Prospettive in Pediatria
Aprile-Giugno 2015 • Vol. 45 • N. 178 • Pp. 131-136
Obesità infantile
Enza Mozzillo1 2
Giuliana Valerio2
Adriana Franzese1
La sindrome metabolica:
diagnosi ancora
controversa?
Dipartimento di Scienze mediche
Traslazionali, Sezione di Pediatria,
Università di Napoli “Federico II”
2 Dipartimento di Scienze Motorie
e del Benessere, Università di
Napoli Parthenope
I tre autori hanno contribuito in
egual modo alla stesura del testo.
1 La sindrome metabolica (SM) comprende un insieme di fattori di rischio cardiometabolico
che si associano ad un aumento delle complicanze cardiovascolari nell’adulto. La base
fisiopatologica di questa costellazione è inquadrabile nell’insulino-resistenza, che spesso
si associa alla presenza di adiposità viscerale, quest’ultima ne rappresenta il principale
marker. Altri elementi che identificano la SM sono le alterazioni glicemiche, la dislipidemia
e l’ipertensione. In età pediatrica non esiste un unanime consenso sulla definizione di
SM e sul significato clinico concreto del rischio cardiometabolico sia dei singoli elementi
che la identificano sia dell’insieme di essi. Tuttavia i soggetti che presentano più fattori di
rischio hanno un aumentato rischio cardiometabolico rispetto a quelli che non mostrano
questa associazione. Pertanto il riscontro di uno o più fattori di rischio che costituiscono
la SM deve indurre il pediatra a stimolare l’aderenza ad uno stile di vita sano del bambino
sovrappeso/obeso e del suo nucleo familiare.
Riassunto
Metabolic syndrome (MS) includes a set of cardiometabolic risk factors which are associated with cardiovascular complications in adults. The pathophysiological basis of this
constellation is framed in insulin resistance, which is often associated with the presence
of visceral adiposity, the latter representing the main marker. Other elements that identify
MS are derangements of glucose metabolism, dyslipidemia, and hypertension.There is no
unanimous consensus on MS definition in childhood neither on the clinical significance
of individual or clustered components. However subjects with multiple risk factors are
at increased cardiometabolic risk than those not showing this association. Therefore the
detection of one or more risk factors identifying MS should lead pediatricians to promote
adherence to a healthy lifestyle in overweight/obese children and their family.
Summary
Introduzione
La sindrome metabolica (SM) comprende un insieme
di fattori di rischio cardiometabolico (obesità addominale, dislipidemia, alterazione del metabolismo glicidico e ipertensione) che vede l’obesità come marker
per la sindrome (Weiss et al., 2004). Se la diagnosi, in
età adulta, riconosce un inquadramento clinico, difficile
risulta invece essere la sua identificazione in età pediatrica. Ad oggi, infatti, non si dispone di validi criteri
di definizione, se non quelli degli adulti adattati sull’età
evolutiva. Controversa resta la questione sull’effettiva
utilità nel configurare come unica identità più fattori di
rischio, domandandosi se la loro combinazione possa
essere maggiore garanzia di specificità o sensibilità
nella definizione del rischio cardiovascolare.
Obiettivo
Questo articolo costituisce un approfondimento sulla SM,
alla luce della revisione delle ultime evidenze scientifiche.
Metodologia di ricerca bibliografica
La ricerca degli articoli è stata effettuata tramite la banca bibliografica PubMed, utilizzando come parole chiave: “metabolic syndrome”, “visceral adiposity”, “childhood
obesity”, “insulin resistance”, “cardiovascular risk”.
131
E. Mozzillo et al.
Inquadramento clinico,
fisiopatologico e rischi associati
La diagnosi di SM prevede l’inquadramento delle sue
componenti principali: obesità viscerale, dislipidemia,
alterato metabolismo glucidico e ipertensione arteriosa (Grundy et al., 2005; Alberti et al., 2005). L’insulino-resistenza (IR), definita come la ridotta capacità
dell’insulina di promuovere l’utilizzo periferico e di sopprimere la produzione epatica di glucosio (Le Roith e
Zick, 2001), rappresenta la base fisiopatologica della
malattia. Tuttavia non sono ancora del tutto noti cause
e meccanismi attraverso i quali si instaura l’IR, mentre
sono ben conosciuti gli effetti che quest’ultima determina a livello cardiovascolare e metabolico.
