03/12/2015
Molti punti critici!
12 settimane:
troppe o troppo
poche?
Basta dire
positivo?
Ancora
aCL?
Aspetti critici delle
linee guida nella
sindrome da
anticorpi
antifosfolipidi
Martina Fabris - Udine
Ancora
IgM???
E IgA?
Quali altri
aPL?
Work in progress……………….
E con gli
altri
metodi?
Un metodo non vale l’altro!
Case report II: M, 62 yrs
He was hospitalized for systemic infection; he developed deep
venous thrombosis.
The first aPL investigation in VV found aCL IgG low positive, aβ2GpI
IgG high titer, LA negative.
Harmonization and standardization of aPL assays
Cut-off setting and significance of low+ aPL
Lupus anticoagulant
IgA aPL tests
Other aPL
aCL IgG
aCL IgM
aβ2GpI IgG
aβ2GpI IgM
Lupus anticoagulant
aPS/PT IgG
aPS/PT IgM
Vittorio Veneto
acute event-sept 2014
26
neg
104
neg
Udine
11/11/2014
0
3
0
8
Vittorio Veneto
22/01/2015
11
4
47
<0.9
neg
neg
neg
Udine
23/02/2015
0
7
0
17
8
8
aPL as risk factors
Vittorio Veneto
23/02/2015
15
3
48
<0.9
16
23
CLIA
To LAC or not to LAC, this is
the question….
Harmonization and standardization of aPL assays
Chi ha ragione? E’ o non è APS?
Gestione dei dati discordanti
Some authors asserted that the sole positivity for LAC is not associated with
thrombosis, or with clinical manifestations of APS.
Valorizzare il ruolo del referente di
laboratorio
Pengo V,et al. Antibody profiles for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Thromb
Haemost 2005; 93: 1147–52.
Pengo V, et al. A comparison of lupus anticoagulant-positive patients with clinical picture of
antiphospholipid syndrome and those without. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: e309–
10.
Non criteria antibodies may explain LAC positive results without known specificity
anti-Vimentina/cardiolipina (Ortona et al. )
anti-PS/PT (Bertolaccini et al, Fabris et al…)
IgA
aB2GpI D1
The TR of LAC tests may help distinguish between APS and non APS or to stratify
the risk?
Basta scrivere LAC positivo o serve dare un “titolo”?
1
03/12/2015
We still need to test aCL?
E le IgM? Case report
M - 1986
Several papers showed that isolated aCL positivity at low or high titre
(with negative LAC and anti-β2GPI ELISA tests), do not associate with
thromboembolic events.
Pengo V,et al. Antibody profiles for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost
2005; 93: 1147–52.
Pengo V, et al. A comparison of lupus anticoagulant-positive patients with clinical picture of
antiphospholipid syndrome and those without. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: e309–10.
de Groot PG, et al. Lupus anticoagulants and the risk of a first episode of deep venous
thrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1993–7.
GalliM, et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin
antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003;
101: 1827–32.
Pengo V, et al. Incidence of a first thromboembolic event in carriers of isolated lupus
anticoagulant. Thromb Res. 2015;135:46-9.
Ruffatti A, et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on
antiphospholipid syndrome classification. J Thromb Haemost 2008; 6: 1693–6.
Proven A, et al. Clinical importance of positive test results for lupus anticoagulant and
anticardiolipin antibodies. Mayo Clin Proc 2004;79:467–75.
E’ una APS?
Poliglobulia in fase diagnostica, Jak2 negativo, EPO ridotta; lieve
splenomegalia; BOM non diagnostica per malattia mieloproliferativa.
Secondo i criteri NO!
Alla positivizzazione degli aPS/PT
Comorbidità: celiachia seironegativa, adenoma ipofisario non secernente,
il
reumatologo
per il SI!cefalea
cheratocono, miastenia oculare sieronegativa, propende
morbo di Gilbert,
associata a episodi ipertensivi e tachicardia (FC 110 ritmico); esofagite con
ulcere cardiali.
Quale aspetto è più critico
?
Riscontro di LAC debole/borderline poi negativo, aCL IgM 30; IgG 0,
aB2GpI IgM 31, IgG 0 (CLIA, cut-off 10), anti-PS/PT IgM 32 (ELISA, cut-off
30).
Restante autoimmunità negativa. Nessuna storia di eventi trombotici.
Familiarità per malattie autoimmuni.
Terapia: cardioaspirina e salassi
Non è ora di inserire alcuni
“non criteria antibodies”?
Although the prevalence of seronegative APS is low, they may
represent a practical problem because they are often difficult
cases!
