Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati
nelle manovre diagnostiche urologiche
Teresita Mazzei
Dipartimento di Scienze della Salute
Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia
Criteri di scelta di un antibiotico
• Caratteristiche farmacodinamiche (spettro
antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica)
• Profilo farmacocinetico (assorbimento,
distribuzione, metabolismo ed eliminazione)
• Efficacia terapeutica
• Effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
Correlazione fra le concentrazioni
plasmatiche e tissutali di un farmaco
Concentrazione plasmatica (mg/l)
Via venosa
picco
Via intramuscolare
La distribuzione tissutale è
direttamente proporzionale al:
1. Gradiente di concentrazione
fra plasma e tessuti
picco
Via orale
2. Vascolarizzazione ed
infiammazione (acuta) del
tessuto
Tempo (h)
Principi di farmacocinetica tissutale umana
40
Concentrazioni plasmatiche
35
Bound
Bound
(30%)
mg/l
30
25
Concentrazioni tissutali
20
Free
drug
15
10
Free
drug
(70%)
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ore
M. Barza J. Antimicrob. Chemother. 8:7-21, 1981 modified
Tissues
Plasma
Parametri farmacologici in
profilassi chirurgica
• Antibiotico appropriato
(spettro e caratteristiche farmacocinetiche)
• Tempo di somministrazione corretto
• Posologia appropriata
(dose, via e frequenza di somministrazione, durata)
Somministrazione dell’antibiotico in
profilassi chirurgica
CHIRURGIA
O BIOPSIA
concentrazione
Siero
Tessuto
PERIODO
CRITICO
TROPPO PRESTO
Wittmann DH et al., 1991
TEMPO CORRETTO
TROPPO TARDI
Profilassi chirurgica
CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO
35
30
ELEVATA CARICA BATTERICA
2 DOSI
mg/l
25
20
PERIODO CRITICO
15
2 DOSI
10
PERIODO CRITICO
5
DOSE SINGOLA
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Ore
Wittmann DH et al., 1991
10
Farmaci antimicrobici per le infezioni in
chirurgia urologica
PROFILASSI
TERAPIA
• COTRIMOXAZOLO
• BETALATTAMINE
(penicilline e cefalosporine)
• FOSFOMICINA TROMETAMOLO
• FLUOROCHINOLONI
(2° e 3° generazione)
CARBAPENEMI
AMINOGLUCOSIDI*
* In combinazione
GERHARD DOMAGK (1895-1964) (A)
(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici)
• Azione antibatterica della crisoidina
(colorante azoico: -N=N-)
• Sintesi della crisoidina sulfonamidica
(Prontosil rosso)
N
N
H2N
NH2
SO2NH2
COTRIMOXAZOLO
• Combinazione precostituita a dose fissa
(5:1) fra Sulfametossazolo e Trimetoprim
– mg 400:80/800:160 per os
– mg 800:160 intramuscolo*
– mg 400:80 endovena*
* preparazioni non interscambiabili
Blocco sequenziale dei sulfamidici e diaminopirimidine
(trimetoprim) nella neosintesi dei coenzimi folici
Guanosina monofosfato
Diidroneopterina trifosfato
Idrossimetildiidropterina
X
DIIDROPTEROATO
SINTETASI
PABA
SULFAMIDICI
Acido diidropteroico
Acido diidrofolico
DIIDROFOLATO
RIDUTTASI
X
TRIMETOPRIM
Acido tetraidrofolico
PURINE
TIMIDINA
METIONINA
tRNA
Co-trimoxazole
Antimicrobial activity
E. coli
E. faecalis
MIC90 (mg/l) % susceptible strains
64
82.0
60 – 80%*
64
79.0
Pharmacokinetics
Dose
Cmax
Urinary peak
t1/2b
Posology
800/160mg
40-60/1-2mg
190/75mg/l
7-12/8-15 h
800/160 mg BID x 7 days
Side effects
Hypersensitivity reactions
Stevens-Johnson syndrome
Central nervous system reactions (headache,
depression and hallucinations)
* Italian Resistance Urinary Bacteria Survey ICEA2, SIM 2003 (E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae)
Fuchs PC et al., JAC, 1999; Gupta K et al., Ann Intern Med, 2001; Norrby SR in Infectious Diseases, 1999
Caratteristiche farmacocinetiche delle due componenti del cotrimoxazolo
dopo somministrazione orale di 960 mg in dose singola
(Sulfametossazolo 800mg + Trimetoprim 160mg)
Parametro
Sulfametossazolo
Trimetoprim
Assorbimento esterno (%)
85-90
85-90
Massima concentrazione ematica (mg/l)
35-65
1,2-1,9
Volume apparente di distribuzione (l)
13
100
Legame farmaco proteico (%)
65
45
Costante di eliminazione (h-1)
0,060
0,060
Semivita nel sangue (h)
10-12
10-12
5,8
7,3
pKa
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Cotrimoxazolo
Dose (mg) e
somministrazione
N. casi trattati e tempo
di campionamento
(h)
Concentrazione
sierica media
(range) (mg/l)
Concentrazione
Concentrazione
tissutale
tissutalemedia
media
(range)
(mg/l)
(range) (mg/l)
Sulfametoxazolo
400 im multi.
