ADENOIPOFISI
Sintesi di dieci diversi ormoni
Sintesi regolata da:
ormoni ipotalamici,
neurotrasmettitori,
ormoni periferici
Essenziale per la regolazione di: crescita,
sviluppo, funzione riproduttiva, risposta allo
stress, metabolismo intermedio
Punto di connessione tra SNC e
periferia
Esempio di circuito a feedback
altamente integrato
GH
(growth hormone;somatotropina)
Miscela di polipeptidi:
22,000 Da
20,000 Da
Forme a basso peso molecolare
Fino al 45% legato a GH-binding protein
(forma troncata del recettore)
Maggiore emivita
Diminuzione dell’attività
Reservoir
REGOLAZIONE DELLA
SECREZIONE DI GH
somatostatina
Gi
GHRH
Gs
cAMP
Ca2+
AC
K+
cAMP
IPOFISI
GH
REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI GH
GHRELINA
Prodotta nel fondo dello stomaco (ed in
altri siti)
Secrezione indotta da digiuno ed
ipoglicemia
Effetti:
Stimolazione rilascio GHRH e GH
Inibizione rilascio somatostatina
Stimolazione dell’appetito
Profilo della secrezione di GH
in un soggetto normale
REGOLAZIONE DEL
RILASCIO DI GH
AUMENTANO IL RILASCIO:
Sonno
Stress
Esercizio fisico
Insulina (ipoglicemia)
Arginina
Glucagone
Clonidina
L-DOPA
INIBISCONO IL RILASCIO:
Acidi grassi
IGF-1
Agonisti
GH
TEST DI SOPPRESSIONE:
Carico di glucosio
TRASDUZIONE DEL SEGNALE A
VALLE DEL RECETTORE PER IL GH
Appartiene alla famiglia dei recettori per
le citochine
Singolo dominio transmembrana
Forme troncate (solubili e di membrana)
Inibitori del recettore per il GH
(pegvisomant): hanno singolo sito di legame
Mutazioni del recettore: - s. di Laron
- s. con forme troncate
GH: MECCANISMO D’AZIONE
Recettori specifici:
Fegato (gluconeogenesi)
Adipociti (lipolisi)
Fibroblasti
Linfociti
Cellule muscolari, etc.
GH
IGF I (somatomedina C)
IGF II
IGF I
Produzione GH-dipendente
Fegato, molti altri tessuti
Recettore tirosin chinasico
EFFETTI:
Effetti metabolici insulino-simili
Stimolo proliferazione e
differenziamento cellulare
STRUTTURA PRIMARIA
DELL’IGF-1 /SOMATOMEDINA C
I residui nelle “boxes” sono identici ai
residui nelle posizioni corrispondenti della
molecola della proinsulina.
(il dominio C non presenta alcuna omologia)
*
*mannose 6-P receptor
EFFETTI METABOLICI DEL GH
GH
EFFETTI
INDIRETTI
(trofici ed
anabolici)
( + ormoni
tiroidei)
Fegato ed
altri organi
EFFETTI
DIRETTI
(antiinsulinici)
(+ cortisolo)
Aumentata lipolisi
Effetti
iperglicemizzanti
somatomedine
Aumentata
condrogenesi
Aumentata sintesi proteica
Proliferazione cellulare
ANALOGHI DEL GH PER USO
TERAPEUTICO
I GH di origine animale non sono efficaci
GH umano estrattivo
Problemi:
ridotta disponibilità
S. di Creutzfeldt-Jacob
variabilità nella purezza
GH ricombinante (somatropina);
Metionil-GH (somatrem)
Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h
Somministrazione s.c. una volta al dì
Preparati depot (i.m. 1-2 volte al mese)
Analogo sintetico del GHRH (sermorelina):
Meno costoso, meno efficace. Non
efficace se il difetto è ipofisario.
IGF-1 ricombinante
ANALOGHI DEL GH PER USO
TERAPEUTICO
I GH di origine animale non sono efficaci
GH umano estrattivo
Problemi:
ridotta disponibilità
S. di Creutzfeldt-Jacob
variabilità nella purezza
GH ricombinante (somatropina);
Metionil-GH (somatrem)
Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h
Somministrazione s.c. una volta al dì
Preparati depot (i.m. 1-2 volte al mese)
Analogo sintetico del GHRH (sermorelina):
Meno costoso, meno efficace. Non
efficace se il difetto è ipofisario.
