Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, Hatzidaki D, Takeda K, Wachters FM, Gebbia V, Smit EF,
Morabito A, Gallo C, Perrone F, Gridelli C
Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as
second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer.
J Clin Oncol, 27:1836-1843, 2009
Commento a cura di:
Giovanni Luca Ceresoli
U.O. Oncologia
Cliniche Humanitas Gavazzeni, Bergamo
[email protected]
Introduzione
La terapia medica di seconda linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è
attualmente considerata uno standard (1). Studi randomizzati di fase III hanno infatti dimostrato
un incremento significativo della sopravvivenza ed un miglioramento nella qualità di vita con
monoterapia con docetaxel o con erlotinib rispetto alla sola terapia di supporto (2,3). Un ulteriore
studio randomizzato ha dimostrato risultati comparabili in termini di efficacia fra docetaxel e
pemetrexed, con un profilo di tossicità più favorevole per quest’ultimo farmaco (4).
Tuttavia, i risultati terapeutici di questi trattamenti di seconda linea rimangono modesti. Una
strategia razionale per migliorarne l’efficacia è stata quella di utilizzare una chemioterapia di
combinazione, costituita da doppiette di farmaci con meccanismi d’azione e profili di tossicità
diversi. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi randomizzati che hanno messo a
confronto una doppietta con un singolo agente chemioterapico nel setting di seconda linea. La
maggior parte di questi studi erano però caratterizzati da popolazioni di piccole dimensioni, e
pertanto sono risultati inadeguati dal punto di vista statistico a dimostrare o escludere un
beneficio della terapia di combinazione.
Lo scopo della presente meta-analisi, basata su dati individuali dei pazienti, è stato di paragonare
l’efficacia della chemioterapia con doppiette di farmaci con la mono-chemioterapia nel
trattamento di seconda linea del NSCLC avanzato.
Metodi
Sono stati identificati studi randomizzati pubblicati e non pubblicati, escludendo quelli che
valutavano la combinazione di un agente chemioterapico con un farmaco biologico, o una
combinazione di due farmaci biologici. E’ stata valutata la qualità di ogni studio, per escludere
possibili bias. L’endpoint principale era la sopravvivenza globale (OS); endpoint secondari sono
stati considerati la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposte obiettive (RR,
comprendente risposte complete e parziali) e la tossicità. Le variabili di tossicità sono state
dicotomizzate in non severe (grado 1 e 2) e severe (grado 3 e 4).
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Risultati
Sono stati identificati come eleggibili per l’analisi otto studi, per un totale di 1.372 pazienti. Per
due di questi studi non erano disponibili dati patient-based aggiornati. Pertanto la meta-analisi è
stata condotta su 847 pazienti provenienti da 6 trials (5-10) (Tabella 1). Quattro di questi studi
erano randomizzati di fase II (5-8). I bracci di terapia con agente singolo erano costituiti da
docetaxel (in 3 studi), e da pemetrexed, cisplatino, e irinotecan (1 studio ognuno). Nel braccio di
combinazione a questi agenti ne veniva aggiunto un secondo. L’80% dei pazienti aveva ricevuto
come prima linea di trattamento un regime cisplatino-contenente. Ad eccezione di uno studio (8),
che ha valutato l’associazione di pemetrexed e carboplatino in pazienti pretrattati con un regime
platino-contenente, tutti i trial hanno utilizzato farmaci non ricevuti dai pazienti in prima linea.
Tutti gli studi sono risultati di qualità sufficientemente alta da considerare il rischio di bias fra
basso e moderato.
Tabella 1. Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi
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L’età media della popolazione è risultata essere di 61 anni; il 90% dei pazienti aveva un
performance status (PS) di 0 o 1 secondo la scala ECOG. Con un follow-up mediano di 74 settimane,
non è stata riscontrata alcuna differenza significativa di OS fra i pazienti trattati con combinazione
e quelli trattati con agente singolo (37.3 vs 34.7 settimane; HR 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p=0.32 al
log-rank test) (Figura 1A). La PFS è stata di 14.0 settimane per le doppiette vs 11.7 settimane per
gli agenti singoli, con una differenza statisticamente significativa (HR 0.79, 95%CI 0.68-0.91,
p=0.0009) (Figura 1B).
