolvono
spontaneamente
l’infezione persistente da HPV può
determinare l’insorgenza di un carcinoma
invasivo in circa 10-15 anni
molti cofattori intervengono nel
processo di carcinogenesi
Natural History of Cervical
HPV Infection
HPV
infection
U.S. Cases
Sub-clinical HPV infection
Low grade dysplasia
HPV E6, E7
Cellular
changes
Many years
(20+)
10,000,000
2,000,000
High grade dysplasia
300,000
Cancer
15,000
Numero di donne stimate con
lesioni HPV-correlate (1993)
USA
Donne > 15 aa
UE
MONDO
100M
155M
1,890M
HPV DNA
10M
15.5M
270M
Condilomi
1M
1.5M
27M
SIL cervicale
1M
1.5M
27M
Carcinoma in situ55000
85 000
1.5M
Carcinoma invas.
15 000
Lesioni HPV-indotte 12M
23 000
404 000
19M
326M
HPV E CARCINOMA CERVICALE
L’infezione da HPV è
raramente associata allo
sviluppo di una neoplasia
HPV E CARCINOMA CERVICALE
Medici e pazienti sono
spaventati dalla presenza di
HPV a causa della stretta
correlazione con MST e
tumori
HPV E CARCINOMA CERVICALE
 un’infezione produttiva
induce proliferazione cellulare
e morte cellulare -->condilomi
 un’infezione latente induce
un’integrazione nel DNA
dell’ospite --> neoplasia
HPV E CARCINOMA CERVICALE
i condilomi sono curati
facilmente
il carcinoma cervicale si può
prevenire con lo screening e con
l’identificazione ed il
trattamento delle lesioni
precancerose
HPV E CARCINOMA CERVICALE
Due tipi di interazione virus-ospite
 infezione produttiva=
morte cellulare
 infezione latente= integrazione virale
HPV E CARCINOMA CERVICALE
Infezione produttiva
 condiloma acuminato
 clinicamente evidente
 biologicamente benigna
HPV E CARCINOMA CERVICALE
Infezione latente
 assenza di markers morfologici
 markers molecolari
 ruolo nella carcinogenesi
HPV E TUMORI
COMPRENSIONE DELLA
MALATTIA
 presenza
del virus= no malattia
 condiloma acuminato= infezione
 SIL = no infezione, lesione pretumorale
HPV TEST: QUANDO?




Infezione latente?
Infezione clinica?
Lesioni precancerose?
Alto rischio vs basso rischio?
HPV TEST: QUANDO?
Infezione latente? No
Infezione clinica? No
Lesioni precancerose? No
Alto rischio vs basso rischio? No
HPV TEST: QUANDO?
L’indicazione del test per HPV è
oramai chiarito; tuttavia il test è
molto spesso mal utilizzato.
HPV TEST: QUANDO?
Il lavoro degli ultimi 10 anni è
stato volto allo sviluppo di un
test capace di individuare le SIL
di alto grado (CIN 2-3) e le
neoplasie, in modo da essere
utilizzato nei sistemi di screening
del carcinoma cervicale
Lo screening del carcinoma
cervicale, tuttavia, è una
procedura ben standardizzata
nei paesi industrializzati
HPV E CARCINOMA CERVICALE
screening: stato dell’arte
pap test come test di screening
colposcopia ed eventuale biopsia per
identificare lesioni precancerose in
pazienti con pap test positivo
trattamento delle lesioni
precancerose per prevenire il
carcinoma invasivo
Screening: stato dell’arte
100%
PAP TEST
5-10%
COLPOSCOPIA
2%
e BIOPSIA TRATTAMENT
O di LESIONI
PRECANCEROS
E
HPV TEST
Introduzione del test nei
sistemi di screening del
carcinoma cervicale
Storia naturale del tumore
Normale
HPV
Precancerosi
Tumor
HPV TEST nello screening:
razionale
 La persistenza dei tipi virali ad alto
rischio identifica il gruppo di donne tra
le quali si svilupperà il tumore
 Le pazienti con test negativo hanno
una bassa o nulla probabilità di avere o
sviluppare nell’immediato futuro un
tumore o una lesione precancerosa
HPV TEST nello screening:
razionale
L’identificazione
e
la
tipizzazione dell’HPV può così
essere utilizzata per individuare
le donne a basso oppure ad alto
rischio di tumore
HPV TEST: QUANDO?
In questo modo il test non è
adatto ad individuare l’infezione
ma
viene
utilizzato
per
individuare
od
escludere
la
presenza
di
un
carcinoma
cervicale
o
di
lesioni
precancerose.
HPV test performance (HC II)
caratteristiche tecniche
 facile,
non richiede un’elevata
tecnologia
 non richiede composti radiomarcati
 estremamente riproducibile rispetto
ad altri tipi di test di screening
HPV test performance (HC II)
caratteristiche cliniche
 non
identifica il singolo sierotipo
ma la negatività a tutti i sierotipi
oncogeni oppure la positività ad
uno o più dei sierotipi oncogeni
HPV test performance (HC II)
capacità diagnostica
(SIL di alto grado e tumori)
 alta sensitività
 alto valore predittivo negativo
Il paziente con test negativo ha
una bassissima probabilità di avere
una malattia cervicale (<98%)
HPV test performance (HC II)
capacità diagnostica
(SIL di alto grado e tumori)
 bassa
specificità (in alcune serie
positività in più del 70% delle
pazienti)
 accuratezza dipendente dall’età
della donna (poco utile sotto i 25
anni)
HPV TEST
Quale
nuovo?
è
il
dato
ASC-US
relazione con l’esito istologico