1. Obesità viscerale e IR
Il ruolo dell’obesità nel determinare la SM deriva da
una semplice constatazione clinica: le varie componenti della SM sono associate fra loro raramente in
soggetti non obesi, mentre lo sono abitualmente in
soggetti obesi, soprattutto in quelli con distribuzione
del grasso di tipo viscerale (Faria et al., 2015). L’obesità viscerale si associa da sola ad un’aumentata incidenza di complicanze metaboliche, cardiovascolari
o sistemiche. L’aumento di adipociti a livello viscerale
si associa a IR epatica e periferica con un effetto che
sembra mediato dall’eccessiva produzione di glicerolo e di acidi grassi liberi (NEFA). La relazione tra
IR e adiposità viscerale potrebbe trovare fondamento anche in alcune funzioni endocrine e metaboliche
proprie degli adipociti, che producono TNF-a, IL-6,
leptina e adiponectina, con effetto sulla modulazione
del segnale insulinico (Trayhurn e Wood, 2004). Inoltre, i bambini con SM hanno aumentati livelli di marker infiammatori, che contrastano gli effetti periferici
dell’insulina (Loureiro et al., 2015).
2. Dislipidemia
Nel soggetto con SM l’adipocita rilascia in circolo
NEFA in eccesso, rifornendo il fegato (ma non solo)
di un eccesso di substrati energetici, provocando:
a) aumento dei trigliceridi-VLDL; b) riduzione del colesterolo-HDL; c) produzione di LDL piccole e dense. Il potenziale aterogeno della dislipidemia sembra
essere correlato sia alla “quantità” di lipoproteine
LDL, sia alla “qualità” delle stesse, ed in particolare
all’aumento delle LDL piccole e dense. L’altra componente aterogena è rappresentata dai bassi livelli
di colesterolo-HDL. Molti studi epidemiologici dimostrano una relazione inversa tra livelli di colesteroloHDL e rischio cardiovascolare (Orenes-Piñero et al.,
2014), anche se mancano conferme provenienti da
studi di intervento, come è invece avvenuto per le
statine relativamente alla riduzione della frazione
LDL.
132
3. Alterata glicemia a digiuno, alterata
tolleranza al glucosio, diabete mellito tipo 2
L’aumento della glicemia a digiuno (IFG) e la diminuzione della tolleranza al glucosio (IGT) sono associate non solo ad un aumentato rischio di diabete mellito
tipo 2 (T2DM), ma anche di malattie cardiovascolari.
L’IGT è una condizione estremamente rara nei bambini/adolescenti normopeso; non rara in quelli moderatamente obesi e frequente nei soggetti gravemente
obesi. In questi ultimi l’IGT era presente in un quarto
dei bambini e in un quinto degli adolescenti dello studio di Sihna et al. (2002). Diversa è la stima fatta da
Weiss et al. secondo cui la percentuale di soggetti con
IGT è 10-20% negli obesi e 15-25% nei gravemente
obesi (Weiss et al., 2004). La prevalenza di IGT e di
T2DM è in costante aumento in tutto il mondo e cresce in parallelo con il grado di sovrappeso, indipendentemente da età, sesso o etnia. L’IGT è presente in
ogni fascia di età, mentre il T2DM riguarda soprattutto
gli adolescenti con grave obesità. Negli Stati Uniti la
prevalenza del T2DM è del 10% nei soggetti obesi
< 18 anni (Hamman et al., 2014), mentre in Europa è
risultata dell’1% (Schober et al., 2009). Ciò potrebbe
essere spiegato dal fatto che le abitudini alimentari
dei bambini/adolescenti europei non abbiano ancora
raggiunto i livelli americani. Nonostante i dimostrati legami fra eccesso di grasso corporeo e rischio di diabete, le ragioni per cui l’aumento del grasso causi IR
e determini un maggior rischio di diabete e patologie
cardiovascolari non sono chiaramente delineate (Goran et al., 2003). Nel confronto tra adolescenti con e
senza IGT, paragonabili per età, BMI e percentuale di
grasso totale, Bloomgarden ha dimostrato una diversa distribuzione del grasso, con più elevati livelli sia
nell’addome che nelle cellule miocitarie dei soggetti
con ‘pre-diabete’ (Bloomgarden, 2004).
