Patologie di confine tra neurologia e
psichiatria: epilessie e delirium
Catania 12 giugno 2004
I farmaci antiepilettici
in psichiatria
Prof. M. Meduri
Antiepilettici in psichiatria
– come stabilizzanti dell’umore;
– nell’impulsività aggressiva;
– nell’ansia;
– nell’astinenza da sedativi.
Stabilizzatori dell’umore:
- dovrebbero favorire il recupero della
condizione eutimica nei soggetti con
depressione o mania;
- dovrebbero esercitare azione profilattica
sulle recidive depressive e maniacali del
disturbo bipolare o della depressione
recidivante.
Litio -
Catione monovalente, il più piccolo dei metalli
alcalini, ha un elevato campo elettrico, e penetra
nelle cellule attraverso i canali del Na.
La similarità fisico-chimica con gli altri cationi
(Na+-K+-Ca2+-Mg2+) consente al Li di competere
con questi.
Interviene sul sistema di trasduzione del segnale
recettoriale, sulle proteine G e sugli enzimi
correlati alla formazione del secondo messaggero
(adenilclasi ed inositolmonofosfatasi).
La somministrazione in cronico di litio
interviene sull’espressione di numerosi geni
che comportano modifiche recettoriali, delle
proteine G, delle proteine coinvolte nella sintesi
e dismissione di neurotrasmettitori, nella sintesi
di neuropeptidi.
Azioni terapeutiche del litio
Attività antimaniacale (70-80% di risposta dopo latenza di 8-15gg.)
Minor risposta degli stati misti o con disforia e
nei cicli rapidi.
Attività antidepressiva Potenziamento della risposta alla terapia
antidepressiva (50%) (forse esclusivamente
nella dep. bipolare).
Azione profilattica
Interviene maggiormente nella profilassi degli
episodi maniacali, con azione dubbia nella
depressione recidivante.
Il 50% dei pz. bipolari mostrano una risposta
inadeguata al trattamento con litio.
Minor risposta del disturbo a cicli rapidi ed in
concomitanza con disturbi personologici ed
abuso di sostanze
Il litio comporta effetti collaterali in circa il 70%
dei pazienti: disfunzioni cognitive, diarrea,
poliuria, tremori, aumento del peso, disfunzione
tiroidea, iperparatiroidismo, inversione dell’onda
T, bradicardia sinusale, azione insulino simile con
possibile ipoglicemia, psoriasi, perdita dei capelli,
riduzione della libido, effetti teratogeni.
L’effetto terapeutico dei farmaci antiepilettici
nell’epilessia viene essenzialmente mediato
dai seguenti meccanismi:
– intervengono sulla conduttanza ionica della
membrana neuronale (riducono la conduttanza al
Na e Ca aumentano la conduttanza al K);
– riducono la neurotrasmissione eccitatoria (ac.
glutammico, acetilcolina,aspartato);
– aumentano la neurotrasmissione inibitoria (gaba).
Ac. Valproico (recentemente approvato anche come farmaco
antimaniacale)
E’ attivo nella mania (54%). (Oral loading 20mg/Kg/die)
E’ meno attivo come antidepressivo (30%)
E’ utile come profilassi del disturbo bipolare
Predittori di risposta, cicli rapidi (90%), ep. misti, disforia.
Ac. Valproico
Viene catabolizzato dai mitocondri (b ossidazione) e dai
microsomi.
Interviene sul catabolismo della Carbamazepina e riduce
il catabolismo della Lamotrigina.
E’ molto legato alle proteine e la variazione della porzione
libera può verificarsi con modeste variazioni del livello
ematico.
Carbamazepina
Efficace nella mania nel 50%; dubbia efficacia nella
depressione.
Sembra esercitare una azione sinergica con i neurolettici,
litio, ac. valproico.
Efficace nella profilassi del disturbo bipolare.
Predittori di risposta simili all’ac. valproico.
Oxacarbazepina è un ketoderivato
della carbamazepina
Oxcarbazepina
non forma epossido,
ed ha meno effetti collaterali rispetto
al carbamazepina che non
dovrebbero essere potenziati dalla
contemporanea somministrazione di
ac. Valproico.
Carbamazepina  epossido efficace ma tossico 10-11diidrossido

epossido idrossilasi (enzima
bloccato dall’ac. valproico)
Lamotrigina
Approvata negli Stati Uniti come profilassi del disturbo bipolare
La lamotrigina non sembra efficace nell’episodio maniacale
acuto, mentre sembra esserlo nell’episodio depressivo.