% di SIL dal 10 al 30%
% negativi dal 70 al 90%
Esito istologico pazienti con
pap
ASC-US
NEG
CIN3
K inv
CITOLOGIA
BORDERLINE
opzioni



ripetizione del pap test
colposcopia immediata
HPV-test
ASC-US
A.L.T.S. study
 sponsorizzato


dalla NCI
3488 donne studiate
randomizzazione a ripetere pap,
HPV testing (HCII) o colposcopia

5.1% di CIN 3 istologico
ASCUS
studio A.L.T.S.
risultati di sensibilità
 HC
II 96%
con 56.1% di pazienti inviate
alla colpo

pap ripetuto (solo alto grado)
44.1%
pap
con 6.9% di pazienti inviate alla colposcopia
ripetuto (positivo di tutti i
tipi) 85.3%
colpo
con 58.6% di pazienti inviate alla
ASCUS
studio A.L.T.S.
conclusioni
HC II è un’opzione valida nella
gestione del pap ASCUS
Le linee guida della ASCCP hanno
sancito nel 2002 l’uso del HPV
DNA test per la gestione del
pap ASC-US
PAP TEST BORDERLINE
esito di colposcopia e biopsia mirata
negativo
CIN1/HPV
CIN2/3
carcinoma
invasivo
PAP TEST BORDRLINE
distribuzione degli esiti di colposcopia e biopsia
mirata in base
all’esito di HPV-DNA test
negativo
HPV-DNA test
positivo
CIN1/HPV
CIN2/3
HPV-DNA test
negativo
carcinoma invasivo
HPV test performance (HC II)
capacità diagnostica
 alta sensitività
 altissimo valore predittivo negativo
Il paziente con test negativo ha
una bassissima probabilità di avere
una malattia cervicale (NPV>99%)
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE

perché non utilizzare il test in
associazione al Pap nello screening
primario?

perché non utilizzare il test
come pre-test, prima del pap, nello
screening primario?
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE



23.700 donne
pap test + HC2 basale
seguite per 5 anni
Cancer, 2002,95:2145
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE

15% delle donne HC2 positive con
pap negativo all’inizio dello studio hanno
sviluppato un pap positivo nei 5 anni
seguenti
 0.3% delle donne HC2 negative e
pap negative hanno sviluppato un pap
H-SIL
Cancer, 2002,95:2145
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE




7932 donne
pap test classico
pap su strato sottile
HC2
Br J Cancer, 2001,89:1616
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE
sensibilità per H-SIL



pap test classico = 68.1%
pap su strato sottile = 87.8%
HC2 = 100%
Br J Cancer, 2001,89:1616
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE

8101 donne età > 30 anni



pap test + HC2
pap positivo nel 43.5% dei CIN 2/3
HC2 positivo nel 97.8% dei CIN 2/3
Br J Cancer, 2003,88:1570
HPV TEST NELLO SCREENING
American Cancer Society Guidelines:
scientific evidence

“...only studies using the HC2 test were
taken into account…”
 “…an important finding of most studies
was the realization that the combination of
cytology and HPV DNA testing attained very
high negative predictive values (approaching
100 percent)…”
HPV TEST NELLO SCREENING
American College Ob/Gyn

“…currently only one product, Hybrid Capture II is
FDA approved for testing cervical HPV DNA…”

“…studies demonstrated that women aged 30 or older
who had both negative cervical cytology test results and
negative high risk HPV DNA test results were at
extremely low risk of developing CIN 2 or CIN 3 during
the next 3-5 years. This risk was much lower than the
risk for women who had only cytology and tested
negative...”
Pap positivi
HPV DNA
positivi contenenti i
contenenti i casi
con malattia e casi
sani
casi con malattia e casi
sani
DONNE SANE
SCREENING
Carcinomi
CIN
Pap falsi positivi
HPV DNA
positivi contenenti i
casi con malattia e casi
sani
SCREENING
DONNE SANE
pap positivi
contenenti i casi con
malattia e casi sani
SCREENING
DONNE SANE
Pap falsi negativi
FOLLOW UP
dopo trattamento
Le
pazienti trattate hanno un
rischio aumentato di sviluppare una
neoplasia cervicale
La maggior parte delle recidive
si osservano nei primi due anni dal
trattamento
Differences in
International Guidelines

Italian SICPCV Guidelines (2002): cytology and
colposcopy at 6, 12, 18, 24 months after
treatment

ASCCP Practice Guidelines (2002): I° visit at 3 mths.
to check surgery, then cytology every 6 mths. for 2
yrs

Dutch Guidelines (1995): cytology at 6, 12, 24 months
after treatment

U.K. Guidelines (1992): a total of 6 smears in 5
years after treatment before routine recall (every 3
yrs)
LOW SPECIFICITY OF PAP SMEAR
AFTER CIN TREATMENT
“Only
40-60% of women with
abnormal cytology at follow-up
has an underlying CIN “
Nobbenhuis MAE et al, Br. J. Cancer, 2001
How can we improve the performance
of the follow-up protocol?
Association of Pap smear
and HPV test?
Negative
patients
are lesion free
HPV testing used
to increase Pap
specificity
HPV testing after treatment ?
• Elevated negative predictive value
Gynecol Oncol 2001)
(Jain,
• Only patients with persistent HPV DNA
positivity may develop recurrence (Nagay,
Gynecol Oncol 2000 - Paraskevaidis, Ostet Gynecol 2001)
• “for women with both normal cytology and
negative HPV DNA test the frequency of
follow-up can be reduced” (Debarge, Gynecol Oncol
2003)
IEO fwup PROTOCOL (19942002)
•
PAP smear & colposcopy at 3
months
• PAP smear & colposcopy every 6
months for the first 2 years
• then return to annual pap
Ther
Pap + colpo
3mo
9mo 15mo
21mo 27mo
IEO follow-up PROTOCOL (2002 ….)
•PAP smear & colposcopy at 3 months
•HPV
and pap test alone at 6, 12, 24
months
Ther
Pap + colpo
3mo
Pap +
HPV
(neg)
•if
9mo 15mo
21mo 27mo
HPV positive and pap negative check at 6 mos
Ther
Pap + colpo
Pap +
HPV
(pos)
3mo
9mo 15mo
21mo 27mo
FOLLOW UP after treatment at IEO
preliminary data (111 pts)
•
•
18 (16.3%) positive pap tests
20 (18%) positive HPV DNA
tests
FOLLOW UP after treatment at IEO
preliminary data (111 pts)
Pap neg
Pap
pos
US/SIL BG)
(ASC-
Pap pos (SIL HG)
HPV neg
HPV pos
78(70%)
15 (13.5%)
11 (10%)
4 (3.6%)
2 (1.8%)
1 (1%)
Fwup 1 year
Fwup 6 months
Colposcopy
70%
23.5%
6.5%
Pap + colpo
Ther
3mo
9mo 15mo
21mo 27mo
Ther
70%
3mo
9mo 15mo
21mo 27mo
3mo
9mo 15mo
21mo 27mo
Ther
25%
Pap +
HPV
(neg)
Pap +
HPV
(pos)
FOLLOW UP after treatment at
IEO:
changing the protocol
800 clinical examinations yearly
VS
400 tests done by the midwife
&
50 clinical examinations
HPV TEST
In conclusione il test virale è
utile nello screening cervicale.
E’
utilizzato
non
per
identificare chi ha il virus,
ma chi risulta negativo.
HPV TEST NELLO SCREENING
DEL CARCINOMA CERVICALE