4. Ipertensione arteriosa
Sovrappeso e obesità sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di ipertensione arteriosa anche
in età pediatrica (Rerksuppaphol e Rerksuppaphol,
2015). L’aumento della pressione arteriosa è secondario all’aumentato riassorbimento tubulare di sodio e di
acqua, con conseguente aumento del volume circolante, e attivazione del sistema nervoso simpatico con vasocostrizione (Nagase e Fujita, 2009. Numerosi lavori
dimostrano l’associazione tra SM, ipertensione arteriosa e danno cardiovascolare (Sucato V et al., 2015).
Definizione in età pediatrica:
classificazioni a confronto
Sebbene siano state proposte numerose definizioni in
età pediatrica, ad oggi non esiste consenso unanime.
In particolare si discute su quali siano le componenti più significative da includere nella definizione e su
quali siano i valori di riferimento dei fattori di rischio
Controversie sulla sindrome metabolica?
Tabella I. Definizione IDF di sindrome Metabolica.
Età 6-10 anni:
• Obesità con WC ≥ 90° percentile
• Non può essere diagnosticata la SM, tuttavia, bisogna
approfondire in caso di storia familiare di SM, T2DM,
dislipidemia, ipertensione o obesità
Età 10-16 anni
• Obesità con WC ≥ 90° percentile
• Trigliceridi ≥ 150 mg/dl
• Colesterolo HDL ≤ 40 mg/dl
• PAS ≥ 130 mmHg o PAD ≥ 85 mmHg
• Glicemia ≥ 100 mg/dl
Età > 16 anni
• Usare criteri IDF per adulto
Abbreviazioni: WC: circonferenza vita; PAS e PAD: pressione arteriosa sistolica e diastolica; IDF: International Diabetes Foundation.
cardiometabolico (in particolare dei lipidi e dell’insulina) che tengano conto delle variazioni legate all’età,
al sesso, alle modifiche puberali e all’etnia. Mancano infine misure standardizzate univoche di adiposità
centrale (Moran et al., 2008).
In età pediatrica le definizioni più comunemente usate sono:
1. la definizione di Cook, che corrisponde a quella
del National Colesterol Education Program che si
adatta solo agli adolescenti (Cook et al., 2003);
2. la definizione proposta dall’International Diabetes
Federation (IDF), che utilizza criteri diagnostici
specifici per bambini tra 6-10 anni, adolescenti
tra 10-16 anni e giovani di età > 16 anni (Zimmet
et al., 2007) (Tab. I).
Una nuova definizione è emersa dallo studio IDEFICS
(Identification and prevention of Dietary- and lifestyleinduced health Effects in Children and infantS), che
ha proposto nuovi percentili età e sesso specifici per
i lipidi e l’IR (De Henauw et al., 2014; Peplies et al.,
2014). Questa definizione permette di valutare la prevalenza di SM sia in bambini che in adolescenti. Le
varie definizioni sono riassunte in Tabella II. Un bambino si considera affetto da SM se presenta almeno 3
dei fattori di rischio considerati.
Epidemiologia
La prevalenza di SM varia considerevolmente a seconda dei criteri usati (Ford e Li, 2008). Un’aggiornata review sistematica sulla prevalenza globale della SM in
età pediatrica e sulla variabilità legata alla definizione
(Friend et al., 2013) indica una prevalenza del 3,3% nella popolazione generale, dell’11,9% nella popolazione
sovrappeso e del 29,2% nella popolazione obesa. La
prevalenza era significativamente più elevata nei maschi rispetto alle femmine (5,2% vs. 3,1%) e negli adolescenti rispetto ai bambini (5,6% vs. 2,9%). La review
sottolinea che la prevalenza di SM è più alta quando
sono utilizzati criteri specifici per l’età rispetto ai criteri
dell’adulto e differisce tra bambini e adolescenti quando
sono utilizzati criteri specifici per queste età.
