LA PROFILASSI DELLA MALATTIA
EMORRAGICA NEONATALE CON
VITAMINA K
Le metanalisi
A. Coscia, V. De Donno, D. Alessi, M.
Bianco, L. Costa, M. Dall’Aglio, D.
Farinasso, L. Foco, S. Maula, S. Tulisso,
P. Fiammengo
DIMENSIONI DEL PROBLEMA
Malattia emorragica (MEN) classica: incidenza
0,25%-1,7% dei nati a termine, in assenza di
profilassi --> quasi azzerata dall’uso vitamina K per
os o i.m. alla nascita
Malattia emorragica (MEN) tardiva: incidenza di
5-7/100.000, ma grave
Schemi di profilassi della MEN tardiva molto
disomogenei
AZIENTE (POPOLAZIONE)
NTERVENTO
ONFRONTO
UTCOME
I NOSTRI QUESITI
1) vitamina K i.m <---> vitamina K per os alla nascita : diversa
incidenza di MEN tardiva?
2) vitamina K i.m. alla nascita <---> somministrazioni
ripetute per os: diversa incidenza di MEN tardiva?
3) vitamina K i.m. ---> rischio di insorgenza tumori?
4) vitamina K in forma micellare per os ---> migliore
prevenzione della MEN?
QUESITO 1
QUESITO 2
QUESITO 3
QUESITO 4
LATTANTI
0-3 MESI
LATTANTI 03 MESI
LATTANTI
0-3 MESI
LATTANTI
0-3 MESI
VITAMINA K VITAMINA K VITAMINA K VITAMINA K
PER OS
alla nascita
vs I.M. alla
nascita
INCIDENZA
di MEN
TARDIVA
PER OS
RIPETUTA
vs I.M. alla
nascita
PER OS
alla nascita
vs I.M. alla
nascita
NORMALE
vs
MICELLARE
PER OS
INCIDENZA INCIDENZA INCIDENZA
di MEN
di TUMORI di MEN
TARDIVA
TARDIVA
LE STRINGHE DI RICERCA
HDN and PREVENTION
VITAMIN K [MESH] and PROPHYLAXIS
VITAMIN K [MESH] and NEOPLASM
VITAMIN K/ADMINISTRATION AND
DOSAGE [MESH] or VITAMIN
K/ADVERSE EFFECTS [MESH]
LIMITS: ETA’ (0-23 mesi) e GENERE (umano)
LG
MTA
REW
A
0
0
10
B
5
2
C
1
D
2
RICERCA
RCT
CT
TOT
0
1
25
53
17
26
326
1
14
0
0
64
1
40
15
26
285
LG: Linee Guida, MTA: Metanalisi, REW: Revisioni, RCT: Randomized Clinical Trial, CT:
Clinical Trial, TOT: totale dei lavori trovati
Puckett, Offringa
LE
Cochrane Library 2001
DOMANDE
Una dose di vitamina K alla nascita è efficace a ridurre
significativamente l’incidenza di MEN classica e tardiva?
C’è una differenza statisticamente significativa tra la via di
somministrazione orale e quella i.m. nel prevenire la MEN
classica e tardiva?
Dosi multiple per os di vitamina K sono in grado di ridurre
significativamente l’incidenza di MEN classica e tardiva?
Puckett, Offringa
IL
Cochrane Library 2001
METODO
CRITERIO DI SELEZIONE DEI LAVORI --> TRIAL
RANDOMIZZATI
STRATEGIA DI RICERCA DEGLI STUDI
Oxford Database of Perinatal Trials, Cochrane Controlled
Trial Register, MEDLINE, precedenti review comprendenti
voci bibliografiche ed abstract
OUTCOME CONSIDERATI
--> outcome primari clinici: MEN classica e tardiva
--> outcome secondari di laboratorio: livelli plasmatici di
vitamina K, PIVKA II, parametri di coagulazione
Puckett, Offringa
Cochrane Library 2001
RISULTATI
DOMANDA 1 # i.m. vs placebo --> 5 trial --> 2 outcome primari
--> 3 outcome secondari
# os vs placebo --> 5 trial --> 5 outcome secondari
DOMANDA 2 singola dose os vs i.m. --> 7 trial --> 7 outcome
secondari
DOMANDA 3 tre dosi os vs i.m. --> 1 trial --> 1 outcome
secondario
Puckett, Offringa
Cochrane Library 2001
COMMENTI
!
