Dosage
Plasma Site of
Concen. Action
Pharmacokinetics
Effects
Pharmacodynamics
FARMACOCINETICA
Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e
dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo mediante
l’analisi dei processi che ne regolano:
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
ADME
FARMACOCINETICA
Relazioni matematiche che permettono di stabilire le dosi
e la posologia mediante l’integrazione dei concetti di:
assorbimento/distribuzione/metabolismo/escrezione
“ciò che l’uomo fa al farmaco”
- viene valutata su studi preclinici e su studi di fase I -
La FARMACOCINETICA CLINICA permette al
medico di aggiustare la posologia, stabilita
negli individui sani, in funzione delle modificazioni
fisiologiche e patologiche che si verificano negli
individui ammalati
Scopo finale...
UNA TERAPIA
INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE
OBIETTIVI:

Sviluppare nuovi farmaci

Selezionare la via di somministrazione

Scegliere la forma farmaceutica

Conoscere la capacità di accesso ad organi e tessuti

Conoscere le vie metaboliche

Caratterizzare i processi di eliminazione

Stabilire le relazioni con la risposta farmacologica

Migliorare i risultati dei trattamenti
DOSE ORALE
TRATTO G.I.
DOSE I.V.
CIRCOLAZIONE
SISTEMICA
FEGATO
ORGANO BERSAGLIO
CLEARANCE
RECETTORE
EFFETTO
DISTRIBUZIONE
PERIFERICA
The disposition of chemicals entering the body (from C.D. Klaassen, Casarett and Doull’s Toxicology, 5th
ed., New York: McGraw-Hill, 1996).
ASSORBIMENTO
Passaggio del farmaco dalla sede si
somministrazione al sangue
MEMBRANA CELLULARE
Proteine periferiche
Proteina integrale
La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui
teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si
uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa
4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana,
possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe
le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e
l’attraversano completamente.
Movimento attraverso le membrane cellulari
 Il principale fattore che determina il grado di trasferimento per
diffusione passiva attraverso le membrane è la solubilità dei farmaci
nei lipidi. Il peso molecolare è un fattore meno importante
 Sostanze non polari sono altamente solubili nei solventi non polari
come i lipidi
 Molti farmaci sono acidi o basi deboli; il loro grado di ionizzazione
varia in funzione del pH (Henderson Hasselbalch)
 Solo la forma non ionizzata può diffondere attraverso le membrane
lipidiche; la sua concentrazione nei due compartimenti sarà
influenzata dalla differenza di pH
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco
Passaggio attraverso le membrane
biologiche
PROCESSO PASSIVO
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con
diametro molecolare inferiore a 4 Å
(acqua, urea, alcool)
- Filtrazione attraverso i pori
Elettroliti deboli (la maggior parte dei
farmaci)
- Diffusione semplice della forma
indissociata. Il trasferimento dipende
dal pKa della sostanza e dal gradiente di
pH ai due lati della membrana
MECCANISMO DI TRASPORTO
Sostanze idrosolubili non ionizzate con
diametro superiore a 4 Å (glucosio)
- Diffusione facilitata senza dispendio
energetico per mezzo di un
trasportatore
Acidi e basi organiche ionizzate
-Trasporto attivo con dispendio
energetico mediante un trasportatore
Proteine ed altre grosse molecole
- Fagocitosi e pinocitosi (trasporto
vescicolare)
ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA
(pKa = 3,4)
Stomaco: pH = 1,4
Plasma: pH = 7,4
Intrappolamento ionico - aspirina
Aspirina è un acido debole con pKa = 3.5
• Nello stomaco (pH 2-3), la maggior parte del
farmaco è non ionizzata
• Nell’intestino (pH 5-6), più ionizzata
aspirina assorbita meglio nello stomaco
• Nel sangue (pH 7.4), quasi tutta ionizzata
una volta che l’aspirina va dallo stomaco al sangue
