DELEZIONE CROMOSOMA 22q.11
Raccomandazioni diagnostiche e
terapeutiche
CSS IMMUNODEFICIENZE
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI
DGS
Aplasia-Ipoplasia Timo

differenti alterazioni immunologiche
(normale profilo, immunodeficienza combinata grave)
20-40% DGS + anomalie immunologiche non presentano
difetto cardiaco
CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA
DGS Completi
DGS Parziali
-    linfociti T
CD3/CD4/CD8
-  linfociti T
CD3/CD4/CD8
-   proliferazione
linfocitaria in vitro
- /n proliferazione
linfocitaria in vitro
DGS valori linfociti T nella norma
B
T
Immunita’ umorale
•Infezioni batteriche/virali
•Deficit anticorpali
Immunita’ cellulo-mediata
•Infezioni opportunistiche
•Infezioni virali/ batteriche
•malassorbimento/diarrea
•Distrofia
•Immunita’ umorale alterata
Autoimmunita’
Caratteristiche cliniche dei pazienti con la sindrome del 22
Alterazioni cardiache
49%-83%
Tetralogia di Fallot
Arco aortico interrotto
Difetto setto interventricolare
Tronco arterioso
20%-45%
5%-20%
5%-50%
5%-10%
Palatoschisi
Insufficienza velofaringea
Ugola bifida
9%-11%
27%-32%
5%
Agenesia/displasia
Ostruzione
Reflusso
17%
10%
4%
Vasi retinici tortuosi
Disgenesia segmento anteriore
58%
69%
Atrofia cerebrale
Ipoplasia cerebellare
1%
0.4%
Ipocalcemia
Alterazioni del palato
Alterazioni renali
Alterazioni oculari
Alterazioni neurologiche
Alterazioni dentali (ritardata eruzione,
ipoplasia dello smalto)
Alterazioni scheletriche
Anomalie vertebrali
Anomalie estremità inferiori arti
Difficoltà del linguaggio
Ritardato sviluppo
Anomalie comportamentali
17%-60%
69%-100%
36%-37%
7%-70%
8%
2.5%
17%-19%
19%
15%
79%-84%
45%-75%
9%-50%
ETA’ ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O
SENZA DIFETTO CARDIACO
European J Ped Nov 2004
ETA’ <2
ETA’ 2-18
Età< 1 anno
2-6 anni
6 -18 anni
Difetto cardiaco
Difetto cardiaco
Difetto cardiaco
A-ipoplasia timo
Immunodeficienza
Infezioni ricorrenti
Infezioni ricorrenti
(> otiti)
Immunodeficienza
Infezioni ricorrenti
Autoimmunità
ipocalcemia
ipoparatiroidismo
ipoparatiroidismo
Problemi nutrizionali
Problemi nutrizionali
palatoschisi
Insuf-velofaringea
Disturbi linguaggio
Insuf-velofaringea
Disturbi linguaggio
Ritardo psico-motorio
Disturbi del
comportamento
Disturbi del comportamento
Difficoltà di apprendimento
Altre malformazioni
Altre malformazioni
Altre malformazioni/scoliosi
Aspetto fenotipico
Aspetto fenotipico
Aspetto fenotipico
CONCLUSIONI
protocollo di diagnosi e terapia
approccio multidisciplinare
Obiettivi 1
raccogliere una casistica
omogenea per quanto riguarda
il difetto genetico di base
definire e applicare
raccomandazioni assistenziali
uniformi su tutto
il territorio nazionale
valutare la storia naturale
in funzione
della eterogeneità nella
presentazione clinica
Obiettivi 2
proporre degli
schemi terapeutici
assistenziali
sempre più efficaci
mediante l’aggiornamento periodico
al fine di migliorare
la qualità di vita di
questi pazienti
•dello stato clinico
•dei dati di laboratorio
Protocollo
1.
basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e clinico della sindrome
da del22;
2.
protocollo diagnostico, con le indicazioni dei criteri di inclusione dei
pazienti e delle figure specialistiche che contribuiscono ad un
completo inquadramento del paziente
3
le linee guida per una gestione assistenziale multidisciplinare di questi
pazienti;
4
le problematiche relative al rischio genetico, compresi il depistaggio
dello stato di portatore nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale.