EVENTO RARO --> necessità di ampia casistica per ottenere
significativi risultati clinici
!
UTILIZZO DI END-POINT SURROGATI (PIVKA-II, livelli
plasmatici di vitamina K)
!
!
POCHI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI
!
POSSIBILI PROBLEMI DI COMPLIANCE
(somministrazioni per os ripetute)
POSSIBILI PROBLEMI NEL FOLLOW-UP
Puckett, Offringa
CONCLUSIONI
Cochrane Library 2001
NESSUNA EVIDENZA di differente efficacia fra forme diverse di
vitamina K (micellare, K1, K2,K3)
UNICA EVIDENZA di differenza fra unica dose i.m. <---> unica
dose os sono i bassi livelli di vitamina K plasmatici a 2 settimane nel
gruppo per os
UNICA EVIDENZA di differenza fra unica dose i.m. <---> tre dosi
os sono i più alti livelli di vitamina K plasmatici a 3 settimane nel
gruppo per os
INTERESSE per alcuni studi osservazionali ampi (Cornelissen 1993
e 1997) --> risultati sovrapponibili per i.m. alla nascita e dosi
ripetute per os
VITAMINA K e TUMORI
COMMENTI
3 studi (BMJ 1998)
!
!
!
Difetto degli studi caso-controllo: difficoltà a reperire
dei veri controlli
Studi retrospettivi: difficoltà a reperire tutti i dati
Evento studiato raro
VITAMINA K e TUMORI
RISULTATI
3 studi (BMJ 1998)
La maggior parte degli studi mostra un OR intorno
all’unità
Un piccolo rischio non può comunque essere escluso
Consiglio di riservare la profilassi i.m. ai neonati a
rischio
SOMMINISTRAZIONI
RIPETUTE PER OS
Cornelissen, Eur J Ped, 1997
!
!
!
!
COMMENTI
Studio comparativo non randomizzato (4 Paesi: Germania,
Olanda, Svizzera, Australia), osservazionale
Possibili errori nel sistema di sorveglianza
Periodi di studio diversi
Popolazioni differenti
Periodo di studio ampio (2 anni) e su vasta popolazione
Esito finalmente clinico
SOMMINISTRAZIONI
RIPETUTE PER OS
RISULTATI
Cornelissen, Eur J Ped, 1997
FALLIMENTO DELLA PROFILASSI (su 100.000 nati vivi)
OLANDA
1 mg os alla
nascita,
25 mcg/die fino
a 3 mesi os
0
GERMANIA
1 mg os alla
nascita, a 1 e
4 settimane
AUSTRALIA
1 mg i.m. alla
nascita
1,8
0
SVIZZERA
forma
micellare 2 mg
os alla nascita
e a 4 giorni
1,2
I NOSTRI COMMENTI
Sulla base delle evidenze analizzate emerge che lo
schema basato sulla somministrazione per os o i.m. alla
nascita, seguito dalla ripetizione settimanale delle dosi
per os per i primi 3 mesi sembra ragionevole.
Il problema della compliance è superabile, in Italia,
dalla collaborazione dei pediatri di famiglia.
Sembra consigliabile che la somministrazione della
vitamina K i.m. sia riservata ai neonati a rischio
FORMA MICELLARE
Shubiger, Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition,
1997
!
!
!
COMMENTI
Campione esiguo (27 soggetti)
Follow-up breve
Utilizzo di end-point surrogato (livelli plasmatici di
vitamina K e PIVKA-II)
FORMA MICELLARE
Shubiger, Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition,
1997
RISULTATI
Più alti livelli plasmatici di vitamina K nei neonati
trattati con forma micellare
Minor percentuale di neonati con PIVKA-II nel
gruppo trattato con forma micellare