è “intrappolata” nel sangue (non torna facilmante
nello stomaco)
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica,
stabilità, solubilità….
Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie
assorbente, perfusione dell’area assorbente,
specie, razza, età, stato nutrizionale,
stato di salute…..
Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata
del contatto con la superficie
assorbente….
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)…..
I capillari sanguiferi hanno un’organizzazione morfofunzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano
QUINDI: la
permeabilità del letto
vascolare ad un certo
farmaco è diversa a
seconda del distretto
irrorato
Biodisponibilità
Rappresenta la percentuale di farmaco che
è reso disponibile all’organismo
 L’iniezione intravenosa del farmaco determina una
biodisponibilità del 100%
 La biodisponibilità per le altre preparazioni
farmaceutiche viene calcolata confrontando l’area
sotto la curva (AUC) relativa alla concentrazione
plasmatica del farmaco somministrato endovena o
attraverso altre vie
Biodisponibilità
Distrutta
nell’intestino
Dose
Non
Distrutta dalla Distrutta
assorbita parete intestinale dal fegato
Circolazione
sistemica
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
NATURALI
ARTIFICIALI
ORALE
CUTANEA
POLMONARE
RETTALE
MAMMARIA
CONGIUNTIVALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE
SOTTOCUTANEA
INTRAPERITONEALE
EPIDURALE
INTRARTICOLARE
INTRAMIDOLLARE
INTRARTERIOSA
Vie parenterali: al di fuori del tratto gastroenterico
Fattori che influenzano l’assorbimento orale
 Disintegrazione della preparazione farmaceutica
 Dissoluzione delle particelle
 Stabilità chimica del farmaco
 Stabilità del farmaco alla degradazione enzimatica
 Motilità e mescolamento nel tratto GI
 Presenza e tipo di cibo
 Passaggio attraverso la parete GI
 Flusso sanguigno nel tratto GI
 Tempo di svuotamento dello stomaco
 FORMULAZIONE
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
GASTROINTESTINALE
 Legge di azione di massa
 Equazione di Henderson-Hasselbach
 Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)
 Area della superficie di assorbimento
 Velocità del flusso ematico
 Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino
e della flora intestinale
 Trasporto specializzato
 Circolo enteroepatico
 Effetto di primo passaggio
ASSORBIMENTO POLMONARE
(gas, vapori e liquidi volatili)
 Cellule epiteliali degli alveoli ed endotelio dei capillari
ampiamente fenestrati
 Flusso ematico elevato
 Coefficiente di ripartizione liquido/gas
Rapporto di solubilità sangue/gas (etilene)
Assorbimento con maggiore velocità di circolo ematico
Rapporto di solubilità sangue/gas (cloroformio)
Assorbimento con maggiore frequenza e profondità del respiro
Preparazioni a rilascio prolungato
 Iniezioni deposito (oleose, viscose o in particelle)
 Compresse multisrato (gastroresistenti)
 Capsule a rilascio prolungato
 Infusori (con o senza sensori)
 Cerotti (nicotina, GTN)
 Pro-farmaci
 Liposomi
 Farmaci con bersaglio o diretti contro anticorpi
CINETICHE DI ASSORBIMENTO
CINETICA DI I ORDINE:
LA
QUANTITA’
DI
FARMACO
ASSORBITA
NELL’UNITA’ DI TEMPO
E’ UNA % COSTANTE DI
QUELLA CHE RIMANE DA
ASSORBIRE
CINETICA DI ORDINE 0:
LA
QUANTITA’
DI
FARMACO
ASSORBITA
NELL’UNITA’ DI TEMPO
E’ COSTANTE
La maggior parte dei farmaci
diffonde per diffusione passiva,
seguendo una cinetica di I ordine
Per alcuni farmaci l’assorbimento
avviene attraverso meccanismi di
trasporto attivo saturabili (la
velocità di assorbimento dipende
dal numero di trasportatori),
seguendo una cinetica di ordine 0
CINETICHE DI ASSORBIMENTO
La cinetica di I ordine indica che la quantità di farmaco assorbita in
ogni istante è proporzionale alla quantità di farmaco che resta da
assorbire; se invece una quantità costante viene assorbita nell’unità di
tempo, come avviene per un processo di trasporto attivo saturato, la
