Le
Leanemie
anemie da
damalattia
malattia cronica
cronicanell’anziano:
nell’anziano:
fisiopatologia
fisiopatologiaeeclinica
clinica
The Definition of Anemia in Older Persons
Male:
Male: Hb
Hb<< 13
13gr/dl;
gr/dl;Female:
Female: Hb
Hb<< 12
12gr/dl
gr/dl
At these Hb levels the mortality risk was increased 2-folds
Izaks JAMA1999; 281, 1714-1718
Figure 3. Percentage of persons 65 years and older with ACI and UA according to number of
conditions present
Guralnik, J. M. et al. Blood 2004;104:2263-2268
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Prevalenza dei tipi di anemia
Hillman and Finch, 1974
Common causes of anemia in the elderly
Cause of anemia
Percentage of cases
Anemia of chronic disease
30-45
Iron deficiency
15-30
Posthemorragic
5-10
Vit. B12, folate deficiency
5-10
Chronic leukemia or lymphoma
5
Myelodisplastic syndrome
5
No identifiable cause
15-25
Data from Joosten E, Pelemans W, Hiele M, Noyen J, Verghaeghe R, Boogaerts MA. Prevalence and causes of
anaemia in a geriatric hospitalized population. Gerontol 1992;38:111-7.
Anemie ipoproliferative
Caratterizzate da bassi valori di reticolociti (< 1.5%) o
meglio, retic. assoluti < 100.000/mm3 (retic. % x
RBC/mm3)
•Causa più frequente di anemia nell’adulto e
nell’anziano (> 75%)
•Da sanguinamento cronico
•Da infiammazione/malattia cronica
•Nutrizionali
Anemie da emorragia
• La causa tra le più frequenti di anemia nell’anziano (secondo
taluni la più frequente fino al 50% dei casi)
• 1 ml di sangue contiene 0.5 mg. di Fe
• Morfologia: ipocromiche microcitiche
• Laboratorio: sideremia, ferritina ↓; transferrina ↑
• Nell’uomo anziano i depositi di Fe sono in media 1200 mg., nella
donna dalla menopausa in poi passano da 300 a 800
• 3-4 ml/die sono sufficienti e non sono rilevati dal paz.
• Cause più frequenti:
- farmaci
- neoplasie
- diverticolosi
- angiodisplasie
Anemie da carenza di B12 e/o folati
•
•
•
•
•
•
•
Per quanto riguarda i folati, la causa più frequente è la carenza nella
dieta; per quanto riguarda la B12 invece le 3 cause più frequenti sono la
gastrite atrofica,la gastrectomia e la sindrome da malassorbimento.
I depositi di folati nell’organismo assicurano un’autonomia massima di 6
mesi.
25% dei pazienti con carenza di folati non sono macrocititci
I livelli di folati sierici non sono utili nella diagnosi di carenza di folati;
meglio la determinazione della folatemia eritrocitaria
Valori elevati di omocistina sierica si riscontrano nel 90% ei pazienti
carenti di folati.
coesiste carenza di B12 anche in presenza di incremento di
metilmalonato
Terapia per carenza di Folati: aaf. Folinico 1 mg/die.
ACD: rilevanza del problema
• La 2a causa di anemia dopo la sideropenica
• Responsabile del 52% delle anemie in pazienti che
si sono presentati ad un pronto soccorso di ospedale
pubblico nel biennio 1985-1986
• Presente nel 27% dei pazienti seguiti in Day Hospital
per artrite reumatoide
• Presente nel 58% dei pazienti ricoverati presso unità
ospedaliere di reumatologia
Cash JM., Am. J. Med 1990
Incidenza di anemia in 573 p. consecutivi
ammessi al Salt Lake City Veterans Hospital.