appendice indagini immunologiche più specialistiche che potrebbero essere
oggetto di valutazione su casi selezionati e quindi solo in un secondo tempo,
dall’avvio del protocollo
Criteri di inclusione
soggetti di sesso maschile e femminile
qualsiasi età
del22 (FISH)
L’analisi FISH verrà eseguita su tutti i pazienti che presentano
almeno 2 delle seguenti caratteristiche cliniche
Cardiopatia congenita
Ipocalcemia neonatale
Anomalie del palato
Deficit immunitario
palatoschisi
schisi sottomucosa del palato
insufficienza velofaringea
ugula bifida
Dismorfie facciali
Presenza contemporanea di almeno 3 delle seguenti:
a. rime palpebrali strette
b. naso prominente con punta arrotondata (età < 1 anno)
naso prominente tubulare ( età > 1 anno)
c. bocca piccola “a carpa”
d. micrognazia
e. padiglioni auricolari dismorfici
Valutazione del genetista/pediatrica
•
valutazione dismorfologica con visita generale
•
indicazione ad accertamenti per screening delle
malformazioni associate
•
colloquio con i genitori per ricostruire la storia
familiare
Valutazione cardiologia
visita cardiologica,
ECG
ecocardiogramma.
RMN cardiaca
Cateterismo cardiaco
I centri specialistici di cardiologia e cardiochirurgia suggeriscono
un controllo cardiologico annuale per i pazienti con anomalie
cardiologiche sia che siano stati sottoposti o no a intervento
cardiochirurgico
Valutazione neuropsichiatria/logopedista
1° - 6° anno di vita valutazione annuale della logopedista
7° anno di vita valutazione della logopedista se il paziente è sintomatico
Al momento della diagnosi:
valutare il livello cognitivo ed eseguire un test di Scala di Intelligenza.
Programmare con una scadenza annuale o bi annuale ove possibile:
test che valutino
la compresione lessicale, morfosintattica,
la produzione lessicale,
la fluidità fonologica e categoriale, della percezione visiva,
l'integrazione visuomotoria e visuospaziale
Dopo i 6??? andrà inoltre valutata la competenza aritmetica
Valutazione otorinolaringoiatria/chirurgo plastico
Visita (disturbi linguaggio, voce nasale)
valutazione dell’udito
1° - 6° anno di vita programmare annualmente visita otorino ed esame
audiometrico
7° anno di vita programmare visita otorino se sono presenti sintomi.
Visita chirurgo-plastica annuale per controllo del palato
7° anno di vita eventuale rinoscopia (su indicazione del chirurgo plastico)
rinofibroscopia per valutare la laringomalacia o la tracheomalacia
Valutazione gastroenterologica/pediatrica
parametri di crescita,
alterazioni dell’apparato gastroenterico
(es. esofagite, reflusso gastroesofageo, atresia esofagea, megacolon congenito),
anomalie dentali (ritardo formazione ed eruzione dentale, ipoplasia dello smalto)
Manifestazioni infettive in pDGS
-Asintomatici
- Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e
basse vie respiratorie
-Altre infezioni (rare)
(parotiti ricorrenti,infezione da
papilloma virus,mastoiditi, osteomielite)
Indagini da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up:
Alla diagnosi:
Emocromo
Azotemia
Creatinina
Transaminasi
Elettroliti (calcemia totale, Calcio ione, Fosforo)
Ormoni (PTH, TSH, FT3, FT4)
Sottopopolazioni linfocitarie
Proliferazione dei linfociti T a mitogeni ed antigeni
IgG, IgA, IgM, IgE
Sottoclassi IgG (dopo i due anni di età)
Ac anti tetano (al termine del ciclo vaccinale di 3 dosi)
Autoanticorpi (FAN)
Ac-antitransglutaminasi
ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE
•Emocromo
•Sottopopolazioni linfocitarie T
•Proliferazione linfocitaria
•Studio repertorio
•Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi
•Isoemoagglutinine
•Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini)
•autoanticorpi
•Studio maturazione linfociti B
T
B
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
COMPARTIMENTO UMORALE
Ipo-ipergammaglobulinemia IgG
 IgA,  IgM
 sottoclassi
 anticorpi specifici (antipneumococco, antitetano, antiemofilo)
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003, Chinen 2003
AUTOIMMUNITA’
• Autoanticorpi
• Artrite reumatoide giovanile
• Trombocitopenia (Bernard-Soulier)
• Anemia emolitica
• Tiroidite
• Fenomeno di Raynaud
• Orticaria
• Vitiligo
• Psoriasi
• RA corea
• Cerebellite?
Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003 Chinen 2003
FATTORI CHE CONTRIBUISCONO
ALL’ INSORGENZA DI INFEZIONI NEI DGS
•Malattia cardiaca
•Scarsa nutrizione
•Immunodeficit
•Anomalie anatomiche (orecchio, laringe, trachea, atresia coane)
•Allergie
•Reflusso
VALUTAZIONE ORL
Protocollo
1.
basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e clinico della sindrome
da del22;
2.
protocollo diagnostico, con le indicazioni dei criteri di inclusione dei
pazienti e delle figure specialistiche che contribuiscono ad un completo
inquadramento del paziente
3
le linee guida per una gestione assistenziale multidisciplinare di
questi pazienti;
4
le problematiche relative al rischio genetico, compresi il depistaggio
dello stato di portatore nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale.
appendice indagini immunologiche più specialistiche che potrebbero essere
oggetto di valutazione su casi selezionati e quindi solo in un secondo tempo,
dall’avvio del protocollo
A seconda del prevalere di un singolo problema o di diversi problemi
dovranno essere messe in atto le strategie assistenziali più adeguate
problemi immunologici e infettivi
problemi cardiologici
problemi neuropsichiatrici
problemi (alimentazione/ gastroenterologici, ORL
DGS COMPLETO
• RARO (0,5-1%)
• SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata)
• Trapianto di timo
• Trapianto di midollo osseo
DGS PARZIALE
- Frequente
-  valori di linfociti T/funzionalità linfocitaria
- Difetti anticorpali variabili
- Autoimmunità
- Terapia variabile
TRATTAMENTO
• PROFILASSI ANTIBIOTICA
• TRATTAMENTO ANTIBIOTICO
• Immunoglobuline
VACCINAZIONI
Si consigliano :
• vaccinazione antiemofilo
• vaccinazione antipneumococco
• vaccinazione meningococcica (ceppo C)
Valutazione immunologica completa prima di effettuare
vaccinazioni con virus attenuati
OTITI RICORRENTI
immunodeficit
allergia
Anomalie anatomiche
!!! OTITI
VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA
VALUTAZIONE ORL
•Funzionalita’ uditiva e tubarica
•Patologie malformative craniofacciali
•Ipertrofia adenoidea: adenoidectomia
INTERVENTO CARDIOCHIRURGICO
VALUTAZIONE PARAMETRI EXTRACARDIACI:
Anomalie tracheolaringee
Anomalie renali
Anomalie gastrointestinali
Anomalie immunologiche : trasfusione (GVHD)
profilassi antimicrobica perioperatoria
profilassi antifungina (CD4)
Coordinatore del Comitato Strategico e di
Studio AIEOP Immunodeficienze:
Comitato Scientifico:
Responsabile:
Redazione del documento
Data Review Committee:
Raccolta-Gestione-Analisi
Statistica dei dati:
Prof. Alessandro Plebani
Clinica Pediatrica Brescia
A.G. Ugazio (Roma),G. Cafiero (Roma),P. Mastroiacovo
(Roma)C. Azzari (FI),E. Castagnola (GE)B. Dalla
piccola (Roma),D. De Mattia (BA)M.C. Digilio
(Roma),M. Duse (L’Aquila)B. Marino (Roma),F.
Locatelli (PV)LD. Notarangelo (BS),A. Pession
(BO)MC. Pietrogrande (MI)C. Pignata (NA) P. Rossi
(Roma)PA. Tovo (TO)A. Vierucci (FI)
Prof. Paolo Rossi
P. Mastroiacovo (Roma)
P. Rossi, C. Cancrini (Roma)
C. Azzari (FI)
MC. DiGilio (Roma)
B. Marino (Roma)
A. Plebani, A. Soresina (BS)
P. Rossi (Roma)
A. Plebani (BS)
A. Soresina (BS)
R. Rondelli (BO)
Centro Operativo AIEOP-FONOP
Pad. 23c/o Centro Interdipartimentale di
Ricerche sul Cancro “G. Prodi”
Via Massarenti, 9
40138 Bologna
LINFOCITI T NEI DGSp
•I
VALORI
DEI
LINFOCITI
T
SONO
DIMINUITI RISPETTO AI CONTROLLI PER
ETA’ (> INFANZIA)
TUTTAVIA
• I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO
PREDITTIVI DELLE INFEZIONI
Sullivan K 2001
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE
COMPARTIMENTO CELLULARE
 linfociti CD3/CD4/CD8
 NK, B
 FENOTIPO NAIVE/ TREC
 CD4 CD25
(Test di proliferazione linfocitaria N/)
Repertorio T alterato
DGS e Autoimmunità
Manifestazioni autoimmuni (10%)
•
NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T
•
 T regolatorie CD4+CD25+
ruolo nello sviluppo di malattie
autoimmuni
Sullivan KE, 2002
OBBIETTIVI
•raccogliere una casistica omogenea per quanto
riguarda il difetto genetico di base
•definire e applicare raccomandazioni assistenziali
uniformi su tutto il territorio nazionale
•valutare la storia naturale in funzione della
eterogeneità nella presentazione clinica
OBBIETTIVI
•proporre schemi terapeutici e assistenziali sempre
più efficaci al fine di migliorare la qualità di vita di
questi pazienti
mediante l’aggiornamento periodico
 dello stato clinico
 dei dati di laboratorio