800 os sing.
800 os multi.
6 (4)
5 (4)
8 (4)
17,8 (12,1 – 32,2)
26,2 (2,3 – 32,9)
65,9 (40 – 108)
5,19(3,2
(3,2––6,51)
6,51)
5,19
7,11
(0,45––13,4)
13,4)
7,11
(0,45
34,9(19
(19––64)
64)
34,9
Trimetoprim
80 im sing.
160 os sing.
160 os sing.
6 (4)
5 (4)
8 (4)
0,40 (0,22 – 0,51)
0,98 (0,4 – 1,3)
2,39 (0,7 – 3,0)
Antibiotici
1,55 (0,81 – 2,5)
1,55
2,84(0,81
(0,47–– 2,5)
5,0)
2,84
(0,47
–
5,0)
5,54 (4,1 – 27)
5,54 (4,1 – 27)
Oosterlinck W et al., Br J Urol, 1975; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
C
/Cs
Ctisstiss
/Cs
(%)(%)
2929
2727
5353
387
387
290
290
232
232
Sulfamidici
Tossicità
•
Disturbi del tratto gastrointestinale
• Anoressia, nausea, vomito, diarrea (1-2%)
• Epatite (<0,1%)
•
Disturbi del tratto urinario (rari)
• Cristalluria
•
Disordini del sistema emopoietico (0,1-0,05%)
• Anemia emolitica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi,
trombocitopenia, leucopenia
•
Disturbi neuropsichiatrici
• Cefalea, depressione
•
Iper-reattività ritardata ed immediata*
• Necrosi tubulare, nefrite interstiziale, angite necrosante
• Eritema nodoso, eritema multiforme (compresa Sindrome di StevenJohnson), vasculite (simil-periarterite nodosa), anafilassi
•
Ittero nucleare
* 1-2% con i sulfamidici a lunga azione
Betalattamine
PENICILLINE
Sir Alexander Fleming (1881 – 1955)
CEFALOSPORINE
CARBAPENEMI
Discovery of penicillin 3 september 1928
Parametri farmacocinetici di betalattamine orali
Betalattamina
Amox/clav
Dose
(mg)
Cmax
(mg/l)
875/125 10.4-3.5
Tmax
(h)
t1/2b
(h)
Biodisp.
(%)
Intervallo
somm. (h)
Cinetica
lineare
1
1.2/1
90/75
12
Si
Cefaclor RM*
750
11
3.8
1
94
12
Si
Cefprozil*
500
11.2
1.2
1.3
95
12
Si
Cefuroxima axetil**
500
4.4-9.9
2.3-3.4
1.3-1.8
36-52
12
Si
Cefixima*
400
4
4
3.8
40
24
No
Ceftibuten*
400
15
2
2.5
80
24
Si/no***
Cefditoren pivoxil**
200
3.1
1.5
1.4
30-40
12
Si
Cefpodoxima proxetil**
200
2.6
2.8
2.7
50
12
Si
Cmax, concentrazione al picco; Tmax, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, semivita plasmatica
*biodisponibilità intrinseca
**profarmaco
***per dosi > 400 mg
P. Periti et al., 1988; GL Mandell et al., 1996; M.E. Klepser et al., 1995; D. Greenwood, 1989; Wellington K &
Curran MP, 2004
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Penicilline e cefalosporine orali
Antibiotici
Dose (mg) e
somministrazione
N. casi trattati e tempo
di campionamento
(h)
Ampicillina
500 os multi.
500 os multi.
