Rassegne
Vol. 100, N. 12, Dicembre 2009
Pagg. 551-558
Oppiacei transdermici nel trattamento del dolore
oncologico moderato-severo.
Raccomandazioni per la pratica clinica
Davide Tassinari1,2, Fabrizio Drudi2, Federica Carloni2,
Cinzia Castellani2, Emanuela Scarpi3, Marco Maltoni4
Riassunto. Se la morfina orale rimane ad oggi il farmaco di riferimento nel trattamento
front-line del dolore da cancro di grado moderato-severo, la pratica clinica registra un largo
impiego degli oppiacei transdermici. Scopo del nostro lavoro è stato quello di analizzare in maniera sistematica le evidenze di letteratura per definire criteri di scelta circa efficacia e tollerabilità del trattamento. È stata eseguita una revisione sistematica dei dati di letteratura
con meta-analisi dei dati di tollerabilità per le due strategie a confronto (morfina orale a rilascio controllato ed oppiaceo transdermico). La qualità delle evidenze e la forza delle raccomandazioni ad un uso clinico sono state misurate con il metodo GRADE. Sono state evidenziate differenze statisticamente significative a vantaggio dell’oppiaceo transdermico per quanto riguarda la stitichezza, il rischio di ritenzione urinaria, l’uso di lassativi e le preferenze del
paziente; sono state osservate differenze a vantaggio della morfina orale per quanto riguarda la diarrea e le sudorazioni. La qualità delle evidenze a sostegno di un uso front-line dell’oppiaceo transdermico è stata considerata bassa per quanto riguarda il fentanyl transdermico, e molto bassa per quanto riguarda la buprenorfina orale. Complessivamente, per l’uso
sia del fentanyl transdermico sia della buprenorfina transdermica front-line sono state espresse, rispettivamente, una raccomandazione negativa debole ed una raccomandazione negativa forte. Gli oppiacei transdermici rappresentano una valida alternativa alla morfina orale
in alcune particolari condizioni cliniche, ma non possono, ad oggi, sostituirla quale trattamento di riferimento front-line nel dolore da cancro di grado moderato-severo.
Parole chiave. Buprenorfina transdermica, dolore oncologico, fentanyl transdermico,
morfina orale, oppiacei transdermici.
Summary. Transdermal opiates in the treatment of moderate-severe cancer pain. Recommendations for clinical practice.
Although oral morphine is the gold standard in the front-line approach to moderate-severe cancer pain, transdermal opiates are largely used in clinical practice. Aims of our work
were to review the evidences of literature supporting these different habits and to suggest
an evidence-based criterion to guide clinical research and clinical practice. A systematic review of literature with meta-analysis of the safety data reported in randomized clinical trials comparing slow releasing oral morphine and transdermal opiates was performed using
the random effect model. The quality of the evidences supporting the use of the different
strategies and the strength of the recommendations was analyzed using the GRADE method.
A significant advantage in favor of transdermal opiates was observed for constipation, urinary retention, need of laxative use and patient’s preferences; a significant advantage in favor of slow releasing oral morphine was observed for diarrhea and sweating. The quality of
the evidences supporting a front-line use of transdermal fentanyl was considered low, while
those supporting the use of transdermal buprenorphine was considered very low. For the
use of transdermal fentanyl and for that of transdermal buprenorphine a weak and a strong
recommendation against their us as front-line treatment of moderate-severe cancer pain can
be respectively obtained from the literature data. Transdermal opiates represent a safety
and effective alternative to oral morphine against cancer pain, but they can not replace oral
morphine as the gold standard first-line treatment of moderate-severe cancer pain.
Key words. Cancer pain, clinical guidelines, oral morphine, transdermal buprenorphine,
trandermal fentanyl, transdermal opiates.
1
Modulo di Terapie di Supporto e Palliative, 2Divisione di Oncologia, Ospedale Civile “Infermi”, Rimini; 3IRST,
Meldola; 4Hospice e Unità di Cure Palliative, Azienda USL, Forlì.
Pervenuto il 10 giugno 2009.