IGF-1 ricombinante
Risposta all’iniezione i.m. di GH
in 4 bambini ipopituitarici
INDICAZIONI ALLA TERAPIA CON GH
Deficit di GH da difetto ipofisario od
ipotalamico (anche adulti)
Sindrome di Turner
Cachessia da AIDS
Malassorbimento (s. dell’intestino corto)
Insufficienza renale nei bambini
Bassa statura idiopatica (<2,25 S.D.)
Doping (anabolizzante)
Antiaging
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
IGF-1 sierica
Crescita staturale
EFFETTI COLLATERALI DELLA
TERAPIA CON GH
Nei bambini:
Sono poco frequenti
Ipertensione endocranica
Scoliosi
Diabete di tipo II
Leucemia (???)
Negli adulti:
Edema periferico
S.del tunnel carpale
Artralgie, mialgie
Intolleranza al glucosio??
Aumentata mortalita’ in pz. con neoplasie
LIGAND-RECEPTOR
FUSION PROTEIN OF GH
Maggiore potenza, emivita molto lunga
ADENOMI GH-SECERNENTI:
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE
Regolazione
fisiologica
Adenomi GH-secernenti (50% dei casi )
TERAPIA DEGLI ADENOMI
GH-SECERNENTI
D2 agonisti:
cabergolina, ecc.
Analoghi della Somatostatina*:
octreotide
lanreotide
*Rispetto alla somatostatina:
vapreotide
 t1/2
 selettività per cellule somatotrope
non effetto rebound alla sospensione
Antagonisti recettore GH: pegvisomant
Ablazione chirurgica
Radioterapia
AZIONI BIOLOGICHE DELLA
SOMATOSTATINA AL DI FUORI
DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
INIBIZIONE DELLA SECREZIONE DI:
Ipofisi
TSH, GH, PRL
Tratto gastrointestinale
Gastrina, Secretina
Polipeptide gastrointestinale, Motilina
Enteroglucagone, VIP
Pancreas
Insulina
Glucagone
Somatostatina
Rene
Renina
AZIONI BIOLOGICHE DELLA
SOMATOSTATINA AL DI FUORI
DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
ALTRE AZIONI INIBITORIE
GASTROINTESTINALI:
Secrezione gastrica
Svuotamento gastrico
Secrezione pancreatica di bicarbonati
Secrezione di enzimi pancreatici
Assorbimento intestinale
Trasporto d’acqua stimolato da VIP
Flusso ematico splancnico
UTILIZZO DEGLI ANALOGHI
DELLA SOMATOSTATINA
Selettività per SSTR2 e SSTR5
Trattamento dell’acromegalia
Trattamento dei tumori carcinoidi
Trattamento dei tumori secernenti VIP
Trattamento dei tumori secernenti TSH
Trattamento del sanguinamento da
varici esofagee
Profilassi perioperatoria nella chirurgia
pancreatica
UTILIZZO DEGLI ANALOGHI
DELLA SOMATOSTATINA
Somministrazione s.c.(o e.v.)
3-4 volte al giorno
Preparati depot (ogni 2-4 settimane)
EFFETTI COLLATERALI
Malassorbimento
Diarrea, Nausea
Flatulenza
Calcolosi biliare
Intolleranza al glucosio
SECREZIONE DELLA
PROLATTINA
Secrezione pulsatile
Stimoli:
sonno
stress, esercizio fisico
suzione
estrogeni, ipoglicemia
Secreta anche dal corpo luteo
DOPAMINA
TRH
Gi
Gs
cAMP
Ca2+
AC
K+
cAMP
IPOFISI
PROLATTINA
REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI PRL
Distribuzione dei recettori
per la prolattina
Ghiandole mammarie
Ovaie, Testicoli
Ipotalamo
Prostata
Effetti della prolattina
Sviluppo ghiandola mammaria
Lattazione
Azione inibitoria sulla funzione ovarica e
testicolare
IPERPROLATTINEMIA
+
galattorrea, amenorrea, infertilità
ginecomastia, impotenza, infertilità
CAUSE DI
IPERPROLATTINEMIA
FARMACI
Fenotiazine
Domperidone, metoclopramide
Reserpina
Metil DOPA
Contraccettivi orali
Estrogeni
ADENOMI PRL-SECERNENTI
Ipotiroidismo (con elevato TRH)
Insufficienza renale
TERAPIA DEGLI ADENOMI
PRL-SECERNENTI
D2 AGONISTI:
bromocriptina
diidroergocriptina
lisuride
pergolide
quinagolide
cabergolina
Riduzione dei livelli di PRLemia
Riduzione della massa tumorale
Effetti Collaterali
Nausea, vomito
Congestione nasale
Ipotensione ortostatica
Vasospasmo digitale
Aritmie cardiache
Discinesie
Disturbi psichiatrici
Alterazioni epatiche
AGONISTI D2
Bromocriptina
Farmaco di riferimento
Derivato semisintetico dell’ergot
Agonista D2 (e D1)
Effetto primo passaggio (biodisponibilità 7%)
Emivita: 2-8 h
Pergolide
Derivato dell’ergot
Economico
Una sola somministrazione giornaliera
Cabergolina
Derivato dell’ergot
Maggiore selettività D2
Emivita più lunga (65 h)
Meno nausea
somm. 1-2 volte/sett.