12 (2 – 3)
12 (2 – 3)
Cefaclor
500 os multi.
Cefpodoxima
Cefalexina
Concentrazione
media
Concentrazione tissutale
Concentrazione
sierica media
tissutale
(range)
(mg/l) media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
Ctiss/Cs
(%)
(range) (mg/l)
4,0 (0,6 – 6,9)
45
8,9 (1,0 – 20,5)
4,0 (0,6 – 6,9)
3,7
(1,0
– 9,3)
6,7 (3,0 – 10,2)
3,7 (1,0 – 9,3)
45
55
55
5 (2)
– 1,94)
1,87 (0,6 – 5,0)0,74 (0,24
0,74 (0,24
– 1,94)
39
39
200 os sing.
8 (3)
1,72 (0,72 – 2,77)
0,68 (0,41
– 1,23)
0,68 (0,41
– 1,23)
37
37
500 os sing.
500 os multi.
12 (2 – 7)*
17 (0,75 – 2)
4,48 (0,17 – 16,55)0,88 (0,09
0,88 (0,09
– 3) – 3)
6 – 10 (0 – 715)
< 5 (0,5 – 10)
20
20
< 5 (0,5 – 10)
* Pazienti con infezione
Madsen PO et al., Infection, 1976; Smith RP et al., Am J Med Sci, 1981; Whitby M et al., Chemotherapy, 1991;
Naber KG et al., Infection, 1991; Symes JM et al., Chemotherapy, 1975; Litvak AS et al., Urology, 1976;
Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
b-lactams
Serum and suction blister fluid (SBF) concentrations
Ceftriaxone 1g IV
(6 cases)
IP = 92%
Ceftazidime 2g IV
(7 cases)
Cefpirome 1g IV
(6 cases)
mg/l
IP = 58%
hours
IP = 105%
hours
Serum
Piperacillin 2g IV
(10 cases)
hours
SBF
mg/l
Imipenem 1000mg IV
(6 cases)
IP = 86%
IP = 73.5%
hours
hours
Mazzei T., Novelli A., 1998
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Monobattami e cefalosporine parenterali
Antibiotici
Dose (mg) e
somministrazione
N. casi trattati e tempo
di campionamento
(h)
Concentrazione
sierica media
(range) (mg/l)
Concentrazione
Concentrazione
tissutale
media
tissutale media
(range)
(range) (mg/l)
(mg/l)
Ctiss/Cs
(%)
(%)
Aztreonam
1000 ev sing.
8 (0,8 – 3)
31,4 (18 – 46,3)
8,0(1,7
(1,7 – 12,1)
8,0
12,1)
25 25
Cefazolina
2000 ev sing.
1000 im o ev sing.
e multi.
14 (0,5)*
38 (± 20)
139,1 (± 39,68)
14 ± 14
34,63 ± 9,75
34,63
± 9,75
22 (0,9)
22 (0,9)
25
25
37
Cefuroxima
1500 ev sing.
33 (1)
99,6 (40 – 210)
20,1
35)
20,1(6
(6 –
– 35)
20 20
Cefotaxima
2000 ev sing.
1000 im multi.
25 (1,5)
7 (1 – 2)
45,2 (30 – 72)
19,5 (11 – 30)
22,9(4
(4 –
– 50)
22,9
50)
2,8
(1
–
4)
2,8 (1 – 4)
51 51
15 15
Ceftriaxone
2000 ev sing.
5 ( 1,5)
106,4 (73 – 158)
41,4 (11,7 – 75,4)
41,4 (11,7 – 75,4)
Ctiss/Cs
37
39
* Pazienti con infezione
Madsen PO et al., AAC, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Iversen P et al., Clin Ther, 1982;
Schalkhauser K et al., Infection, 1980; Grabe M et al., Infection, 1981; Adam D et al., Chemotherapy, 1984;
Adam D et al., Med Clin, 1979; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
39
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Carbapenemi
Antibiotici
Imipenem
Meropenem
Dose (mg) e
somministrazione
N. casi trattati e tempo
di campionamento
(h)
Concentrazione
sierica media
(range) (mg/l)
500 im sing.
500 ev sing.
10 (2)
10 (2)
8,9 (7,4 – 10,4)
32,5 (30 – 65)
500 ev sing.