552
Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009
un trattamento con oppiacei transdermici (fentanyl o
buprenorfina) e con la morfina orale sono stati considerati eligibili ed inclusi nell’analisi. La bibliografia di
L’approccio sequenziale al dolore da cancro setutti gli articoli giudicati potenzialmente eligibili, quelcondo la scala analgesica a 3 gradini della Orgala di tutte le revisioni di letteratura (sistematica e non
nizzazione Mondiale della Sanità rappresenta lo
sistematica) e gli atti di tutti i maggiori congressi nastandard terapeutico nel paziente oncologico, ed il
zionali ed internazionali sono stati analizzati dagli
terzo gradino è quello occupato dal trattamento
stessi autori (DT ed FD), indipendentemente uno dalcon farmaci oppiacei forti, associati eventualmenl’altro.
Pur essendo la nostra
te a farmaci adiuvanti e/o
analisi focalizzata sopratFANS1-3. È opinione cotutto sul trattamento del
mune che la morfina oradolore da cancro, sono stati
La
nostra
revisione
della
letteratura
ha
un
le (nelle sue formulazioni
considerati eligibili anche
duplice scopo:
a rilascio immediato e a
gli studi che prevedevano
• verificare in maniera sistematica le evirilascio controllato) rapl’arruolamento
di pazienti
denze a sostegno di un trattamento con
presenti il trattamento di
non oncologici, mantenendo,
oppiacei transdermici in rapporto al tratriferimento, mentre l’imtuttavia, la distinzione (patamento con morfina orale a rilascio conziente oncologico e paziente
piego di molecole o di vie
trollato;
non oncologico) in sede di
alternative viene comu• analizzare in maniera critica i risultati delanalisi. I criteri di inclusionemente riservato a conla letteratura, nel tentativo di definire gli
ne/esclusione degli studi
dizioni di inefficacia e/o
ambiti di trattamento con oppiacei trancompresi nella analisi sono
intolleranza al trattasdermici nel paziente con dolore modeillustrati
in tabella 1, alla
mento3-5.
rato-severo.
pagina seguente.
Recentemente, una seIn caso di incongruenze
rie di segnalazioni di letnei criteri di inclusio-ne/esclusione riscontrata nelle due
teratura ha evidenziato
ricerche indipendenti, il parere di un terzo autore
come l’impiego degli oppiacei transdermici sia lar(MM) veniva richiesto a completamento, ed il consengamente prevalente in oncologia, a causa di un siso veniva raggiunto attraverso una discussione ed
gnificativo aumento nella prescrizione di queste
una condivisione delle considerazioni dei singoli riformulazioni farmaceutiche da parte dei medici di
cercatori.
6-11
Introduzione
medicina generale o degli specialisti . Due a questo proposito le ipotesi a sostegno di un comportamento che si discosta in maniera significativa
dagli orientamenti della letteratura: una pressione eccessiva da parte degli operatori del marketing delle aziende farmaceutiche10,11; una eccessiva fiducia da parte dei terapeuti nella efficacia e tollerabilità del trattamento con oppiacei
transdermici nel paziente con neoplasia in fase
avanzata o terminale9,11. Se tale impiego indiscriminato appare ad oggi non giustificato dai
dati di letteratura, un ostracismo nei loro confronti è analogamente non adeguato; ed una revisione delle linee guida attualmente in uso, che
tenga conto sia delle nuove molecole sia delle
nuove formulazioni farmaceutiche giunte sul
mercato italiano, sembra necessaria in una ottica di trattamento medico basato sulle evidenze
di efficacia.
Revisione sistematica della letteratura
Una revisione sistematica di letteratura delle banche dati MEDLINE ed EMBASE è stata eseguita indipendentemente da due autori (DT ed FD); il periodo di
ricerca è stato dal gennaio 1966 al dicembre 2008, impiegando “Administration, Cutaneous” [MeSH term],
“Administration, Oral” [MeSH term], “Analgesic,
Opioid/*administration & dosage/adverse effects”
[MeSH term], “Delayed-Action Preparations” [MeSH
term], “Fentanyl/*administration & dosage/adverse effects” [MeSH term], “Buprenorphine/*administration
& dosage/adverse effects” [MeSH term], “Morphine/*administration & dosage/adverse effects” [MeSH
term], quali criteri di ricerca. Tutti gli studi clinici controllati che confrontavano efficacia e/o tollerabilità di
CRITERI DI ANALISI ED OUTCOME DELLO STUDIO
Obiettivo principale dello studio è stato quello di
identificare la qualità delle evidenze a supporto di
un uso front-line dell’oppiaceo transdermico quando
confrontato con la morfina orale a rilascio controllato, identificata, dai dati di letteratura, quale standard terapeutico nello specifico contesto assistenziale12; allo stesso modo, scopo del lavoro è stato anche quello di identificare la forza della raccomandazione per un loro uso nella pratica clinica quotidiana, in sostituzione della morfina orale a rilascio controllato.
