Il cardiologo e le correlazioni
cardiotipo-genotipo
Paolo Versacci
U.O.C. di Cardiologia Pediatrica - Dipartimento di Pediatria
Policlinico Umberto I - Sapienza - Università di Roma
Baltimore-Washington Infant Study
Periodo: 1981-89
Case-Control
Distributions of
Non-Cardiac
Malformations
[email protected]
Baltimore-Washington Infant Study
11.3%
73%
8.3%
5.2%
2.2%
Malformazioni extracardiache associate nel ≈30% dei casi
[email protected]
Baltimore-Washington Infant Study
0.1%
0,6%
1%
1.7%
96.6%
Malformazioni extacardiache associate nel ≈3% dei casi
[email protected]
Medicina predittiva
• Dal 1960 al 2000
Correlazione Genotipo-Fenotipo
S. di Down
CAV
• Dal 2000 …
del 22q11.2
Cardiopatie
troncoconali
Medicina predittiva
[email protected]
Progetto Genoma Umano
• Dal 2000 …
Correlazione Genotipo-Prognosi
[email protected]
Canale Atrioventricolare
E’ una malformazione che interessa la giunzione
atrioventricolare
[email protected]
Canale Atrioventricolare
J Thorac Cardiov Surg 1986; 91: 467
Down
Non-Down
[email protected]
Canale Atrioventricolare
Down
• Il CAV generalmente è di tipo
completo
• Raramente è associato ad altre CC
(tranne la tetralogia di Fallot)
• Non si riscontrano quasi mai
lesioni ostruttive sinistre
• Non si riscontrano praticamente
mai anomalie del situs e difetti
della lateralità
[email protected]
Canale Atrioventricolare
Non-Down
• Il CAV generalmente è di tipo
parziale
• Frequentemente è associato a
lesioni ostruttive sinistre
[email protected]
Canale Atrioventricolare Non-Down
Hum Genet 1994; 94: 708
[email protected]
Canale atrioventricolare
Am J Med Genet 1999;85:140
25%
45%
15%
15%
[email protected]
CAV e Eterotassia
• L’eterotassia è una condizione particolarmente complessa, che
include varie forma di difetti di lateralizzazione:
Sindrome asplenica o isomerismo destro
Sindrome polisplenica o isomerismo sinistro
• Le CC presenti nell’eterotassia sono molto complesse
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CAV e Eterotassia
Cardiovasc Pathol 1996;5:145-151
Nature Genetics 2000; 26: 365
[email protected]
CAV e Sindrome di Ellis-van Creveld
Hum Genet 1995; 96: 251
Nature Genetics 2000; 24: 283
[email protected]
CAV e Sindrome di Ellis-van Creveld
•
•
•
•
Polidattilia post-assiale di mani e piedi
Nanismo con arti corti
Displasia ectodermica
Cardiopatia congenita:
CAV parziale con atrio unico
Vena cava superiore sinistra persistente
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CAV e Sindrome 8p-
Am J Med Genet 1992;42:424
Circulation 2000;102:432
[email protected]
CAV e Sindrome 8p-
•
•
•
•
•
•
Ritardo psicomotorio
Epilessia
Microcefalia
Ipospadia
Dismorfie facciali
Cardiopatia congenita:
CAV
Stenosi polmonare
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CAV e Sindrome di Noonan/LEOPARD
J Pediatr 1999; 135: 703
C5T
A124G
T184G
A188G
C215G
A236C
A317C
1
NH2
N-SH2
2
3
4
C-SH2
G1508C A1510G
A922G A923G
5
6
7
8
9
10
11
PTP
12 13
14
C1678T
15
COOH
J Med Genet. 2003; 64: 447
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CAV e Sindrome di Noonan/LEOPARD
• Il CAV è di solito di tipo parziale
• Spesso si associano anomalie della mitrale
responsabili di stenosi sottoaortica
• Cardiomiopatia ipertrofica
• Stenosi valvolare polmonare
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CAV e RASopathies
• Il CAV è di solito di tipo parziale
• Anomalie della mitrale associate
• Stenosi aortica sottovalvolare
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CAV isolato
Gene CRELD1
Gene GATA4
Am J Hum Genet 2003;72:1047
Nature 2003;424:443
Am J Med Genet 2005;139:236
[email protected]
Canale atrioventricolare
Trisomia 21
8p- Eterotassia
EvC
Noonan
Isolato
Differenti meccanismi patogenetici?