cinetica viene detta cinetica di ordine 0.
Le cinetiche di I ordine sono molto più frequenti nei procesi
dominati dalla diffusione e da altri fenomeni passivi, sono cioè
molto più naturali e frequenti rispetto alle cinetiche di ordine 0,
che richiedono la presenza di processi di trasporto attivi.
Un farmaco assorbito per trasporto attivo mostra una
cinetica di eliminazione di ordine 0 solo se il trasporto
attivo è saturato e lavora a pieno regime, mentre se è
sotto saturato, il trasporto tende a divenire
proporzionale al legame tra farmaco e trasportatore e
perciò alla concentrazione del farmaco, cioè segue una
cinetica di I ordine.
CINETICHE DI I ORDINE
1
Concentrazione (gr/l)
0.9
0.8
4
0.5
2
0.25
1
0.125
0
2 5
6,9
13,8
tempo (minuti)
20,7
0
Concentrazione/conc. iniziale
8
Se un farmaco ha una concentrazione
di 8 g/l e ne viene assorbito 1/10
nell’unità di tempo (minuto), dopo un
minuto ne rimarrà da assorbire 8 - 0.8
= 7,2 g/l e così via. Ragionando in
termini di frazione, se 8 gr/l è = 1, dopo
1 minuto resterà 0,9, dopo 2 minuti 0,9
- 0,09 = 0,81, ecc. In generale, se una
frazione k viene assorbita nell’unità di
tempo, ne resterà una frazione (1-k)t
dopo t minuti.
Trasformando la curva in scala
semilogaritmica, possiamo introdurre
un numero, chiamato e in modo tale
che se k è un numero molto piccolo
(k<<1), 1-k = e-k, così la frazione che
resta da assorbire al tempo t sarà e-kt.
Il log in base e (log) di questa frazione
è -kt.
CINETICHE DI I ORDINE
8
2,079
Concentrazione (gr/l)
4
0.693
2
0
1/e
0
6,93
13,8 20,9
tempo (minuti)
27,7
-1
Log (concentrazione)
1,386
Se trasformiamo il grafico precedente
in scala logaritmica, il numero e
diventa la base dei logaritmi naturali.
Se mettiamo in grafico il logaritmo
della concentrazione iniziale (C0)
rispetto al tempo, l’equazione sarà:
log (C0 x e-kt) = log C0 - kt
cioè una retta che partendo dal
logaritmo di C0 scende con pendenza
k rispetto al tempo. k è definito anche
come costante di assorbimento, cioè
la frazione assorbita nell’unità di
tempo.
La cinetica può essere descritta
come:
C = C0 x e-kt
CINETICHE DI I ORDINE
k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione
assorbita nell’unità di tempo. Il suo inverso 1/k, definito t è detta
costante di tempo dell’assorbimento.
Un utile parametro per definire l’andamento della concentrazione del
farmaco è il tempo necessario per dimezzarne la concentrazione nel
sito di assorbimento, definito come TEMPO DI DIMEZZAMENTO,
ovvero EMIVITA di assorbimento, cioè quando C/C0 = 1/2
QUINDI:
C = C0 x e-kt
t1/2 = log (2)/k
C/C0 = e-kt
t1/2 = log(2) x 1/k
1/2 = e-kt
t1/2 = t x 0,693
La velocità di assorbimento determina il picco
plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo
Un farmaco viene somministrato
in due muscoli con irrorazione
diversa. Nel primo caso (grafici A
e C) l’assorbimento ha emivita di
28’, nel secondo (grafici B e D)
di 84’.
Le
diverse
velocità
di
assorbimento (linea tratteggiata)
influenzano sia i flussi di
eliminazione (linea continua) che
le concentrazioni plasmatiche (C
e D).
Il tempo di picco corrisponde al
momento in cui i flussi di
assorbimento e di eliminazione
hanno pari valore.
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di
un farmaco nell’unità di tempo
dipende dalla differenza tra la
quantità assorbita e la quantità
eliminata
Il
picco
di
concentrazione
plasmatica
di
un
farmaco
dipende
dalla
velocità
di
assorbimento:
più
lento
è
l’assorbimento, più basso è il
picco plasmatico
Route for administration
-Time until effect•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
intravenous 30-60 seconds
intraosseous 30-60 seconds
endotracheal 2-3 minutes
inhalation 2-3 minutes
sublingual 3-5 minutes
intramuscular 10-20 minutes
subcutaneous 15-30 minutes
rectal 5-30 minutes
ingestion 30-90 minutes
transdermal (topical) variable (minutes to hours)