In Italia la prevalenza di SM è stata riportata in quattro
studi osservazionali condotti su bambini e/o adolescenti obesi. Pur considerando il fatto che sono stati usati
differenti criteri, sembra delinearsi una minore prevalenza nella popolazione settentrionale rispetto a quella
meridionale: Nord Italia 19,4% (Calcaterra et al., 2008)
e 23,3% (Lafortuna et al., 2010); Sud Italia 29,2% (Santoro et al., 2013) e 30,8% (Viggiano et al., 2009). Tutti gli
studi concordano sulla maggiore prevalenza di SM nei
soggetti con obesità severa rispetto ai quelli con obesità
moderata (Weiss et al., 2004; Calcaterra et al., 2008;
Lafortuna et al., 2010; Rank et al., 2013).
Le controversie della sindrome
metabolica: un fattore di rischio?
Oltre che sulla definizione esistono controversie anche sull’utilità della diagnosi di SM in età pediatrica.
Una delle principali limitazioni della definizione è l’uso di valori soglia delle varie componenti, che creano
Tabella II. Definizioni di sindrome metabolica pediatrica.
Adiposità
centrale
Pressione
arteriosa
Lipidemia
Glicemia/Insulinemia
Cook et al.
WC ≥ 90°
percentile
PAS o PAD ≥ 90°
percentile
Trigliceridi ≥ 110 mg/dl o
Colesterolo HDL <40 mg/dl
IFG = Glicemia ≥ 110 mg/dl
IDF
WC ≥ 90°
percentile
PAS ≥ 130 mmHg o
PAD ≥ 85 mmHg
Trigliceridi ≥ 150 mg/dl o
Colesterolo HDL ≤ 40 mg/dl
IFG = Glicemia ≥ 100 mg/dl
IDEFICS
WC ≥ 90°
percentile
PAS o PAD ≥ 90°
percentile
Trigliceridi ≥ 90° percentile
o Colesterolo HDL ≤ 10°
percentile
Indice HOMA o glicemia a
digiuno ≥ 90° percentile
HOMA = [(glicemia (mg/dl) /18)
X insulinemia(mmol/l)]/22,5
Definizione
Abbreviazioni: WC: circonferenza vita; PAS e PAD: pressione arteriosa sistolica e diastolica; IDEFICS: Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health Effects in Children and infantS; IDF: International Diabetes Federation; IFG: alterata glicemia a digiuno;
BMI: indice di massa corporea; HOMA: indice di insulinoresistenza.
133
E. Mozzillo et al.
un sistema dicotomico, che può oscurare importanti informazioni in studi di associazione con il rischio
cardiometabolico. In alternativa è stato suggerito uno
score continuo, che si ottiene sommando gli z-score di ciascuna componente, allo scopo di offrire un
metodo sensibile e meno soggetto ad errori (Battista
et al., 2009).
Ci sono dubbi sulla stabilità del fenotipo SM durante
l’età pediatrica e nel passaggio all’età adulta. In un
recente studio durato 9 anni è stato dimostrato che
la maggior parte dei casi di SM diagnosticati in adolescenza non persisteva nel giovane adulto (Stanley
et al., 2014), suggerendo che la diagnosi di SM nella
popolazione adolescenziale generale può avere scarsa utilità clinica.
Poiché la SM può avvenire anche indipendentemente
dall’aumento di peso, occorre un’ulteriore cautela: dimostrare la sua presenza nella popolazione generale
non predice necessariamente la sua persistenza negli anni successivi e di conseguenza il rischio cardiometabolico, mentre il suo mancato riscontro potrebbe
dare una falsa rassicurazione in coloro in cui il BMI
continua ad aumentare (Stanley et al., 2014).
In uno studio longitudinale (Magnussen et al., 2012) è
stato dimostrato che soggetti con SM diagnosticata in
età pediatrica ma non confermata in età adulta, non
mostravano aumentato rischio di T2DM o di ispessimento medio intimale carotideo (cIMT) (espressione di
aterosclerosi precoce) paragonati a coloro che in età
pediatrica non avevano avuto diagnosi di SM. Coloro
che invece presentavano persistenza della SM dall’infanzia al giovane adulto avevano un rischio aumentato.
Al contrario di quanto avviene nella popolazione
generale, una più elevata stabilità sia delle singole
componenti che della loro associazione è stata dimostrata negli adolescenti obesi, almeno quando
l’eccesso ponderale resta stabile o peggiora (Weiss
et al., 2009). Nei soggetti sovrappeso/obesi solo le
definizioni più conservative, quelle cioè basate sui
cut off del 95%, erano associate all’entità di cIMT, su
cui la presenza di IGT aveva un forte potere predittivo
(Reinehr et al., 2008).