Triple positivity for LA + anti-β(2)GPI + aPS/PT
was more strongly associated with clinical events
Ortona, Blood, 2010
Antibodies to domain I of β-2-glycoprotein I and IgA
antiphospholipid antibodies in patients with
'seronegative' antiphospholipid syndrome. Cousins L et al.
Ann Rheum Dis. 2015
Quali? Quando?
In che pazienti?
aPS/PT support APS diagnosis
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03/12/2015
Case report
aPL e appropriatezza
BS, F58
One year testing in our lab
sindrome da anticorpi antifosfolipidi esordita in luglio 2012 con trombosi
arteriose di arterie iliache comuni, femorale superficiale sinistra, poplitee e
omerale sinistra, ANA positivi 1:160 nulcleolare e restante autoimmunità
negativa fatto salvo per:
anti-VIM/CL IgM 14 (cut-off 10)
Sottoposta ad angioplastica e avviata azatioprina 100 mg/die e doppia anti-
aggregazione
in novembre 2012 riscontro di positività LAC, ACLA e anti Beta2GpI IgG,
avviata TAO+ASA sempre in associazione ad azatioprina, ridotta per lieve
leucopenia a 75 mg/die, tuttora in corso.
Looking for Specificity:
anti-β2 GpI Domain 1
aPL
aCL-IgG+ ± IgM+
aCL-IgM+ only
aβ
β 2GpI- IgG+ ± IgM+
aβ
β 2GpI-IgM+ only
LA+ (borderline)
aPS/PT- IgG+ ± IgM +
aPS/PT-IgM+ only
N. pos/tot
Prevalence
(%)
108/5477
1.97
250/5477
4.6
103/2810
3.7
251/2810
8.9
393/3888 (50)
10.1 (1.3)
86/980
8.8
96/980
9.8
Sono test che potrebbero essere riservati allo specialista?
Un “dato di screening pulito” per
Gli aPL sono fondamentali,
Sensibilità versus specificità - ridurre le spese eliminando test con basso
ma l’APS si diagnostica
PPV
anche se sieronegativa!
- potenziare approfondimenti mirati in pazienti
selezionati
aPL as risk factors
The general positivity for anti-β2 GpI is not
associated with thrombosis, because only some
anti-β2GpI are those relevant to the APS.
Antibodies
to Domain 4/5 (Dm4/5)
250
45000
B.)
A.) p = 0.0718
p = 0.0162
of β2-Glycoprotein
1 (β2GP1)
in
40000
different200antiphospholipid (aPL)
35000
antibody profiles.
30000
β GP1 CIA
β GP1 ELISA
Pengo V 150et al. Thromb
Res. 2015
25000
20000
Mean level
of
IgG
aβ2GP1-Dm4/5
is
100
higher in single positive group.15000There
10000
is no association
between positivity
to
50
5000
IgG aβ2GP1-Dm4/5 and
0
0
thromboembolic
events.
Thrombosis
no T hrombosis
Thrombosis no Thrombosis
2
2
(n=72)
(n=34)
(n=72)
(n=34)
1400000
C.)
p = 0.0032
1200000
1000000
800000
β2GP1-D1 CIA
600000
400000
200000
0
Thrombosis
no T hrombosis
(n=72)
(n=34)
Albesa et al., Antibodies (IgG) to Domain 1 of beta 2 glycoprotein 1 (β2GP1-D1) measured by a novel chemiluminescence
assay. 8th International Congress on Autoimmunity, Granada,, Spain from 9-13 May, 2012
Criticità
Medicina difensiva e linee guida ormai troppo limitate.
Eventi trombotici e problematiche ostetriche sono
frequenti, soprattutto nei paz con AID.
Difficile discriminare tra APS e altre possibili cause,
soprattutto con test discordanti, aspecifici.
Etichettare come APS a volte può essere riduttivo o
Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(12):1915-20. Thrombotic
risk assessment in systemic lupus erythematosus: validation
of the global antiphospholipid syndrome score in a
prospective cohort.
Sciascia S, Cuadrado MJ, Sanna G, Murru V, Roccatello
D, Khamashta MA, Bertolaccini ML.
deviante; ritardare una corretta diagnosi o peggio,
determinare un atteggiamento terapeutico oneroso e
non privo di effetti collaterali.
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03/12/2015
Possibili soluzioni
Two levels of aPL testing*
specialist vs GP
diagnostic vs prognostic
screening vs strong suspect
I. aPL screening
ab2GpI IgG/IgM (+ aPS/PT?)
II. aPL confirm
Panel: ab2GpI D1 IgG/IgA, aPS/PT, aPT, aVim/Cl
…. ….(multiplex assays?)
•Valorizzare il ruolo del referente di Laboratorio
nell’interpretazione dei risultati
•Identificare dei Centri regionali di riferimento clinico-diagnostici
*Sciascia J Thromb Haemost 2012
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