Viene riferita una efficacia profilattica sia nel disturbo bipolare
che nella depressione recidivante. Sembra che le capacità della
lamotrigina nella profilassi dell’ep. maniacale sia inferiore al litio,
mentre è più valida del litio nella prevenzione dell’ep.
depressivo.
Non interazione con il litio.
L’Ac. Valproico aumenta il
livello ematico della lamotrigina
mentre la carbamazepina lo
riduce.
Gabapentin
Viene considerato utile nella
prevenzione del disturbo bipolare
e particolarmente nelle forme
associate a disturbo di panico o
fobia sociale
Topiramato
Azione profilattica nel
disturbo a cicli rapidi,
riduce l’appetito
Associazioni farmacologiche
– Gli antiepilettici possono avere un effetto sinergico
con altri stabilizzanti ed in associazione tra loro,
possono determinare una risposta nei soggetti
resistenti alla monoterapia
– Se le associazioni farmacologiche possono
sollecitare la preoccupazione di eventi avversi, nella
pratica si possono dimostrare molto utili
Li + ac. Valproico
Li + carbamazepina
Li + ac. Valproico + carbamazepina (oxcarbazepina)
Carbamazepina + Lamotrigina ()
Ac. Valproico + Lamotrigina
()
Il gabapentin può essere associato senza importanti
interferenze all’ac. Valproico, al litio, alla carbamazepina
Può essere pericoloso utlizzare Carbamazepina e Clozapina
La non conoscenza dei meccanismi neurobiologici che
sottendono lo stato maniacale, depressivo, la ciclicità e la
periodicità non consente la comprensione di come possano i
farmaci antiepilettici possano agire nei disturbi dell’umore.
E’ presumibile che l’azione antiepilettica e l’azione psicotropa
siano mediate da meccanismi differenti.
Differenti sottogruppi di pazienti possono rispondere meglio
agli antiepilettici rispetto al litio.
Pazienti non responsivi ad un antiepilettico possono
rispondere ad un altro antiepilettico
Il modello di kindling presenta sostanziali differenze rispetto
al disturbo dell’umore, ma Post sostiene che alcuni aspetti
che caratterizzano il kindling possano aiutare alla
comprensione della bipolarità.
KINDLING MODEL
Kindling, is an indirect and nonhomologous model of
the affective disorders that nonetheless may have
implications for illness progression. Kindling has
obvious
homologies
and
implications
for
epileptogenesis and has also been considere as a
model
of
neuronal
learning
and
memory.
We emphasize only that some of the memory-like
events underlying kindling progression may be
relevant to parallel mechanisms occuring in other
pathways pertinent to the affective disorders.
KINDLING MODEL
CLINICAL PREDICTIONS
FROM THE MODEL
1. Some drugs appear more efficacious and less
likely
to
lead
to
tolerance
than
other.
2. We are exploring the proposition that using
initially
high
doses
with
subsequent
deescalation may be even more effective in
preventing tolerance development than a steady
or escalating dose regimen.
CLINICAL PREDICTIONS
FROM THE MODEL (2)
3. When used in combination, two different drugs
(such as CBZ and VPA) with different mechanisms
of action may be more effective in preventing
tolerance
than
either
used
alone.
4. Another interesting prediction of the kindling
model is that institution of effective pharmacotherapy
early in the course of illness may be more effective
than the same treatment later in the course of
illness. These data may parallel the reduced
effectiveness of lithium as a function of numer of
prior episodes, as noted previously in patients
treated prophylactically.
CLINICAL PREDICTIONS
FROM THE MODEL (3)
5. Using drugs with different mechanisms of action
could be an effective approach when tolerance has
developed to one agent.
6. In patients showing sustained responsivisity, a
period of time off medication may lead to potentially
catastrophic results in a small subgroup who
experience lithium-discontinuation-induced
refractoriness. In contrast, in a patient who has
already lost responsiveness via tolerance, a period of
time off drug may be associated with renewed
responsiveness.
CLINICAL PREDICTIONS
FROM THE MODEL (4)
7. Both preclinical model, kindling and sensitization,
predict differences in pharmacological effectiveness
as a function of stage-of-illness evolution. In a similar
manner, the late, “automatic”, ultrarapid cycling
phases of affective illness may involve a different set
of neural pathways and require different medications
from those effective in other stages of the illness.
Caratteristiche dell’episodio depressivo che
possono indurre al sospetto di bipolarità
- Insorgenza precoce
- Esordio e remissione rapide
dell’episodio
- Caratteristiche atipiche dello stato
depressivo
- Ciclicità relativamente rapida
- Presenza di disforia
- Esordio post-partum
Spettro bipolare
Mania, ipomania, ciclotimia, ipertimia,
ipomaniacalità indotta dal trattamento
antidepressivo, familiarità positiva per bipolarità
Episodio misto
Caratterizzato dalla concorrenza di depressione
e mania
In presenza di sintomi depressivi e maniacali che si
alternano nel tempo di minuti o di ore è difficile stabilire se
si è di fronte ad una condizione mista o ad una ciclicità
ultrarapida.