Quinagolide
Agonista D2 non derivato dall’ergot.
Emivita 22 h
GONADOTROPINE
FSH
Ormone
follicolostimolante
LH
CG
Ormone
Gonadotropina
luteinizzante corionica






Recettore
per FSH
Recettore
per LH
Recettore
per LH
Glicosilazione necessaria per attivazione
recettoriale
REGOLAZIONE DEL RILASCIO
DI GONADOTROPINE
GnRH
Ca2+
Gq
Ca2+
PLC
IP3, DAG
FSH, LH
IPOFISI
FSH, LH
AC
Gs
PLC
cAMP
FSH:
Spermatogenesi
Sintesi estrogeni
Maturazione
follicolare
GONADI
IP3, DAG
LH:
Sintesi androgeni
Sintesi progesterone
Induzione ovulazione
REGOLAZIONE DEL RILASCIO
DI GONADOTROPINE
CONTROLLO NEUROENDOCRINO
DELLA SECREZIONE DI
GONADOTROPINE NELLA FEMMINA
MENSTRUAL CYCLE
Feedback loops
USI DELLE GONADOTROPINE
Preparazioni
[Gonadotropine estrattive] non più
utilizzate
Gonadotropina corionica: da urine di gravida
Menotropine: da urine di donne in postmenopausa (i.m.)
Urofollitropina: FSH purificato
FSH ricombinante (possibile anche s.c.)
hCG ricombinante
Indicazioni
Infertilità femminile
Infertilità maschile
Criptorchidismo
Usi diagnostici
SINDROME DA
IPERSTIMOLAZIONE OVARICA
(OHSS)
Marcato ingrossamento delle ovaie
Cisti luteiniche
Effusione peritoneale, pleurica, pericardica
Distensione e dolore addominale
Nausea, vomito, diarrea
Dispnea
Oliguria
Possibili conseguenze:
Ipovolemia
Alterazioni elettrolitiche
ARDS
Tromboembolie
GnRH E SUOI ANALOGHI
B
Usi diagnostici:
Gonadorelina-Cl
(in ipopituitarismo)
Terapia dell’infertilità
Gonadorelina acetato: e.v. in pompa
(somministrazione pulsata). Meno effetti collaterali
rispetto a gonadotropine
Analoghi del GnRH: Somministrati assieme alle
gonadotropine (per inibire la secrezione endogena).
Ovulazione indotta con CG.
“Castrazione chimica”
Indicazioni: Pubertà precoce
gonadotropina-dipendente
Terapia dei tumori ormonodipendenti
Endometriosi
Leiomiomi uterini
Analoghi del GnRH depot (s.c.)
OSSITOCINA
Nonapeptide ciclico
Sintesi in neuroni dei nuclei P.V. e S.O.
dell’ipotalamo
Secreto dalle terminazioni nella neuroipofisi
Recettore: a 7 domini TM
accoppiato a Gq e G11
Aumento IP3
Attivazione canali Ca2+
OSSITOCINA
Stimolazione del rilascio:
distensione della vagina e della cervice
suzione del capezzolo
Effetti:
aumento della frequenza e dell’intensità
delle contrazioni uterine
eiezione del latte