La definizione della qualità delle evidenze e della forza delle raccomandazioni è stata eseguita secondo un approccio sequenziale che prevedeva due analisi distinte:
una analisi sistematica di letteratura con meta-analisi
dei risultati dei singoli studi, ed una quantificazione della qualità delle evidenze e della forza delle raccomandazioni attraverso il metodo GRADE13-18.
Considerato che tutti gli studi clinici controllati sono
stati eseguiti per dosi equianalgesiche di oppiaceo, il confronto tra oppiacei transdermici e morfina orale a rilascio controllato è stato effettuato principalmente in termini di tollerabilità e preferenza del paziente, identificati quali obiettivi secondari dello studio. L’analisi è stata eseguita valutando gli odds ratio per singolo
studio e per analisi cumulativa di tutti gli studi giudicati eligibili ed inclusi nell’analisi. L’analisi cumulativa
è stata eseguita usando il metodo ad effetti random, assumendo come indice di significatività statistica un errore α pari al 5%.
D. Tassinari et al.: Oppiacei transdermici nel trattamento del dolore oncologico moderato-severo
553
Tabella 1. Criteri di inclusione/esclusione degli studi selezionati per l’analisi.
Criteri di inclusione
Criteri di esclusione
• Essere uno studio randomizzato di fase III.
• Essere uno studio randomizzato di fase II.
• Essere uno studio che prevedeva un braccio di tratta- • Essere uno studio che non prevedeva bracci di trattamento con morfina orale a rilascio controllato (braccio
mento di controllo, o che confrontava l’esito dei trattastandard) ed un braccio di trattamento con un oppiamenti con riferimenti storici o dati di letteratura.
ceo transdermico (fentanyl o buprenorfina).
• Essere uno studio che prevedeva l’arruolamento di pa- • Essere uno studio che non riportava dati relativi alla
zienti con dolore moderato-severo (oncologico e non ontollerabilità dei trattamenti.
cologico) con esigenze stabili di oppioide.
• Essere uno studio che non riportava dati univoci relativi ai processi di randomizzazione.
• Essere uno studio che non prevedeva l’arruolamento
dei pazienti in bracci di trattamento con oppiacei transdermici o morfina orale.
• Essere uno studio che prevedeva l’arruolamento di
pazienti con esigenze di oppiacei non stabilizzate o
non definite.
Preventivamente è stata eseguita, con intenti unicamente descrittivi, una analisi della eterogeneità tra gli
studi mediante il test I2, assumendo valori superiori al
50% quale indice di elevata eterogeneità, valori compresi
tra 25% e 50% quali indici di moderata eterogeneità e valori inferiori al 25% quali indici di modesta eterogeneità.
L’analisi della qualità delle evidenze e della forza delle raccomandazioni è stata eseguita sulla base dei dati
degli studi clinici controllati inclusi nella meta-analisi e
sui risultati della analisi cumulativa dei dati secondo
quanto raccomandato dal metodo GRADE e illustrato in
figura 113-18.
CARATTERISTICHE DEGLI STUDI ELIGIBILI
ED INCLUSI NELL’ANALISI
Centodiciassette trial sono stati selezionati nella
analisi preliminare di letteratura: di questi, undici sono
stati considerati potenzialmente eligibili e sei sono stati considerati eligibili ed inclusi nell’analisi19-24. Quattro studi prevedevano l’arruolamento di pazienti oncologici, per un numero complessivo di 425 pazienti arruolati18-20,23, e due studi, per un totale di 936 pazienti,
prevedevano l’arruolamento di pazienti non oncolo-gici21,22.
GRADE
Qualità delle
Evidenze
Alta
Moderata
Rapporto
Rischi/Benefici
Bassa
Molto Bassa
Forza delle
Raccomandazioni
Positiva Forte
Figura 1. Il modello GRADE per la produzione di raccomandazioni cliniche13-18.
