Dr Paolo Giorgianni
La gestione delle malattie croniche
in
Medicina Generale:
La Malattia Diabetica
(epidemia del III millennio)
Le caratteristiche delle malattie croniche
• Curabili, ma non guaribili
• Insidiose come decorso
clinico
• Etiologia spesso non
univoca e non definita
• Incerta evoluzione clinica
• Possono causare gravi
complicanze
• Influenzano e sono
influenzate dallo stile di
vita
• Il trattamento farmacologico
è importante per il benessere
e la sopravvivenza
• Comportano una disciplina
quotidiana
• Interferiscono con la vita
sociale
• Intervengono molti specialisti
nella loro gestione
• Richiedono la formazione del
paziente
Il carico crescente delle malattie croniche
Invecchiamento della popolazione;
Aumento dei fattori di rischio:
fumo, cambiamenti dell’alimentazione,
aumentata inattività, inquinamento
atmosferico
Miglior trattamento delle malattie croniche
e delle complicanze correlate.
CASO CLINICO 1
Giorgio
STEP 1
Giorgio, un paziente di 49 anni viene in visita per la prima
volta dal medico di famiglia per un certificato per attività
sportiva non agonistica.
Non risultano precedenti accertamenti di laboratorio.
L’analisi della storia personale e familiare e l’esame obiettivo
fanno emergere:
non familiarità per diabete tipo 2,
non fumo di tabacco
lavoro sedentario (insegnante) –
non pratica di attività sportiva
peso 78 Kg, altezza 163 cm (BMI 29.4), CA 104 cm
PA 142/86 mmHg (media di tre misurazioni)
MEDICINA D’OPPORTUNITA’
Approfitteresti del contatto occasionale
per richiedere
esami di inquadramento nosologico?
Se si, quali?
E perché?
CASO 1 STEP 2
Sulla base di questi dati il medico
richiede il dosaggio della glicemia a
digiuno che risulta essere 122
mg/dl.
Cosa fai ? E perché?
WHY?
La patogenesi del diabete è caratterizzata dalla insulino resistenza
ma anche dalla disfunzione della betacellula
IL PAPIRO DI EBERS
• Esistono riferimenti alla malattia fin dal
tempo degli egizi.
• Una condizione poliurica simile dal
punto di vista clinico al Diabete mellito
era stata descritta dagli antichi Egizi in
un Papiro, detto di Ebers, datato circa
1550 a.C. all’interno di una tomba a
Tebe.
• È probabile che questo sia il primo
testo medico a noi noto che descrive il
diabete ed il suo trattamento.
Nel II secolo d.C. Areteo di Cappadocia ha fornito
un’eccellente descrizione del Diabete :
“…Il Diabete è una terribile malattia, non molto frequente negli uomini, che si
presenta come un dissolvimento dei tessuti e degli arti nelle urine.
I pazienti non smettono mai di urinare ed il flusso è incessante, come l’apertura
di un acquedotto.
La vita è breve, spiacevole e piena di sofferenze, la sete è insaziabile, il bere
eccessivo ed inadeguato alla grande quantità di urina, perché ancora più urina
viene prodotta.
Non si riesce ad arrestare né il bere né l’urinare.
Se si astengono per un certo tempo dal bere, le loro bocche diventano asciutte
e i loro corpi secchi: le viscere sono ardenti, inquietudine e sete ardente e in
poco tempo muoiono.”
Anche Galeno,
contemporaneo di Areteo nei
sui scritti descrive
clinicamente il diabete.
Nel X secolo Avicenna, famoso medico arabo descrive
la glicosuria, la gangrena e l’impotenza come
complicanze della malattia diabetica.
Nel XIX secolo la terapia del Diabete era in genere
limitata a regimi alimentari basati sul digiuno.
Se da una parte queste diete riducevano la poliuria e i
sintomi correlati dall’altra impediva la progressiva
degradazione dei grassi e delle proteine.
I pazienti diventavano così gradualmente deboli da non
potersi alzare più dal letto.
Erano passati 2000 anni dalla prima descrizione del
Diabete e ancora non era stata trovata la cura.
Solo nella seconda metà del XIX secolo, Paul
Langherhans, uno studioso tedesco , identificò gruppi di
piccole cellule all’interno del tessuto pancreatico in
grado di secernere “sostanze ipoglicemizzanti”.
In suo onore questi gruppi di cellule sono state
battezzate “isole di Langherhans”.
Jan de Meyer, un medico belga, ha successivamente
denominato “insulina” (dal latino insula = isola), l’ormone
ipoglicemizzante secreto dalle isole di Langherhans.
Solo nel 1921 Banting e Best riuscirono ad ottenere un
estratto pancreatico da pancreas di cani che iniettato in
cani diabetici esplicava la sua azione ipoglicemizzante.
Venne così scoperta l’insulina.
Alla fine del 1921 un altro scienziato Collip si unì a loro e
mise a punto un processo di estrazione in grado di
fornire preparati più puri e potenti, adatti all’utilizzo
clinico, a partire da pancreas di bovini adulti.
Il trattamento del diabete nell’ uomo era diventato realtà.
“Il diabete mellito descrive un disordine metabolico ad eziologia multipla,
caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo di
carboidrati, lipidi e proteine, derivanti da difetti della secrezione insulinica,
dell’azione insulinica o di entrambe”
Report of a WHO Consultation, 1999
Il D.M. rappresenta una delle patologie croniche
a maggiore diffusione ed è responsabile, per le
complicanze tardive, di un enorme impatto sulle
aspettative e qualità di vita dei pazienti.
Esso è gravato da un elevato peso
assistenziale destinato ad aumentare con
l’incremento dell’età media ed assumere
dimensioni veramente imponenti.
Il Diabete nel mondo:
un problema crescente.
2003: 194 milioni
2025: 333 milioni (+72%)
Europa
Nord America
48.4
23.0
194 Milioni di persone
sono affette da Diabete
(IDF)
Asia
43.0
58.6
75.8
Medio
Oriente
21%
76%
19.2
36.2
57%
Sudamerica
14.2
Africa
39.4
7.1
105%
50-70% dei soggetti in
terapia NON sono a goal
terapeutico di HbA1c<7%
Sud-Est Asiatico
15.0
39.3
111%
81.6
26.2
Pertanto 50-80 Milioni di
persone sarebbero già
oggi selezionabili per
una terapia
108%
85%
Incidenza nel 2003
Incidenza nel 2025
Aumento % dal 2003 al 2025
*Adattato da Diabetes Atlas, 2nd Edition, International Diabetes Federation, 2003
www.eatlas.idf.org
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Ogni 24 ore ...
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•
•
3,600 nuovi casi di diabete sono diagnosticati
580 persone muoiono per complicanze correlate al diabete
225 persone sono amputate per complicanze diabetiche
120 persone affette da nefropatia diabetica vanno in dialisi
55 persone con diabete diventano cieche
Diabete:
un contenitore di malattie diverse
Tipo 1
deficit insulinico
assoluto
LADA
Tipo 2
diabete autoimmune
dell'adulto
caratterizzato da
insulino-dipendenza
MODY (Maturity Onset
da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da
prevalente deficit di secrezione insulinica
Diabetes in the Young), DM II
colpisce giovani sotto i 30
anni, obesi e con
predisposizione genetica.
Gestazionale
Secondario
DIABETE:
Combinazione di alterazioni
cliniche, biochimiche,
fisiologiche
Coacervo di fenotipi differenti
Caratteristiche differenziali del Diabete
tipo 1 e tipo 2
TIPO 1











Livelli di insulina
Sintomatologia
Chetosi
Peso
Età d’esordio (anni)
Comparsa delle
complicanze croniche
Prevalenza
Familiarità
Sistema HLA
Autoimmunità
Terapia
Assenti o ridotti
Importante
Presente
Magro
< 35
Parecchi anni dopo
l’esordio
0,6%
Modesta
Correlato
Presente
Insulina
TIPO 2
Normali o aumentati
Spesso assente
Assente
Obesità o sovrappeso
> 35
Spesso presenti alla
diagnosi
3-7%
Importante
Non correlato
Assente
Dieta,
ipoglicemizzanti orali,
talora insulina
POPOLAZIONE DIABETICA IN MEDICINA GENERALE
Situazione nel 2002
1000 paz
1500 paz
Diabete tipo 1
1
1-2
Diabete tipo 2
50 *
50
75*
75
50
75
151
227
IGT **
Diabete non
diagnosticato **
TOTALE
Prevalenza considerata 5.5 %
* Di cui il 15-20% (12-13 casi) insulino trattati per fallimento
secondario degli antidiabetici orali
** Prevalenza 5%
La storia naturale del diabete di tipo 2.
Funzionalità delle isole pancreatiche nella
progressione della malattia
Diagnosi
Glucosio
Glicemia post-prandiale
Glicemia a digiuno
Insulina
Insulino-resistenza
Secrezione insulinica
Inadeguata funzione
β-cellulare
Riduzione della
funzione β-cellulare
Danni microvascolari
Danni macrovascolari
NGT
Prediabete
(IFG/IGT)
Diabete
Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000
Morfologia delle isole pancreatiche:
evidenti difetti strutturali nel T2DM
Normale
T2DM
β-Cellule
(insulina)
Placche di
amiloide
α-Cellule
(glucagone)
•riduzione della massa β-cellulare
•iperplasia delle cellule α
•Placche di amiloide (AIPP)*
•fibrosi
•ialinizzazione
* Polipeptide Amiloide Insulare
Adattato da Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.
 Flusso attraverso
la via dei polioli
 Glucosio
 Diacilglicerolo
 Flusso attraverso
la via delle esosamine
 Attivazione
della
Proteinchinasi C
(β e δ)
Aldose reduttasi
Glucosio  Sorbitolo
 NADPH
 Rigenerazione del
Glutatione ridotto
Alterato stato redox
cellulare
 Prodotti
della
Glicosilazione
avanzata
 eNOS
Alterazione della:
Funzione delle proteine
Espressione genica
Induzione di segnali





Endotelina -1
TGF-β
NADPH – ossidasi
PAI-1
Fatt. nucleare κ B
Flusso sanguigno anormale
Stato protrombotico
Angiogenesi
Alterata espressione genica
Disfunzione vascolare
 Arachidonato
 Prostaglandina E2
 Na+/K+ATPasi
Disfunzione endoteliale
Processo infiammatorio
Arteria
normale
Attivazione
endoteliale
Progressione
Strie
tipiche
Ateroma
intramurale
maturo
Rimodellamento
Complicanze
Rottura
cappa
fibrosa
Placca
fibrosa/
calcifica
Erosione
endoteliale
Trombosi
Stenosi
Trombosi
UNA “ESPLOSIONE” DI COMPLICANZE
Disfunzione
Erettile
Nefropatia
diabetica
Neuropatia
Periferica
Micro e Macro
Angiopatie
Gastropatia
Retinopatia
Edema Maculare
DIABETE MELLITO
Neuropatia
Autonomica
Dislipidemie
Ipertensione
Patologie
cardiovascolari
COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2
ANGIOPATICHE
MACRO
NEUROPATICHE
MICRO
Cardiopatia ischemica
Retinopatia
Vasculopatia cerebrale
Nefropatia
Vasculopatia periferica
Piede diabetico
Deficit erettile
Linee guida American Diabetes Association
Criteri diagnostici
Diabete
Diabete
>=126 mg/dl
≥ 200 mg/dl
riconfermato
Fra 100 e 125
Alterata
glicemia a mg/dl
digiuno
< 100mg/dl
Normale
Glicemia a
digiuno
OGTT
Fra 140 e
200 mg/dl
Ridotta
tolleranza
glicidica
<140
mg/dl
Normale
Glicemia dopo carico
orale di glucosio
Body Mass Index
(Indice di Massa Corporea)
Peso (Kg)
Altezza (metri)2
BMI
= BMI
classificazione
rischio
< 25
normopeso
minimo
25-29
sovrappeso
basso
30-34,9
Obesita moderata
moderato
35-39
Obesità severa
Rischio elevato
> 40
Rischio elevatissimo
Grazie alla misura della circonferenza (parametro più preciso
rispetto al BMI +controllo pressorio+ pochi esami di routine,
abbiamo la possibilità di individuare soggetti ad alto rischio
Circonferenza addominale
Diabetico ,S.M.
Soggetto obeso
maschi
≥ 94cm
≥102
femmine
≥80cm
≥88
Attenzione a dove mettiamo il metro!
American Journal of Clinical Nutrition 2002; 76:399-403
Soggetti a rischio di Diabete
Glicemia a digiuno (nessun introito calorico nelle ultime 8 ore)
< 100 mg/dl basso rischio
100-125 mg/dl rischio aumentato (IFG = impaired fasting glucose)
≥ 126 mg/dl diabete (da confermare)
Glicemia 2 ore dopo un carico orale di glucosio (75 g)
< 140 mg/dl basso rischio (normale tolleranza al glucosio)
140-199 mg/dl rischio aumentato (IGT ridotta tolleranza al glucosio)
≥ 200 mg/dl diabete
Emoglobina glicata
< 5,6% basso rischio
5.6 – 6.4% rischio aumentato
≥ 6,5% diabete (da confermare)
Standards of care –ADA 2010
Gestione del diabete tipo 2 in Medicina Generale
Insulino-resistenza: quando sospettarla
- Trigliceridemia > 150 mg /dl in particolare se associata a:
- Familiarità I° grado per Diabete Mellito
- Anamnesi positiva per diabete gestazionale
- Sindrome ovaio policistico
- Glicemia a digiuno > 100 mg/dl
- Obesità
COME TRATTARE L’IPERGLICEMIA NEL PAZIENTE
DIABETICO TIPO 2
Obiettivi Terapeutici nel Diabete Tipo 2
HbA1c
Glicemia a digiuno
Glicemia pre-prandiale
Picco glicemico post-prandiale*
<7%
90-130 mg/dl
90-130 mg/dl
<180 mg/dl
* ( due ore dall’inizio del pasto )
LDL
Trigliceridi
HDL
Pressione arteriosa
Cessazione fumo
Antiaggreganti piastrinici
<100 mg/dl
<150 mg/dl
>40 (M), >50 (F) mg/dl
<130/80 mmHg
Standard di cura Italiani AMD
Corrado D.
Al Sig Corrado, paziente di 64 anni, con familiarità per diabete
mellito tipo 2, è stato diagnosticato un diabete mellito tipo 2
da circa 6 mesi.
Il BMI è 26,6 (Peso kg 77, H 170 cm),
la CA 98 cm,
la PA (ultima rilevazione di 4 mesi prima) 135-90 mmHg.
Altri dati clinici: steatosi epatica e calcolosi delle vie urinarie
(eco addome effettuata 1 anno prima).
Al paziente fu raccomandato fin dalla diagnosi di modificare
lo stile di vita (consigli alimentari e attività fisica).
L’ECG e il fundus sono normali.
Altri dati obiettivi (per es: polsi periferici, esame del piede)
negativi.
Si ripresenta in studio con gli esami di controllo al termine di
questo periodo di intervento non farmacologico che, a suo
dire, ha seguito. Non assume al momento nessun farmaco.
La PA in studio è 145-90 mmHg Fc 86 b/m
Risultati:
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Autocontrollo glicemia:
range glicemia a digiuno = 140-162 mg\dl,
range glicemia post prandiale = 168-203 mg/dl
emoglobina glicata = 7.7%
(la precedente, sei mesi prima, 7.1%)
urine del mattino: normali; urinocoltura: negativa
creatininemia = 1,1 mg\dl;
clearance creatinina (Cockroft e Gault) 78,3 ml\min
(corretta per il peso ideale 71 ml\min)
microalbuminuria 24 h = 15 mg/L
AST = 54 U/l (>), ALT = 50 U/l (>), gamma GT= 72 U/l (>),
CPK= normali
CT = 263 mg/dl; TG = 190 mg/dl; C- HDL = 39 mg/dl;
C LDL = 186 mg/dl
In base al fenotipo e ai valori della glicemia,
HbA1c quali farmaci prescriveresti?
E perché?
E’ stato corretto l’atteggiamento di attesa
terapeutica (rispetto ai farmaci) del medico
curante?