8 (0,5)
13,3
Concentrazione
Concentrazione
tissutale
media
tissutale
media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs
Ctiss
/Cs
(%)
2,75
2,75
55
31
31
15
2,3
15,6
(%)
(range) (mg/l)
2,3
Buckley MM et al., Drugs, 1992; Mouton JW et al., Drugs, 1995; Mazzei T et al., Italian Journal of
Internal Medicine, 2003
15
15,6
Effetti indesiderati delle penicilline
TIPO DI EFFETTO
INCIDENZA %
Reazioni locali (uso parenterale: i.m. dolore e reazioni
infiammatorie, dolore e paresi in caso di iniezione accidentale a
livello del nervo sciatico; e.v. flebite, tromboflebite)
5-30
Disturbi gastroenterici (uso orale: nausea, vomito, diarrea)
5-20
Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa,
anemia emolitica, eosinofilia, febbre)
0,7-10
Shock anafilattico
0,004-0,04
Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione,
trombocitopenia)
Rara
Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non)
Rara
Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche)
Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni,
convulsioni)
0,002-5
Dose dipendente
Effetti indesiderati delle cefalosporine
TIPO DI EFFETTO
INCIDENZA %
Reazioni locali (uso parenterale)
5-40
Disturbi gastroenterici (uso orale)
2-30
Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite
esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre)
0,4-7,5
Shock anafilattico
0,005
Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori
coagulazione, trombocitopenia)
0,1-8
Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non)
<1-4
Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche)
<1-12
Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie,
allucinazioni, convulsioni)
Dose dipendente
Reazioni disulfiram-simili
Limitate alle molecole con il
gruppo metil-tiotetrazolico in C3
Louis Pasteur in his laboratory
FLUOROCHINOLONI
Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris
Fluoroquinolones
Chemical structure
Ciprofloxacin
Prulifloxacin
Moxifloxacin
Ulifloxacin
Gatifloxacin
Levofloxacin
Gemifloxacin
Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni
Topoisomerasi IV
(parC, parE)
Fluorochinolone
I fluorochinoloni legano i 2
enzimi con affinità variabile,
inibendo la replicazione del
DNA.
DNA girasi (gyrA, gyrB)
Quinolones
Pharmacokinetic parameters
Dose
(mg)
Cmax
(mg/l)
t½b
(h)
Bioavailability
(%)
Binding
prot. (%)
Metab.
(%)
Fu
(%)
Peak urine
conc.
(mg/l)
1000
400
20-35
3-4
1.5
3.5
95
70
90
15
70
<5
90
50-70
150-400
600-900
Prulifloxacin
400
300
250
500
600
1-2
5-7
0.8-1.9
2-3
~2
3.5-5
6-8
5-6
10
40
90
70-80
-
15
25
30
50
20
< 10
35
< 20
30
80
40-50
20
30
85-95
200
110
III° generation
Levofloxacin
500*
5-7
7-8
99
24-38
-
85
521-771
Quinolones
I° generation
Nalidixic acid
Pipemidic acid
II° generation
Norfloxacin
Ofloxacin
Ciprofloxacin
* 250 mg dose is raccomended for UTI
Mazzei et al., 1987; Novelli et al., 1990 and 1999; AJ Schaeffer, 2002; Pickerill, 2000; K Gupta et al., 2001;
Picollo R et al., 2003
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Fluorochinoloni
Antibiotici
Ciprofloxacina
Levofloxacina
Dose (mg) e
somministrazione
N. casi trattati e
tempo di
campionamento
(h)
Concentrazione
Concentrazione
tissutale
media
tissutale
media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs
Ctiss(%)
/Cs
3,0 (1,1 – 4,6)
2,643,0
(1,1
(1,1– –5,5)
4,6)
– 5,5)
3,62,64
(1,1(1,1
– 9,5)
3,6 (1,1– –7,17)
9,5)
4,75 (3,15
4,75
(3,15
– 7,17)
4,3
(1,6
– 6,4)
250
132
250
132
240
240
226
226
138
19*19*
2,96**
2,96**
Concentrazione
sierica media
(range) (mg/l)
100 ev sing.
500 os sing.
500 os multi.
1000 os sing. ER
1000 os sing. ER
25 (0,33)
8 (2 – 5)
8 (6)
7 (1)
6 (3)
1,2 (0,9 – 1,8)
2,0 (1,1 – 2,3)
1,5 (1,0 – 2,4)
2,1 (0 – 2,98)
3,1 (1,25 – 4,4)
500 os multi. +
500 ev sing.