Un’altra critica all’uso della diagnosi di SM è legata
alla questione se essa abbia un effetto predittivo aggiuntivo rispetto alla diagnosi delle sue componenti
isolate. Magnussen et al. hanno dimostrato che il solo
BMI prediceva il cIMT e il T2DM alla stessa stregua
della SM (Magnussen et al., 2010). Questi dati rinforzano il concetto che alcuni elementi della SM possono avere un peso predittivo sul rischio cardiometaboli-
134
co maggiore di altri, in particolare la sola condizione di
obesità o di obesità addominale (Hobkirk et al., 2012).
La mancanza di stabilità nella diagnosi di SM in pediatria solleva numerose domande su quale sia l’approccio ottimale per lo screening. Mentre lo screening
della SM come entità diagnostica è discutibile, vi
è consenso unanime sull’importanza di cercare le
componenti individuali per la valutazione del rischio
cardiometabolico e per indirizzare i bambini al trattamento più idoneo. Sulla base delle evidenze scientifiche, particolare attenzione va rivolta ai bambini
sovrappeso/obesi, in cui si dovrebbe approfondire la
presenza di fattori di rischio cardiometabolici attraverso l’anamnesi familiare, la valutazione del pattern
di crescita e di sviluppo, delle abitudini alimentari e
dei livelli di attività fisica, della pressione arteriosa,
del profilo lipidico, dei segni di IR (acanthosis nigricans, ovaio policistico) o di T2DM e l’esposizione
al fumo (Expert panel on integrated guidelines for
cardiovascular health and risk reduction in children
and adolescents, 2011).
Conclusioni
Tutte le indagini concordano circa un aumento nella prevalenza di SM nei bambini e negli adolescenti
contemporaneamente all’epidemia di obesità. Tuttavia
non è possibile attribuire alla SM un completo significato clinico.
Gli studi condotti sulla SM e sulle sue componenti individuali nei bambini e negli adolescenti indicano che:
1. le risposte metaboliche all’eccessiva adiposità avvengono già in epoca precoce;
2. la coesistenza di più fattori di rischio è indicativa di
un aumentato rischio cardiometabolico rispetto a
soggetti che non hanno questa associazione;
3. i fattori di rischio, individuali o associati, rappresentano un campanello di allarme per intraprendere una modifica dello stile di vita.
Poiché l’eccesso ponderale associato ai fattori di rischio cardiometabolici può compromettere l’integrità
anatomica e funzionale del sistema cardiovascolare,
il riscontro di un fattore di rischio tra quelli considerati
per la diagnosi di SM nel soggetto sovrappeso/obeso, deve indurre il pediatra a indagare anche gli altri fattori di rischio cardiometabolici, per ottenere una
modifica dello stile di vita (appropriato introito calorico, limitazione di cibi aterogeni, aumento dell’attività
fisica e astensione dal fumo), estendendo l’intervento
all’intero nucleo familiare.
Controversie sulla sindrome metabolica?
Box di orientamento
• Cosa sapevamo prima
La sindrome metabolica comprende un insieme di fattori di rischio cardiometabolico e si associa ad un
aumento delle complicanze cardiovascolari dimostrato solo nell’adulto, che identifica nell’obesità l’elemento cardine.
• Cosa sappiamo adesso
La sindrome metabolica è presente anche in età pediatrica, tuttavia il suo significato clinico e prognostico
è ancora discusso.
• Quali ricadute sulla pratica clinica
Il pediatra dovrebbe considerare, nella sua pratica clinica, la presenza, anche nel bambino, dei fattori di
rischio cardiometabolico, e la loro possibile associazione al rischio cardiovascolare in età adulta. L’adesione ad uno stile di vita sano sia del bambino che dell’intero nucleo familiare, è uno degli obiettivi della
pratica clinica ambulatoriale.
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** Questo articolo è una consensus che
presenta i criteri di diagnosi della sindrome
metabolica considerati dall’International
Diabetes Federation.
Corrispondenza
Adriana Franzese
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Ed. 11 A, Azienda Ospedaliera Universitaria Federico
II, via S. Pansini 5, 80131 Napoli - E-mail: [email protected]
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