Down
CAV
8p- Eterotassia EvC
CAV
CAV
CAV
Noonan
CAV
Isolato
CAV
[email protected]
Correlazione genotipo/prognosi
[email protected]
Correlazione genotipo/prognosi
[email protected]
27%
73%
Chirurgia >1 aa
93 pz (73%)
Età media: 5.5 aa
Mortalità: 0%
Chirurgia >1 aa
39 pz (27%)
Non-Down: 80%
Età media: 5 mesi
Mortalità: 31%
Correlazione genotipo/prognosi
Ann Thorac Surg 2004;78:666
p = 0.18
S. di Down:
Fattore “protettivo”
• Rischio inferiore nella correzione biventricolare del CAV
• Mortalità e morbilità inferiori in caso di intervento palliativo per forme di
CAV complesse
[email protected]
“Secondary Heart Field”
Maria Victoria de la Cruz
AoS
RV
LV
Atria
J Anat 1977;123:661
CT
RV
LV
RV
LV
Atria
“Secondary Heart Field”
Dev Biol 2001;238:97
Development 2001;128:3179
Dev Cell 2001;1:435
Dev Biol 2005;284:72
[email protected]
Genetica della tetralogia di Fallot
Alta prevalenza di sindromi genetiche
•DiGeorge
•Trisomia 21
•Trisomia 13
•Trisomia18
•Alagille
•VACTERL
•CHARGE
•Goldenhar
•Willams
•Noonan
Tetralogy of Fallot. The Spectrum of Severity in a Regional Study
Karr SS, Brenner JI, Loffredo C, Neill CA, Rubin JD.
Am J Dis Child 1992;146:121
[email protected]
Genetica della tetralogia di Fallot
Sindrome del22q11: fenotipi cardiaci specifici
• Ipoplasia setto infundibolare
• Assenza valvola polmonare
• Arco aortico destroposto o
cervicale
• Discontinuità o ipoplasia
delle arterie polmonari
Am J Cardiol 1996; 77:
[email protected]
S. di DiGeorge - del22q11
Hum Molec Genet 1997;6(2):259-265
Nature 2001;410:97
[email protected]
Genetica della tetralogia di Fallot
Sindrome di Alagille: fenotipi cardiaci specifici
Nat Genet 1997;16:243
Circulation 2002;106:2567
Am J Hum Genet 2006;79:169
Stenosi multiple e severe delle arterie
polmonari periferiche
[email protected]
Associazione VACTERL
Pediatrics 1983;71:815
Am J Med Genet 2001;101:26
[email protected]
Genetica della tetralogia di Fallot
J Med Genet 1997;34:188
[email protected]
Genetica della tetralogia di Fallot
Pazienti non-sindromici con Fallot isolato
Circulation 2001;104:2565
4%
4%
Hum Mut 2003; 22: 372
6%
Hum Mut 2005;26:575
Hum Mut 2006;27:293
7.6%
5-10%
Am J Hum Genet 2008;83:18
[email protected]
Genetica della tetralogia di Fallot
Nature Genetics 2009; 41:931-935
398 patients and their unaffected parents
Location
N. of cases
Genes
Syndromes
1q21.1
5
PRKAB2 - BCL9 CHD1L - GJA5
22q11.2
2
TBX1
DiGeorge syndrome
Del22q11
3p25.1
2
RAF1
Noonan syndrome
20p12.2
1
JAG1
Alagille syndrome
9q34.3
1
NOTCH1
Bicuspid Ao valve
Del1q21.1
Almeno il 10% di Fallot sporadici non-sindromici presenta una mutazione de novo CNVs
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Fallot e del 22q11
Malformazioni cardiovascolari aggiuntive
• Arco aortico
• Arterie polmonari
• Arterie succlavie
• Collaterali aorto-polmonari
• Setto infundibulare
• Valvola polmonare
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del 22q11 e Cardiochirurgia
Problematiche legate alle anomalie extracardiache
Ostruzione vie aeree
Anelli vascolari
K Momma, JACC 1996;27:198
Membrana laringea
McElhinney, IJPO 2002;66:23
Broncospasmo
M Ackarman, JTCVS 2001;122:169
Instabilità vasomotoria
Infezioni
Ipertensione
Ipotensione
V Shashi, AJMG 2003;1211:231
Batteri
Funghi
A Carotti, JTCVS 2003;126:1666
Anomalie esofagee e
GI
Ipocalcemia
Anomalie renali
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Correlazione genotipo/prognosi
Ann Thor Surg, 2006; 81: 968-75
Kaplan-M e ie r Cum . Sur vival Plot for f/up
Ce ns or Var iable : s tatus
Gr ouping Var iable : s nd type
dow n
Down
del22q11
del22q11
1
none
Nessuna sindrome
other
Altre
sindromi
Cum. Survival
,8
,6
,4
,2
vactrel
p= NS
VACTERL
0
0
10
20
30
Time
40
50
60
[email protected]
Correlazione genotipo/prognosi
JTCVS 2009;138:565-570
778 pazienti: 91 del22q11 (11%)
1. On the whole of patients with CTHD,
the presence of VCFS/del22q11 is
not a specific risk factor for death
after surgical repair.
2. Postoperative long-term survival in
patients with VCFS/del22q11 is
comparable with non-syndromic
CTHDs.
[email protected]
Correlazione genotipo/prognosi
[email protected]
Correlazione genotipo/prognosi
Eur J Cardiothorac Surg 2009;35:606-614
• Individuazione di specifici difetti cardiaci ed extracardiaci
• Preparazione di specifici protocolli diagnostici e chirurgici
• Prevenzione di specifici fattori di rischio
[email protected]
[email protected]