Oggi si considera stato misto anche la ciclicità ultradiana o
giornaliera.
Temperamento ciclotimico
Bifasicità con bruschi passaggi da una fase all’altra, brevi
cicli alterni e rara eutimia.
- apatia alternata ad euforia;
- pessimismo e tendenza a rimuginare alterna ad ottimismo e spensieratezza
- sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e perspicace;
- autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi;
- ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessità di sonno
- periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia;
- periodi di aumentata loquacità alternati a periodi di ridotta attività verbale;
- tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva scherzosità e
tendenza ai giochi di parole;
- marcata incostanza quantitativa e qualitativa della produttività con inusuali
orari di lavoro.
D.D. con la personalità borderline
... Lesions that impinge on the
OFC produce a general
lowering of threshold for
emotional reactions, especially
rage reactions.
... Patients with right OFC appear
particularly susceptible to
increases in negative emotions
reporting heightened
incidence of depression,
anger, irritability and anxiety
… sometimes show little
awareness of their increased
aggressiveness.
Impulsività: disposizione alla reazione rapida e non
pianificata ad uno stimolo interno o esterno con ridotte
considerazione per le conseguenze.
I subfattori che concorrono all’induzione del comportamento
impulsivo possono esprimersi con una fenomenologia sia di
tipo “comportamentale” che “cognitiva”
Impulsività “comportamentale”: azione sulla spinta del momento
con inabilità a ritardare la gratificazione o ad inibire un
comportamento
Impulsività “cognitiva”: rapida ma incompleta valutazione del
contesto con deficit attenzionale e difficoltà a mentalizzare.
(Schmidt C.A. , 2003)
Nella impulsività comportamentale il comportamento
impulsivo è sotteso da una inadeguata ed eccessiva
spinta appetitiva ed emozionale.
La capacità cognitiva di elaborare il contesto risulta
adeguata.
Oggi si considera l’impulsività comportamentale
come sottesa da una compromissione della corteccia
orbito-frontale che modula il comportamento
appetitivo ed emozionale.
Le afferenze serotoninergiche svolgono un ruolo
importante nell’organizzazione di tale funzione
(Salloway S.P. et al, 2001)
... OFC lesions are frequently accompanied
by patterns of social disinhibition,
excessive involvement in pleasureseeking behaviors, apparent reduction in
sensitivity of negative risks, show
impulsive and antisocial beahavior.
However, despite an apparent disregard
of social rules, they usually lack the
intencional viciousness or organization
of true antisocial personality traits…
... The patients with OFC lesions frequently
have relatively normal
neuropsychological abilities.
The subtlety of these deficit contrasts
with deficit in empathy recognizing the
emotions of the others, and associative
behavior, as well as the disastrous reallife decision making that characterizes
these patients.
... Lesions at any point in the triangular
circuit connecting the amygdala, OFC
and MDmc disrupt the ability to make
direct stimulus-reinforcer association.
...
Error detection cells and cells that
estinguish selective responding
following change in reinforcement
contigence likely play a critical role in
the OFC’s ability to modify behavior
when reinforcement contingencies
chance.
... These cells appear specifically linked
to the anticipation of reward …
animals with OFC lesions are unable
to modify their behavior during
reinforce devalutations.
L’impulsività cognitiva correla con la
compromissione delle funzioni esecutive
necessarie ad organizzare un
comportamento appropriato al contesto e
finalizzato. Una compromissione di tali
funzioni (resistenza all’interferenza, analisi
della complessità relazionale,
rappresentazione di sé, programmazione,
elaborazione d’ipotesi alternative) faciliterà
l’emergenza di un comportamento stimolo
guidato che trova la sua induzione nel
mancato controllo volizionale e cognitivo.
Le funzioni cognitive esecutive
sono integrate nella regione
mesiale e dorsolaterale del lobo
prefrontale e sono modulate dalle
afferenze dopaminergiche
mesocorticali.
Disturbi d’ansia e astinenza da sostanze
Il Depakin è riferito utile nelle crisi di panico. Nell’ansia
generalizzata si è dimostrato utile il Pregabalin.
I farmaci con azione gabaergica sono anche utili
nell’astinenza da benzodiazepine e da alcool.
Topiramato - anoressizzante (consigliato nella bulimia).
Lamotrigina proposta come utile nell’abuso di cocaina.