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Figura 1.
Curve di sopravvivenza globale (OS) (A) e di sopravvivenza libera da
progressione (PFS) (B) per braccio di trattamento
Il RR è risultato più alto con le doppiette (15.1% vs 7.3%), con un odds ratio di 2.24 (95%CI 1.433.53). La chemioterapia di combinazione ha determinato un incremento statisticamente
significativo di tossicità ematologiche di grado 3-4 (41% vs 25%, p<0.0001) e di tossicità non
ematologiche di grado 3-4 (28% vs 22%, p=0.034), soprattutto diarrea. Fra i vari studi è stata
riscontrata una certa eterogeneità di effetti collaterali, verosimilmente da riferire ai diversi farmaci
e alle diverse dosi utilizzate (Tabella 2).
Tabella 2. Effetti collaterali di grado 3 e 4 per braccio di trattamento
Commento
Sempre più pazienti affetti da NSCLC avanzato, grazie anche al numero ridotto di cicli
somministrato in prima linea e a più adeguati trattamenti di supporto, arrivano in buone
condizioni ad essere trattati con una seconda linea di terapia sistemica. Nella terapia di seconda
linea del NSCLC sono oggi approvati tre diversi agenti singoli: docetaxel, pemetrexed ed erlotinib. I
risultati di questi trattamenti in pazienti non selezionati rimangono modesti, con tassi di risposta
sotto il 10% e mediane di sopravvivenza attorno agli 8 mesi (11). Una possibile strategia di
miglioramento è costituita dall’uso anche in seconda linea di doppiette di chemioterapici. Sebbene
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gli studi randomizzati che hanno valutato questo quesito siano pochi e piuttosto disomogenei, la
presente meta-analisi di tali studi indica con chiarezza che l’uso della chemioterapia di
associazione in questo setting di pazienti non è supportato da dati di evidenza scientifica.
La chemioterapia di combinazione infatti non determina un guadagno di sopravvivenza, a fronte di
un sicuro incremento degli effetti collaterali ematologici e non ematologici. Risultano
modicamente incrementati il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione, ma tale
incremento, benché statisticamente significativo, non ha alcuna rilevanza clinica, trattandosi per
esempio nel caso della PFS di un incremento di due settimane. La finalità della seconda linea di
trattamento sono invece il controllo di malattia e dei sintomi ad essa correlati (1,11).
La meta-analisi di Di Maio e coll. presenta alcune limitazioni, che sono per altro dichiarate e
analizzate dagli stessi autori. Non è stato possibile includere i dati individuali di altri due trial
identificati, che avrebbero incrementato il campione in studio di oltre 500 pazienti. La maggior
parte degli studi inclusi sono studi randomizzati di fase II, quindi non disegnati originariamente per
confrontare i due bracci di trattamento. Inoltre i trattamenti somministrati sono alquanto
disomogenei, e il 20% dei pazienti non aveva ricevuto in prima linea un regime cisplatinocontenente. Non sono riportati in dettaglio i dati della terza linea, anche se è poco probabile che
questa possa aver influenzato i dati finali di OS. Esistono verosimilmente alcune approssimazioni
sulle tossicità ematologiche, determinate dall’uso sistematico di fattori di crescita granulocitari in
alcuni bracci di trattamento (per altro negli schemi di combinazione, che comunque sono risultati
più mielotossici).
Con tutte queste limitazioni, tuttavia questo lavoro costituisce un importante riferimento per la
pratica clinica, ribadendo che allo stato attuale delle conoscenze lo standard di trattamento nella
seconda linea del NSCLC è costituito dalla terapia con agente singolo.