20 (1)
6,5*
(%)
(range) (mg/l)
4,3 (1,6 – 6,4)
ER = extended released; * Concentrazione di picco; ** AUCtess. prostatico /AUCsiero
Boerma JBJ et al., Chemotherapy, 1985; Mannisto PT et al., Acta Pharmacol Toxicol, 1983;
Lugg J et al., J Chemother, 2008; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
138
FLUOROCHINOLONI
MECCANISMI DI RESISTENZA
•
alterazioni della DNA girasi
(subunità GyrA e GyrB)
•
alterazioni di altre topoisomerasi
•
riduzione della permeabilità
(alterazione di porine della membrana esterna,
ad es. Ompf eo C)
•
aumento dell'efflusso di farmaco
(superespressione dei sistemi di efflusso)
Fluorochinoloni
Rapporti struttura-effetti collaterali
Fototossicità
Chelazione e legame
Ca++, Fe++, Zn ++
GABA, FANS (max)
pip >> pyrr > mod pip or pyrr
Metilxantine
pyrr > pip
Domagala J.M., JAC, 1994
FANS (min) e
fototossicità
Metilxantine
Fluorochinoloni effetti collaterali
• nausea,vomito, effetti sul
SNC, con impatto sulla
funzione cognitiva,
prolungamento del QT,
tendiniti
• Interazioni con:
• Preparati farmaceutici contenenti alluminio, ferro, magnesio o zinco
•
•
•
Antiacidi e sucralfato
Antiaritmici (> moxifloxacina)
Teofillina,Warfarin (> ciprofloxacina)
The most important inhibitors and inducers of P450 enzymes
INHIBITORS
INDUCERS
Amiodarone
Azole antifungals
Cimetidine
Diltiazem
Fluoroquinolones
Grapefruit juice
Haloperidol
Macrolides
Metronidazole
Propanolol
Sulfonamides
Trimethroprim
Protease inhibitors
Quinidine
SSRIs
Verapamil
Zafirlukast
Barbiturales
Carbamazepine
Dexamethasone
Ethanol (chronic)
Phenytoin
Rifampin/rifabutin
Troglitazone
SSRIs: selective serotonin re-uptake inhibitors
Novelli A et al., 2004
Fosfomycin tromethamine
Fosfomycin
Mechanism of action
1-Phosphate-N-acetylglucosamine
UDP N-acetyl-glucosamide
Peptidoglycan
(bacterial cell wall)
Fosfomycin
UDP N-acetylglucosamide pyruvate
Cephalosporins
Penicillins
N-acetylglucosamide-Nacetylmuramic acid-acceptor
UDP N-acetylmuramic acid
L-Ala-D-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala
Cycloserine
Bacitracin
Vancomycin
Teicoplanin
Patel SS et al., Drugs, 1997
Spettro d’azione antimicrobica della fosfomicina
Escherichia coli
Serratia
Stafilococco
Salmonella
Klebsiella
Proteus spp.
S. faecalis
P. aeruginosa
Providencia
Periti P and Rizzo M, Farmaci & Terapia, 2000
Phosphomycin tromethamine
Bactericidal activity (mean values) against E. coli
(LC405-LC-406; MIC = 8mg/l)
controllo
MIC
2xMIC
16xMIC
8xMIC
4xMIC
32xMIC
64xMIC
10
9
Log10 CFU/ml
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
14
12
16
Time (h)
For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used
with 25 mg/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma)
Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006
Phosphomycin tromethamine
Bactericidal activity (mean values)
P. mirabilis LC901 (MIC = 8mg/l)
controllo
8xMIC
10
MIC
16xMIC
2xMIC
32xMIC
P. mirabilis LC903 (MIC = 64mg/l)
4xMIC
64xMIC
controllo
2xMIC
4xMIC
8xMIC
8
10
32xMIC
16xMIC
12
8
Log10 CFU/ml
MIC
10
8
6
6
4
4
2
2
0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0
2
4
6
12
Time (h)
14
Time (h)
For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 mg/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma)
Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006
16
Phosphomycin tromethamine