il test può essere usato in differenti
steps del sistema di screening
 il test è così sensibile da essere
utilizzato unicamente per identificare la
categoria a basso rischio (donne sane)
 la sensibilità del test è superiore sia al
pap che alla colposcopia
HPV TEST NEGATIVO

85-90%
nello
screening
età > 30 anni
50%
70%
dei pap test ASC-US
per SIL
dopo 6 mesi dal cono
HPV TEST
Negli
ultimi
studi
20
hanno
anni
diversi
dimostrato
un’associazione causale tra la
presenza di HPV e la genesi di
neoplasie
genitale.
del
tratto
ano-
Linee guida della
Terapia: obiettivi
• Prevenire l’evoluzione della
precancerosi in tumore
• mantenere la fertilita’ e le
potenzialita’ riproduttive
• escludere la presenza di una lesione
inizialmente o francamente invasiva
• avere un approccio efficace e
conservativo
Fattori che influenzano la
scelta terapeutica
•
•
•
•
Eta’ della paziente
Grado e sede della precancerosi
Desiderio di prole
Patologie ginecologiche associate
Tecniche distruttive
• Laservaporizzazione
• Diatermocoagulazione
• Crioterapia
Tecniche escissionali
• Conizzazione a lama fredda
• Conizzazione laser
• Conizzazione con ago a
radiofrequenza
• LEEP (loop electrosurgical excision
procedure)
Tecniche distruttive
indicazioni
• Lesioni di basso
grado con GSC
visibile e biopsia
cervicale CIN1
• Lesioni vaginali di
basso grado HPV
associate
Tecniche escissionali
indicazioni
• L-SIL con GSC
endocervicale e
biopsia cervicale
CIN1
• Lesioni di alto
grado citologico
con esame
colposcopico
positivo o GSC
endocervicale
Controllo a breve se:
Esame istologico negativo
oppure non eseguito
• L-SIL con
colposcopia
negativa e GSC
visibile
• L-SIL con
colposcopia
positiva e biopsia
negativa
Esito istologico negativo
•
colposcopia
positiva
L-SIL (GSC nv)
• Controllo
citologico e
colposcopico a
distanza di 6 mesi
• Terapia
escissionale
• H-SIL
• Controllo
colposcopico e
citologico a
distanza di 3 mesi
• Conizzazione
Trattamento delle lesioni in
gravidanza
• Il trattamento è posticipato ai primi
mesi di puerperio.
• Terapia escissionale solo per le
lesioni di alto grado documentate
istologicamente ove esista un forte
sospetto di microinvasione e
comunque dopo il primo trimestre.
Terapia escissionale: margini o
apice del cono coinvolti dalla
lesione
Controllo a 3 mesi
• Se Pap Test e biopsia positivi:
ripetizione del cono o isterectomia
• Se Pap Test negativo follow up
Follow up
dopo trattamento
Lo scopo del follow up è di identificare le
persistenze di malattia dopo il trattamento
e le eventuali recidive
Programma di follow up
Intensificazione dei controlli citologici e
colposcopici nei primi due anni dopo
l’intervento.
Restituzione della paziente ai controlli
usuali dopo tale periodo
Conclusione
Con l’utilizzo delle tecniche escissionali
si raggiungono percentuali di guarigione
del 95-99%.
Le pazienti trattate hanno comunque un
rischio di sviluppare il tumore del collo
dell’utero superiore a chi non ha mai
avuto lesioni