Positiva Debole
Negativa Debole
Negativa Forte
554
Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009
Un unico studio, per un totale di 52 pazienti, prevedeva come trattamento con oppiacei transdermici la
buprenorfina, mentre cinque studi, per un totale di
1309 pazienti, prevedevano un trattamento con fentanyl nel braccio di trattamento con oppiaceo transdermico. Complessivamente, considerando tutti gli studi
inclusi nell’analisi, 652 pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento con fentanyl transdermico, 26
sono stati randomizzati ad un trattamento con buprenorfina transdermica e 683 sono stati randomizzati ad
un trattamento con morfina orale a rilascio controllato.
In tutti gli studi considerati eligibili ed inclusi nell’analisi la randomizzazione avveniva per dosi equianalgesiche di morfina.
OUTCOME DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
Gli effetti collaterali riportati negli studi e potenzialmente analizzabili in una analisi cumulativa
erano la stitichezza (in tutti i pazienti, e nei sotto-
gruppi dei pazienti con neoplasia e dei pazienti non oncologici), la diarrea (in tutti i pazienti), la anoressiacachessia (in tutti i pazienti), la nausea (in tutti i pazienti e nei sottogruppi dei pazienti con neoplasia e dei
pazienti non oncologici), il vomito (in tutti i pazienti e
nel sottogruppo dei pazienti oncologici), la dispnea (nei
pazienti oncologici), l’insonnia (in tutti i pazienti), la
sonnolenza (in tutti i pazienti e nel sottogruppo dei pazienti oncologici), la sudorazione (in tutti i pazienti),
la ritenzione acuta urinaria (in tutti i pazienti). Sono
stati inoltre riportati, quali end point secondari correlati nei singoli trial, l’uso dei lassativi (in tutti i pazienti), la prevalenza del dolore non controllato (in tutti i pazienti), la prevalenza dei dolori addominali (in
tutti i pazienti), le preferenze del paziente (nel sottogruppo dei pazienti oncologici). I risultati cumulativi,
espressi in termini di odds ratio calcolato con il metodo ad effetti random sono riportati in tabella 2 e (a pagina seguente) in figura 2. L’analisi dell’eterogeneità
tra gli studi nell’insieme dei pazienti e per sottogruppi è riportata in tabella 2.
Tabella 2. Profilo di tollerabilità all’analisi cumulativa degli studi.
Effetto collaterale
Odds Ratio
(IC95%)**
Significatività
statistica
Eterogeneità***
Tutti i pazienti
0,542 (0,423-0,695)
p<0,001
+
Pazienti oncologici
0,388 (0,226-0,666)
p=0,001
+
Pazienti con dolore
non oncologico
0,593 (0,449-0,784)
p<0,001
+
Diarrea
Tutti i pazienti
1,852 (1,273-2,693)
p=0,001
+++
Anoressia
Tutti i pazienti
0,663 (0,409-1,076)
p=0,096
++
Nausea
Tutti i pazienti
1,185 (0,920-1,525)
p=0,188
+++
Pazienti oncologici
0,82 (0,405-1,658)
p=0,581
++
Pazienti con dolore
non oncologico
1,251 (0,954-1,638)
p=0,105
+
Tutti i pazienti
1,066 (0,803-1,415)
p=0,659
+
Pazienti oncologici
0,936 (0,557-1,573)
p=0,802
+
Dispnea
Pazienti oncologici
2,2 (0,769-6,298)
p=0,142
+
Insonnia
Tutti i pazienti
0,790 (0,473-1,317)
p=0,365
+
Sonnolenza
Tutti i pazienti
0,883 (0,673-1,157)
p=0,366
+
Pazienti oncologici
0,917 (0,578-1,455)
p=0,714
+
Sudorazione
Tutti i pazienti
1,896 (1,325-2,713)
p<0,001
+
Ritenzione urinaria
Tutti i pazienti
0,554 (0,348-0,882)
p=0,013
+
Uso di lassativi
Tutti i pazienti
0,582 (0,435-0,777)
p<0,001
+
Dolore non controllato
Tutti i pazienti
0,894 (0,638-1,252)
p=0,513
+
Dolori addominali
Tutti i pazienti
0,634 (0,395-1,019)
p=0,06
+++
Preferenze del paziente*
Pazienti oncologici
0,390 (0,294-0,611)
p<0,001
+++
Stitichezza
Vomito
Sottogruppo
Legenda: *: inclusi solo studi su fentanyl transdermico. **: Odds Ratio<1: vantaggio per oppiaceo transdermico; Odds Radio>1: vantaggio per morfina orale a rilascio controllato. ***: +: Eterogeneità modesta; ++: Eterogeneità moderata; +++: Eterogeneità elevata. IC95%: Intervallo di Confidenza 95%.