Post-antibiotic effect (PAE; mean values, h) against
E. coli and P. mirabilis
Concentration
E. coli LC 406
P. mirabilis LC901
(MIC 8mg/l)
(MIC 8mg/l)
¼ MIC
3.42
3.2
MIC
3.35
3.16
4 x MIC
3.66
3.53
8 x MIC
4.2
4.7
Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006
Test di protezione con fosfomicina nel topo
(ceppo Swiss femmina)
• 0,5 ml di una sospensione batterica (conc. ~ 1x106) in
mucina gastrica al 5% vengono iniettati, in ogni topo, per
via intraperitoneale
• I topi sono trattati dopo 1 ora dall’infezione mediante
iniezione sottocutanea di fosfomicina a dosi comprese
fra 50-1600 mg/kg, in unica dose o in dose refratta ogni
12 ore
• I topi vengono osservati giornalmente per 3-5 giorni
valutando la percentuale di vivi e di morti
Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008
Test di protezione con fosfomicina nel topo
(ceppo Swiss femmina)
DOSE UNICA GIORNALIERA
100
90
80
70
vivi
morti
60
50
40
30
20
10
0
400mg/kg
300mg/kg
150mg/kg
100mg/kg
50mg/kg
DOSE RIPETUTE (ogni 12 ore)
100
90
80
70
vivi
morti
60
50
40
30
20
10
0
400mg/kg
(200X2)
300mg/kg
(150X2)
150mg/kg
(75X2)
100mg/kg
(50X2)
50mg/kg
(25X2)
Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008
Fosfomycin trometamol
Mean serum and urinary concentrations after a single oral of 3g
Pharmacokinetic parameters
Bioavailability (%)
34 – 41
Cmax (mg/l)
22 – 32
t½b (h)
2.4 – 7.3
AUC0-∞ (mg/l·h)
145 – 228
Urinary Cmax (mg/l)
Fu (%)48h
4415
32 - 43
Urine
Serum
Patel SS et al., Drugs, 1997
Fosfomicina trometamolo
Concentrazioni medie nel siero e nelle urine dopo dose orale singola
di 3g in 5 volontari sani
Siero
Urine
10000
30
7500
20
5000
10
2500
0
0
10
20
30
Ore
*valori medi
40
50
Concentrazione
urinaria media (mg/l)
Concentrazione
sierica media (mg/l)
40
Principali parametri farmacocinetici e
farmacodinamici di fosfomicina trometamolo*
Siero
Urine
Cmax (mg/l)
29,53 ± 10,2
8766 ± 7010
Cmin (mg/l)
2,6 ± 1,4
143,8 ± 128,3**
t½ (h)
6,1 ± 1,7
AUC0-24 (mg/l·h)
424,8 ± 122,2
Cl (ml/min)
174,1 ± 65,3
Vd (l)
94,3 ± 39,8
80027,8 ± 42378,9
Cmax/MIC§
3,69
1095,76
AUC0-24 /MIC§
53,1
10003,47
* Dose singola di 3g in 5 volontari sani
§ MIC E. coli = 8 mg/l
90
** 48 h
Concentrazioni di fosfomicina dopo
somministrazione singola orale di 3 g
Siero
(mg/ml)
Tessuto
prostatico (mg/g)
TP/S
(%)
3 ore dopo la
somministrazione
25,63 ± 3,66
20,78 ± 2,35
91
12 ore dopo la
somministrazione
6,75 ± 0,82
4,92 ± 0,89
74
Borghi CM et al., Farmaci & Terapia, 1986
Concentrazioni medie di fosfomicina
dopo la somministrazione di 3g
a 26 pazienti sottoposti a TURP
Concentrazione di
fosfomicina
Tempo post-dose
(h:min)
Media
DS
Media
DS
Plasma (mg/l)
11.4
7.6
9:25
2:29
Urine (mg/l)
ZT (mg/g)
ZT (mg/g)
571
418
9:41
2:30
8.3
8.3
6.63
6.63
9:58
9:58
2:33
4.42
4.42
4.10
4.10
10:08
10:08
2:35
10:03
2:34
ZP (mg/g)
Prostata (mg/g)
Prostata (mg/g)
6.5
6.5
4.9
4.9
10:03
ZT = tessuto prostatico, zona di transizione; ZP = tessuto prostatico, zona periferica
Gardiner BJ et al., Clin Infect Dis, Nov 2013
Criteri di scelta di un antibiotico
• Caratteristiche farmacodinamiche (spettro
antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica)
• Profilo farmacocinetico (assorbimento,
distribuzione, metabolismo ed eliminazione)
• Efficacia terapeutica
• Effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche