Significato dei test di
funzionalità epatica
Dott. G. Matricardi
S.C. Gastroenterologia
Ospedale S. Donato di Arezzo
Arezzo, 27 Ottobre 2007
Funzioni del fegato
Ruolo centrale nel metabolismo glucidico, lipidico, proteico
Metabolismo bilirubina e produzione bile
Detossificazione di composti endogeni (bilirubina, ormoni) ed
esogeni (farmaci, alcol)
Sintesi di proteine del plasma, lipoproteine, colesterolo
Sintesi di tutti i fattori della coagulazione (tranne VIII-vWF)
vit K dipendenti (II, VII, IX, XII)
Deposito di glicogeno, vit. B12, vit. A,D,E,K
Indici di funzionalità epatica
INDICI DI NECROSI EPATOCELLULARE
INDICI COLESTATICI
INDICI DI CAPACITA’ DI SINTESI
Indici di citonecrosi
ALT/GPT (alanino-aminotransferasi)
AST/GOT (aspartico-aminotransferasi)
LDH (lattico-deidrogenasi)
Sono enzimi intracellulari per cui un loro
aumento plasmatico indica necessariamente
una rottura della membrana cellulare
LDH
Bassa specificità dovuta all’ampia
distribuzione tissutale:
Epatopatie acute e croniche
Danno muscolare scheletrico
Danno muscolare cardiaco
Stroke
Emolisi
Patologia neoplastica
Embolia polmonare
Infarto renale
AST
Sede:mitocondrio e citosol
Bassa epato-specificità:
Fegato
cuore
muscolo scheletrico
rene
cervello
pancreas
polmone
leucociti
eritrociti
Valori di riferimento: 5-40 UI/L
ALT
Enzima intracellulare (citosol)
Maggiore epato-specificità Vs AST:
Fegato
cuore
muscolo scheletrico
rene
cervello
pancreas
polmone
leucociti
eritrociti
Valori di riferimento: 5-40 UI/L
Livelli di transaminasi
Il
range di normalità dovrebbe
variare in base al sesso ed al BMI
(v.r:5-40 UI/L)
I valori delle transaminasi non
sempre correlano con la gravità della
malattia
Nelle forme croniche valutare
l’andamento nel tempo
Rapporto AST/ALT
Utile nella diagnosi differenziale
≤1
Nella maggior parte di
danno epatico acuto
Nella maggior parte di
danno epatico cronico non
evoluto a cirrosi
Altre cause: sprue celiaca, endocrinopatie (distiroidismo),
infezioni intestinali (salmonellosi), malnutrizione, nutrizione parenterale
prolungata…etc
Rapporto AST/ALT >1
Epatopatia acuta
Wilson
Nelle prime 48-72 ore di
ostruzione biliare acuta con
successivo switch ad
AST/ALT <1
Steatosi acuta gravidica
Epatite acuta da alcol
Epatopatia cronica
Cirrosi epatica
Epatite cronica da alcol
Nelle cause extraepatiche di
ipertransaminasemia
Cause di ipertransaminasemia
Da virus maggiori (HAV, HEV, HBV (HDV), HCV.
Da virus minori (EBV, CMV, HSV)
Metaboliche (emocromatosi, Wilson, deficit di α1-AT)
Autoimmuni (CBP, AIH, CSP, overlap-syndrome,
colangite autoimmune)
Sostanze esogene (alcol, farmaci, funghi…etc)
Metastasi epatiche, malattie infiltrative e da accumulo
Malnutrizione, nutrizione parenterale prolungata
NASH
Malattie vascolari (trombosi portale, Budd-Chiari...etc)
Malattie muscolari (miositi, rabdomiolisi iatrogena,
distrofia, infarto miocardico)
Endocrinopatie (distiroidismo)
Sprue celiaca
Stati infiammatori sistemici
Infezioni intestinali (salmonellosi)
ANAMNESI/ESAME FISICO
Anamnesi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
consumo di alcool
assunzione di farmaci
uso di stupefacenti, comportamenti e promiscuità sessuale
epatopatie precedenti
comorbilità:
– diabete
– dislipidemia
esposizione professionale
immunocompromissione
convivenza con portatori di HBV/HCV
immigranti, bambini adottati da aree iperendemiche
N.B: IL DOLORE NON E’ SEGNO DI EPATITE CRONICA (PATOLOGIA BILIARE,
NEOPLASTICA, EXTRAEPATICA?)
Esame fisico di solito non significativo
Att.: spider arteriosi, discromie bunastre arti inferiori, ginecomastia.
TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA
COSTO LIMITATO/INCIDENZA FREQUENTE
Test
Significato diagnostico
Glicemia
Colesterolemia
Trigliceridi
Steatosi, steatoepatite
HBsAg
Anti-HCV
Infezione da HBV
Infezione da HCV
Ferritinemia, % sat. transferrina
Emocromatosi
Ceruloplasminemia
Malattia di Wilson
Anticorpi anti-TTG
Celiachia
ESAMI COMPLEMENTARI
UNA VOLTA ACCERTATA L’EZIOLOGIA
EZIOLOGIA
HBsAg ⊕
(HBV)
ESAMI COMPLEMENTARI
• HBeAg/anti-HBe
• HBV-DNA quantitativo
Anti-HCV ⊕
(HCV)
HCV-RNA, se ⊕
genotipo virale
Ferritinemia ↑
(possibile accumulo
di ferro)
Test genetici per emocromatosi
(C 282 Y // H 63 D)
Cupremia
Ceruloplasmina ↓
Cupruria
Anti-TTG ⊕
Duodenoscopia con prelievo bioptico
TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA
costo elevato/incidenza bassa
Test
– Autoanticorpi
• antinucleo (ANA)
• antimuscolo liscio (SMA)
• antimicrosomi epatici e renali (LKM)
• anti antigene solubile epatico (SLA)
• antimitocondrio (AMA)
• p-anca
– Ormoni tiroidei (FT3, FT4, TSH)
– Creatinfosfochinasi (CPK)
– α1-antitripsina
Significato diagnostico
Epatite autoimmune tipo 1
Epatite autoimmune tipo 2
Epatite autoimmune tipo 3
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante primitiva
Distiroidismo
Malattia muscolare
Deficit di α1-antitripsina
Cause virali
HAV
HCV
HBV
HDV
HEV
HSV
EBV
CMV
(HAV IgM)
(HCV-sierologia)
(markers)
(HDV-sierologia; co-infezione o
super-infezione su HBV)
(HEV-IgM)
(HSV-IgM)
(EBV-IgM; reazione di Paul Bunnell)
(CMV-IgM)
HBV markers
HBsAg
Primo marker sierologico ad apparire
L’infezione si considera cronica se persiste > 6 mesi
HBeAg
Indica attiva replicazione virale
Assente in alcune mutazioni
Anti-HBc
Pregressa esposizione
Epatite acuta o cronica
Anti-HBs
Avvenuta guarigione da epatite acuta o cronica
Vaccinazione
Occasionalmente riscontrato nei portatori cronici
Anti-HBe
Nel portatore cronico inattivo
Nell’epatite cronica HBeAg-negativa
HBV DNA
Esprime la carica virale
18
HBV markers
Acute hepatitis
B
HBsAg
Chronic
HBeAg +
disease
Chronic
HBeAg –
disease
Anti-HBs
Anti-HBc IgM
Anti-HBc IgG
HBeAg
Replicative &
Non-replicative)
(in some cases)
(may be only
marker during
window period)
Successful
vaccination
Anti-HBe
DNA (PCR if
required)
Recovery from
acute hepatitis
B
Indici colestatici
Fosfatasi alcalina (ALP)
Gamma-glutamil transpeptidasi (γ-GT)
Bilirubina
Acidi biliari
Fosfatasi alcalina
Diverse forme isoenzimatiche
• Prodotta da fegato, intestino, placenta ed ossa
• Emivita di 7 giorni
• Valore di riferimento nell’adulto: 90-275 UI/L
•
Cause extraepatiche di aumento delle ALP
•
•
•
•
•
•
Accrescimento (v.r. nel bambini:270-750 UI/L)
Gravidanza (v.r. in gravidanza:180-650 UI/L)
Malattie dell’osso (metastasi, malattia di Paget…etc)
Ostruzione intestinale
Insufficienza renale cronica
Ipertiroidismo
ALP e fegato
Ubicata nella membrana delle cellule canalicolari
• Indicatore sensibile di colestasi
• Incremento per sintesi de novo in risposta all’ostruzione
biliare intra- ed extraepatica, ed all’incremento di ac.biliari
in circolo
•
Aumenti lievi
Aumenti più elevati
(fino a 3 volte i valori di riferimento)
(3-10 volte i valori normali)
Praticamente in tutte le
epatopatie, compresa la
cirrosi di qualsiasi natura
Ostruzione biliare
extraepatica
CBP e CSP
Colestasi da farmaci
Nelle metastasi epatiche ed in tutte le lesioni epatiche a carattere
infiltrativo: leucemie, linfomi, ascessi, granulomi…etc
γ-GT
Epatociti, epitelio biliare ed in molti altri tessuti
extraepatici, assente nelle tessuto osseo.
enzima microsomiale: alcol e farmaco-inducibilità
γ-GT/ALP>2.5 è indicativo di abuso alcolico con anamnesi
farmacologica negativa
L’aumento di γ-GT è pertanto un indice sensibile ma
poco specifico di sofferenza epato-biliare:
Epatopatia da farmaci
Abuso di alcol ed epatopatia alcol-correlata
Colestasi
Epatopatie acute, croniche e cirrosi di qualsiasi natura
Metastasi epatiche, malattie a carattere infiltrativo
Un riscontro di ALP elevate richiede sempre una
valutazione dei valori di γ-GT e viceversa
Acidi biliari
Anioni organici sintetizzati esclusivamente dal fegato
Rappresentano un indice sensibile di epatopatia, ma la loro
determinazione non sembra offrire vantaggi rispetto ai
convenzionali test biochimici
Nessun valore prognostico in caso di epatopatia acuta o
cronica
Indici di capacità di sintesi epatica
Sintesi proteica
Il fegato sintetizza la maggior
parte delle proteine sieriche
Albumina
Fattori della
coagulazione
Albumina
Sintesi di 10 g/die
Proteina di trasporto ad alto valore oncotico
Lunga emivita (circa 20 giorni)
Scarsa utilità nell’epatopatia acuta
Indice prognostico nelle epatopatie croniche
Altre cause di ipo-albuminemia
•
•
•
•
malnutrizione
sindrome nefrosica
flogosi cronica
enteropatie protido-disperdenti…etc
• Nel paziente epatopatico è indice di compromissione
dei processi di sintesi
• In presenza di ascite i valori diminuiscono ulteriormente
per aumento del volume di distribuzione
Fattori della coagulazione
Sintesi epatica di fibrinogeno, protrombina (fattore II),
fattori V, VII, IX e X
I fattori II, VII, IX e X richiedono la presenza di vit.K per
essere sintetizzati in forma attiva
Determinazioni seriate del fattore V sono utilizzate come
indice prognostico nell’epatite acuta e nell’acute liver failure
La determinazione del PT è utile per stabilire la severità e la
prognosi delle epatopatie acute e croniche
Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) (espressione
dell’attività di fibrinogeno, fattore II, V, VIII, IX, X, XI, XII)
può risultare prolungato nelle epatopatie in fase avanzata
Cause extraepatiche
di PT allungato
Terapia con farmaci anticoagulanti
Deficit ereditari dei fattori della coagulazione
Scarso apporto alimentare
Malassorbimento di vit.K:
- colestasi
- insufficienza pancreatica
- enteropatie
Sindrome nefrosica
Terapia antibiotica prolungata
In quanto non vit.K dipendente il fattore V è utile nel distinguere
il deficit di vit.K dalla disfuzione epatocellulare in soggetti con
allungamenti del tempo di protrombina
Bilirubina
prodotto di degradazione dell’emoglobina (200-300 mg/die)
principale pigmento della bile
si forma nei macrofagi di milza e midollo dalla emoglobina
bilirubina (insolubile!) veicolata dall’albumina raggiunge il fegato,
viene coniugata con ac. glucuronico (bil. diretta) ed escreta nella
bile → intestino → feci
batteri intestinali ossidano bilirubina a urobilinogeno
urobilinogeno è in parte riassorbito dal circolo entero-epatico
e finisce nelle urine (urobilina)
Valori di riferimento
bilirubina tot. 0.2-1 mg/100ml siero (3-17 µM); assente nelle urine
indiretta (= non coniugata) 0.7-0.8 mg/100ml (3-14 µM)
diretta (= coniugata) 0-0.2 mg/100ml (0-3 µM)
Bilirubina
70%
Emoglobina
Eme-ossigenasi
EME
Biliverdina-reduttasi
Biliverdina
Bilirubina
Emoproteine
30%
Albumina
Bilirubina
Bilirubina UDPUDP-glucoronil transferasi
Bilirubina DG
Membrana canalicolare
Bilirubina MG
Reticolo endoplasmatico
Bilirubina
Ligandine
Captazione
Membrana sinusoidale
Pompa ATPATP-asi
Escrezione biliare
DG 80%
MG 20%
Non coniugata in tracce
Iperbilirubinemia non coniugata
aumentata produzione
Emolisi
Eritropoiesi inefficace
Riassorbimento di un ematoma
Politrasfusioni
Diminuita captazione
Farmaci (Rifampicina)
Sindrome di Gilbert
Diminuita coniugazione
Sindrome di Gilbert
Sindrome di Crigler Najjar (I–II)
Ittero fisiologico del neonato
Iperbilirubinemia mista
Malattie ereditarie
Sindrome di Dubin-Johnson
Sindrome di Rotor
Disfunzione epatocellulare acuta
Virale (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, EBV, HCV, CMV…..etc)
Metabolica (Wilson, emocromatosi)
Farmaci (Acetaminofene….etc)
Amanita Phalloides
Alcol….etc
Disfunzione epatocellulare cronica
Epatopatie croniche e cirrosi di qualsiasi natura
(indice prognostico negativo)
Malattie infiltrative (M, malattie granulomatose, amiloidosi…etc)
CBP, graft versus host disease
Iperbilirubinemia coniugata
Patologia ostruttiva
Cause congenite
Atresia dei dotti biliari
Cisti del coledoco
Sindrome di Alagille…etc
Cause neoplastiche
Pancreas
Vie biliari intra ed extraepatiche
Papilla
Linfoadenopatie…etc
Cause non neoplastiche
Litiasi coledocica
Pancreatite acuta e cronica
Csp
Sindrome di Mirizzi…etc
ITTERO
Anamnesi, e.o.
esami di laboratorio
Intervento
terapeutico
NO
Indici colestatici e/o
transaminasi alterate
Iperbilirubinemia ereditaria
Emolisi
Eritropoiesi inefficace…
SI
Vie biliari dilatate
Ecografia
Se necessario approfondimento
diagnostico: CPRM, TC, CPRE
Vie
bili
ari
no
nd
ilat
ate
Approfondimento
per epatopatie
specifiche
Indici di funzionalità epatica
nella cirrosi epatica
AST/ALT>1
deficit di pseudo-colinesterasi
indici colestatici nella norma o aumentati
trombocitopenia (*)
anemia, leucopenia
iper-gammaglob. o fusione β-γ
ipocolesterolemia
ipoalbuminemia
> MCV
(*) indice di ipertensione portale
CLASSIFICAZIONE SEC.
CHILD-PUGH
Punteggio
1
2
3
Encefalopatia
assente
lieve
severa
Ascite
assente
trattabile
refrattaria
Bilirubina
< 2
2-3
> 3
Albumina
> 3
2.5-3
< 2.5
PT
> 70
40-70
< 40
Classe A punti 5-6
Classe B punti 7-9
Classe C
punti 10-15
α1-fetoproteina
Globulina prodotta da:
Fegato
Sacco vitellino
Cellule del tratto gastroenterico fetale
Aumenta in caso di:
Gravidanza
Tumori germinali del testicolo
M epatiche
Epatoblastoma
HCC (significativo>200 UI/L)
Acute liver failure (*)
(*) indice prognostico positivo
valori di riferimento:
0-6 UI/L
0-20 ng/ml
Ammonio
Aumento nell’encefalopatia epatica per alterato
metabolismo epatico
I valori di ammoniemia non correlano con il grado
dell’encefalopatia
Fattori precipitanti:
> Produzione intestinale
• Dieta iperproteica
• Stipsi
• Emorragie digestive superiori
> Produzione muscolare
• Febbre
• sforzo fisico
• malnutrizione (>catabolismo proteico)
> Produzione renale
• Insuff. Renale (>produzione di urea)
< Eliminazione
• Aggravamento insuff. epatica
• alcalosi ipokaliemica
Indici di funzionalità
nell’abuso cronico di alcol
Ipertransaminasemia
AST/ALT >1
Aumento di MCV
Aumento di γ-GT
Deficit di vit. B12 e folati
Conclusioni
AST: 120
ALT: 55
Colica biliare?
Abuso di alcol?
Polimiosite?
Cirrosi epatica?
Infarto cardiaco?
Nessun test di funzionalità epatica preso singolarmente ha
un valore diagnostico specifico
I test di funzionalità vanno saputi interpretare
complessivamente, integrandoli con la storia del paziente,
la clinica, l’e.o. e le indagini strumentali.
GRAZIE !!