90
80
70
60
50
Non Anemici
Anemici
40
30
20
10
0
20-45
46-64
65-74
> 75
Baraldi-Junkins, Haematol Oncol Clin. North Am. 2000
Cause di anemia in pz. > 65 aa.
ospedalizzati
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cause multiple:
Nessuna causa
ACD
Malnutrizione
Infezione
Emorragia intraoperatoria
Altre cause emorragiche
Carenza marziale
Ipogonadismo
53%
17%
10%
9%
4%
3%
1%
1%
1%
Baraldi-Junkins, Haematol Oncol Clin. North Am. 2000
Anemia da malattia cronica (ACD)
CONDIZIONI ASSOCIATE:
•
•
•
•
•
•
Infezioni croniche
Infiammazioni croniche non infettive/collagenoptie
Politraumi gravi
Ustioni estese
Malattie neoplastiche
Varie
– Epatopatia alcoolica
– Insuff. cardiaca congestizia
– Trombloflebite /DVT
– Malattia coronarica cronica
75%
20%
ACD: categorie etiologiche -1
Anemia iporigenerativa associata a infiammazione da:
Infezione batterica
Reazione immune
Necrosi tessutale
Neoplasia
ACD: categorie etiologiche -2
Anemia iporigenerativa causata dalle citochine
“infiammatorie”
TNF-α
α
IL-1, IL-2, IL-6
IFN-γγ
prodotte da popolazione CD 68+ (macrofagi), CD 4+
(linfociti TH) e CD8+ (CTL)
IRON metabolism in man
FUNCTIONAL COMPOUNDS
•Haemoglobin
•myoglobin
Stores 1000 mg.
•haem enzymes
Absorption 1mg/day
Tissue
500 mg.
•non-haem enzymes
2300 mg.
320 mg.
80 mg.
100 mg.
STORAGE COMPLEXES
Excretion 1 mg/day
Red cells 2300 mg.
•ferritin
700 mg.
•haemosiderin
300 mg.
Total
3800 mg.
Cook and Finch, 1979
Fe
fegato
intestino
plasma
Fe-TF
Fe-TF
EPO
Fe-TF
Fe-TF
Ferritina
G.R.
SRE
midollo
M1.7
Absorption of dietary iron
Duodenum
Non-haem
Haem
Fe
Fe
DMT1
HCP1
Enterocyte brush border
Luminal or apical side
Fe
Hephaestin
Basolateral side
Ferroportin
Plasma
Transferrin
Fe3+ Fe3+
Transferrin
Fe3+
Fe2+
Non-haem
Hephaestin
Transfer
and haem
appears
ofiron
iron
toare
work
from
taken
with
enterocyte
into
ferroportin
the to
enterocytes
plasma
to oxidize
is initially
through
the iron
by
ferroportin
for
different
loading
pathways.
onto
transferrin
in the
These pathways
then appear
to plasma
merge within the cell
M1.9
Absorption of iron is linked to body iron
needs by hepcidin
sourcef of IO and chelation
Body
iron
IN
1–2 mg
1–2 mg
FPN
OUT
Fe
Adjustment of total
body iron to needs is
via subtle regulation of
absorption
FPN
Hepcidin
Hepcidin also regulates release of iron from:
• Liver stores
• Macrophages involved in recycling of iron for hemoglobin
M1.6
Regulation of cellular iron release
Fleming RE et al. N Engl J Med 2005;352:1741–1744
Hepcidin: a key iron regulator in humans
Hepatocyte
Tfr2
Fe
Hepcidin
Enterocyte
Macrophage
Fe
Fleming and Sly, PNAS 2001; 28: 8160-8162
M1.14
Normal distribution and turnover
of body iron
Erythron
2g
20–30 mg/day
Parenchyma
0.3 g
Liver 1 g
20–30 mg/day
2–3
mg/day
Transferrin
1–2
mg/day
20–30
mg/day
Reticuloendothelial
macrophages
0.6 g
Gut
Iron balance is achieved in the normal state
Hershko C et al. Ann NY Acad Sci 1998;850:191–201, permission pending
M2.2
Imbalance of distribution and turnover
of body iron with transfusion therapy
Erythron
20–40
mg/day
NTBI
Parenchyma
Transfusions
Transferrin
Reticuloendothelial
macrophages
Gut
Iron balance is disturbed by blood transfusion because the body
cannot remove the excess iron
Hershko C et al. Ann NY Acad Sci 1998;850:191–201, permission pending
NTBI=non-transferrin-bound iron
NTBI: non-transferrin-bound Iron
A volte descritto come:
•DCI (Direct chelatable Iron
•LPI (labile plasma iron)
•Ferro con capacità ossidante, circolante nel plasma in condizioni di
sovraccarico marziale, non legato alla transferrina, e responsabile del danno
diretto ossidativo del Fe ai tessuti
•Compare in circolo con valori di Fe> 400 mmol/gr. dry weight di LIC, valori di
ferritina sierica > 2500 ng/ml, e saturazione TF > 75%.
Pensi-Pootrakul: Blood 2004; 104, 1504-1510
Quale
patogenesi
Anaemia of chronic disorders
Pathogenesis:
• impaired iron release from SRE
• reduced supply of EPO to marrow cells
• defect of BM erythroid precursors
Weiss G. Hematology 2000
1
Ridotto rilascio di Fe dal SRE
(“blocco Reticolo-Endoteliale”)
Fe
fegato
intestino
plasma
Fe-TF
Fe-TF
EPO
2
Fe-TF
1
Fe-TF
3
Ferritina
SRE
G.R.
midollo
“Blocco RE”: patogenesi
Aumentata sintesi di Epcidina
• Aumentata nella ACD
• Diminuita nella ipossia e nella anemia
• Assente in molte forme di emocromatosi
Rivera S.: Blood 105; 1797, 2005
Epcidina: meccanismo di azione
Fleming, Robert E. and Sly, William S. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 8160-8162
Copyright ©2001 by the National Academy of Sciences
Pathophysiological Mechanisms Underlying Anemia of Chronic Disease
Weiss G and Goodnough L. N Engl J Med 2005;352:1011-1023
Nemeth E J. Clin. Invest.2004; 113, 1271-1276
2
Ridotta disponibilità di EPO
EPO: meccanismo d’azione
•
•
•
•
Favorisce l’entrata di BFU-E in ciclo
previene l’entrata in apoptosi di CFU-E
aumenta la sintesi di m-RNA per catene globiniche
aumenta l’espressione di TFR sulla superficie della
cellula
M.T. Bertero Haematologica 1977
FAS
TNF-α,
IFN-γ
+
FAS-L
De Maria Blood 1999; 93: 796-803
EPO
The erythroblastic island
FAS
TNF-α,
IFN-γ
+
CD 68
FAS-L
De Maria R.: Blood 93: 796, 1999
EPO
Riduzione tasso ed efficacia di EPO
• I valori di EPO sono inappropriati ai livelli di anemia
• Elevati livelli di TNF-α e IFN-γ riducono la produzione di EPO
da parte del rene
• Elevati livelli di TNF-α e IFN-γ riducono la proliferazione di
CFU-E indotta da EPO
• TNF-α e IFN-γ prodotte da CD4+ linfociti infiltranti il rene
causano un danno diretto alla area peritubulare renale e
riducono la produzione di mRNA per EPO
M.T. Bertero Haematologica 1977
Valori di EPO in ACD e sideropenia
Erslev, Eur. J. Haematol 2000
3
Difetto dei progenitori eritroidi
(Incremento dell’apoptosi)
TNF-α e apoptosi
T linfociti autologhi attivati e
formazione di CFU-E
Means J., Cell Physiol. 1992
Anemia e MDS
FAS-L
FAS
FAS-L
CD 68
TNF
De Maria R.: Blood 93: 796, 1999
IFN-γ effects on BFU-E and CFU-E
140
120
100
80
60
40
20
0
0
30
39
138
45
51
90
61
0
50
100
50
500
33
1000
IFN-gamma (U/mL)
Normal colonies
Apoptotic colonies
Dai C.H.: Blood 91:1235, 1998
Effects of Fas-Ig on LTC-IC in normals and
MDS patients
700
600
500
400
No treatment
Fas-Ig
300
200
100
0
MDS
Normal
Gersuk G.: Br. J. Haematol 103; 176, 1998
CTL
CD 34
TNF+
IFNγγ
F
FL
F
FL
IL 2
IFNγγ
CD 4+
TNF+
IFNγγ
IL 1
ATTIVAZ.
CD 68+
CD 33
F
FL
BFU-E
F
FL
F
FL
FL
F
A
P
O
P
T
O
S
I
EMATOLOGIA-CN
ACD: diagnosi
Quando studiarla ?
Proposte:
• Nei casi lievi (Hb> 11, < 12 gr/dl):
- con indici ipocromici microcitici
• Nei casi più gravi (Hb < 11 gr/dl):
- con indici normocromici normocitici
• Negli altri casi:
- sorveglianza
ACD: laboratorio
Laboratorio:
morfologia normocromica normocitica/microcitica
sideremia → o ↓ ferritina ↑ o →, PCR, VES, α 2 ↑
può associarsi ad anemia sideropenica
In caso di IRC:
inadeguata produzione di EPO
In caso di neoplasia:
↑ γ-IFN, TNF- α, IL-1, ↓ EPO
Saturazione transferrina
Cook and Finch, 1979
Ferritina sierica (ng/(ml)
Ferritina sierica
Probabile diagnosi
_______________________________________________
< 20
Carenza marziale
20-50
Carenza marziale + ACD
>50
ACD
Sears D. Med. Clin. North. Am. 1992
Coesistenza di ACD e sideropenia
Quali test
Metabolismo Fe: metodi di studio
Ferritina sierica: espressione
diretta del ferro di deposito 1
ng/ml = 8 mg Fe deposito
Recettore solubile TF nel siero:
espressione inversa della
disponibilità di ferro ai tessuti
Rapporto TF receptor/ferritina
•48 pz. con anemia sideropenica (IDA)
•68 paz. con ACD (ACD)
•17 paz con IDA + ACD (COMBI)
Punnonen K., Blood 89: 1052, 1997
1 - Ferritina sierica
Punnonen K., Blood 89: 1052, 1997
2 - Recettore TF
Punnonen K., Blood 89: 1052, 1997
3 - Rapporto TFR/ferritina
Punnonen K., Blood 89: 1052, 1997
Serum Levels That Differentiate Anemia of Chronic Disease from Iron-Deficiency Anemia
Weiss G and Goodnough L. N Engl J Med 2005;352:1011-1023
Algorithm for the Differential Diagnosis among Iron-Deficiency Anemia, Anemia of Chronic
Disease, and Anemia of Chronic Disease with Iron Deficiency
Weiss G and Goodnough L. N Engl J Med 2005;352:1011-1023
ACD: quale terapia ?
Therapeutic Options for the Treatment of Patients with Anemia of Chronic Disease
Weiss G and Goodnough L. N Engl J Med 2005;352:1011-1023
M1.15
Transfusion therapy results in iron overload
200–250 mg iron:
Whole blood: 0.47 mg iron/mL
‘Pure’ red cells: 1.16 mg iron/mL
Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252
•
•
Transfusion
1 blood unit contains 200 mg iron
•
~20 g iron transfused with 100 blood units
– Normal body iron: 3-4 g
•
•
In MDS
~90% of patients with MDS become
transfusion dependent
•
Overload can occur after 10–20 transfusions
Iron overload is an inevitable consequence
of multiple blood transfusions
1- Terapia trasfusionale
Vantaggi:
Svantaggi:
•Efficacia immediata
•Reazioni trasfusionali
•Efficace in pz. refrattari a EPO
•Sovraccarico marziale
•Meno costosa di terapia con EPO
•Problemi logistici (Day Hospital)
•Disponibilità limitata
•Minore impatto sulla qualità di vita
2- Terapia con EPO
Vantaggi:
Svantaggi:
•Trattamento fisiologico
•Efficace solo in 2/3 dei pazienti
•Netto miglioramento della qualità di vita
•Efficace solo dopo 4 settimane
•Terapia domiciliare possibile
•Terapia costosa
•Ottima tolleranza
2- Terapia con EPO
Linee guida
•
•
•
•
•
•
•
Iniziare con dosaggi superiori a quelli da uremia: 10.000 UI 3v/wk s.c.
Prima valutazione dopo 4 settimane:
se incremento di Hb > 0.5 gr/dl proseguire a dose invariata
se incremento di Hb < 0.5 gr/dl proseguire con 20.000 UI 3v/wk s.c.
Seconda valutazione dopo 8 settimane:
se incremento di Hb > 0.5 gr/dl proseguire con 20.000 UI 3v/wk
se incremento di Hb < o.5 gr./dl -> OFF THERAPY
Erslev AJ. Eur. J. Haematol 2000
Linee guida proposte (dopo 15 gg. di Tx)
Ludwig H., Blood 1994
3 – Terapie sperimentali?
•Infliximab
•Inibitori della epcidina
•Chelanti Fe (L1deferiprone, deferasirox)