Progressi più reali e prospettive più interessanti potranno invece venire da una diversa strategia,
tesa alla tipizzazione il più accurata possibile del singolo paziente. Studi recenti hanno evidenziato
un ruolo predittivo della istologia del NSCLC sulla risposta a trattamento con pemetrexed,
evidenziando un vantaggio in termini di RR e di OS nei pazienti con istologia non squamosa (12),
con dati consistenti nei diversi studi (13-15). Dati preclinici suggeriscono che l’espressione nel
tumore della timidilato sintetasi, principale sito di azione del pemetrexed, che è inferiore nei
NSCLC non squamosi rispetto agli squamosi, possa essere responsabile della diversa attività del
pemetrexed (16). D’altra parte è noto che i RR agli inibitori tirosin-kinasici (TKI) dell’EGFR sono più
elevati nei pazienti con adenocarcinoma, così come nelle femmine, negli Asiatici e nei non
fumatori (17). Criteri di selezione ampiamente noti per il trattamento con EGFR-TKI sono inoltre la
presenza di mutazioni o amplificazione del gene (18).
Con la disponibilità di diverse scelte terapeutiche, diviene ancora più critico il poter disporre di
fattori predittivi di risposta che guidino alla migliore scelta terapeutica. Più che dalla combinazione
di farmaci, con inevitabile aumento della tossicità, il trattamento di seconda linea del NSCLC potrà
migliorare utilizzando un algoritmo terapeutico più aderente alla caratteristiche del tumore e del
paziente.
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Bibliografia
1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22:330-353,
2004.
2. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus
best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with
platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18:2085-2103, 2000.
3. Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 353:123-132, 2005.
4. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus
docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy.
J Clin Oncol 22:1589-1597, 2004.
5. Georgoulias V, Kouroussis C, Agelidou A, et al. Irinotecan plus gemcitabine vs irinotecan for
the second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated
with docetaxel and cisplatin: a multicenter, randomized phase II study. Br J Cancer 91:482488, 2004.
6. Georgoulias V, Agelidou A, Syrigos K, et al. Second-line treatment with irinotecan plus
cisplatin vs cisplatin of patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated with
taxanes and gemcitabine: a multicenter randomized phase II study. Br J Cancer 93:763-769,
2005.
7. Wachters FM, Groen HJ, Biesma B, et al. A randomised phase II trial of docetaxel vs
docetaxel and irinotecan in patients with stage IIIb-IV non-small-cell lung cancer who failed
first-line treatment. Br J Cancer 92:15-20, 2005.
8. Smit EF, Burgers SA, Biesma B, et al. Randomized phase II and pharmacogenetic study of
pemetrexed compared with pemetrexed plus carboplatin in pretreated patients with
advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 27:2038-2045, 2009.
9. Takeda K, Negoro S, Tamura T, et al. Phase III trial of docetaxel plus gemcitabine versus
docetaxel in second-line treatment for non-small-cell lung cancer: results of a Japan Clinical
Oncology Group trial (JCOG0104). Ann Oncol 20:835-841, 2009.
10. Gebbia V, Gridelli C, Verusio C, et al. Weekly docetaxel vs docetaxel-based combination
chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients:
the DISTAL-2 randomized trial. Lung Cancer 63:251-258, 2009.
11. Gridelli C, Ardizzoni A, Ciardiello F, et al. Second-line treatment of advanced non-small-cell
lung cancer. J Thorac Oncol 3:430-440, 2008.
12. Scagliotti GV, Hanna N, Fossella FV, et al. The differential efficacy of pemetrexed according
to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist 14:253-263, 2009.
6
13. Scagliotti GV, Parikh P, Von Pawel J, et al. Phase III study comparino cisplatin plus
gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with
advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543-3551, 2008.
14. Peterson P, Park K, Fossella F, et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and
large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase
III trial of pemetrexed vs docetaxel in previously treated patients with advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC) . J Thorac Oncol 2(Suppl 4):s316-s317, 2007.
15. Ciuleanu T, Brodowicz T, Belani CP, et al. Manteinance pemetrexed plus best supportive
care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. J Clin Oncol 26:426s (suppl; abstr.
8011), 2008.
16. Ceppi P, Volante M, Saviozzi S, et al. Squamous cell carcinoma of the lung compared with
other histotypes shows higher mRNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer
107:1589-1596, 2006.
17. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical
predictors of outcome. N Engl J Med 353:133-144, 2005.
18. Cappuzzo F. EGFR FISH versus mutation: different tests, different endpoints. Lung Cancer
60:160-165, 2008.
7