D. Tassinari et al.: Oppiacei transdermici nel trattamento del dolore oncologico moderato-severo
555
QUALITÀ DELLE EVIDENZE
E FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI
PER L’USO NELLA PRATICA CLINICA
L’analisi della qualità delle evidenze e della forza delle raccomandazioni è stata effettuata considerando l’insieme di tutti i pazienti (oncologici e non oncologici), il
sottogruppo dei pazienti oncologici (sui quali è disegnato l’end point primario dello studio), il sottogruppo dei
pazienti trattati con fentanyl transdermico (con dati
estratti da tre trial sul paziente oncologico e da due trial
sul paziente non oncologico) ed il sottogruppo dei pazienti trattati con buprenorfina transdermica (un unico
trial con dati estratti da pazienti oncologici). Il partire
unicamente da studi clinici controllati contro
morfina orale a rilascio controllato consente di
definire alta la qualità complessiva delle evidenze;
il fare riferimento a differenze relative unicamente agli
effetti collaterali ed alle preferenze del paziente (dato
l’impiego di dosi equianalgesiche di oppiacei al momento della randomizzazione per buprenorfina transdermica e fentanyl transdermico), l’eterogeneità osservata per
alcuni parametri (tabella 2, per buprenorfina transdermica e fentanyl transdermico), i dati provenienti unicamente da studi sponsorizzati (per buprenorfina transdermica e fentanyl transdermico) o da un unico studio
sottodimensionato (unicamente per la buprenorfina
transdermica) inducono ad ipotizzare una serie di
bias metodologici, con una classificazione definitiva della qualità delle evidenze bassa per il fentanyl transdermico e molto bassa per la buprenorfina transdermica, secondo i criteri suggeriti
dal metodo GRADE13-18.
Inoltre, in considerazione del differente profilo di sicurezza/tollerabilità delle due strategie (oppiaceo transdermico e morfina orale a rilascio controllato), così come espresso dagli studi clinici controllati inclusi nell’analisi e dalla meta-analisi dei risultati dei singoli stu-
Legenda. OT:
Controllato.
Legenda.
OT: Oppiaceo
Oppiaceo Transdermico;
transdermico; MORC:
MORC: Morfina
Morfina Orale
orale aa Rilascio
rilascio controllato.
Figura 2. Odds Ratio del profilo di tollerabilità all’analisi cumulativa.
di (tabella 2 e figura 2), nonché delle segnalazioni della
Food and Drugs Administration riguardo al rischio di
depressione respiratoria in pazienti in trattamento con
fentanyl transdermico25, sulla base della qualità delle
evidenze sopra riportate e del rapporto rischio/beneficio relativo ad un uso front-line dell’oppiaceo transdermico nel dolore da cancro di grado moderato-severo, si
può suggerire una raccomandazione negativa debole per quanto riguarda l’uso del fentanyl transdermico ed una raccomandazione negativa forte per l’impiego della buprenorfina transdermica
nel trattamento front-line di tutti i pazienti con
dolore da cancro moderato-severo (figura 3)13-18.
QUESITO:
Gli oppiacei transdermici possono essere
usati “front-line” in tutti i pazienti con
dolore moderato-severo da cancro?
QUALITÀ DELLE EVIDENZE
(vedi testo):
1. Fentanyl transdermico:
BASSA.
2. Buprenorfina transdermica: MOLTO
BASSA.
FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI
(vedi testo)
Impiego del Fentanyl transdermico “frontline” nel trattamento del dolore moderatosevero da cancro: RACCOMANDAZIONE
NEGATIVA DEBOLE.
RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
• Non differenze complessive di
efficacia (vedi testo).
• Profilo differente di tollerabilità per
le 2 strategie (transdermico vs
morfina orale).
Impiego della Buprenorfina transdermica
“front-line” nel trattamento del dolore
moderato-severo da cancro:
RACCOMANDAZIONE NEGATIVA
FORTE
Figura 3. Il modello GRADE per la produzione di raccomandazioni cliniche13-18.
556
Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009
Discussione
Se le linee-guida delle società scientifiche identificano nella morfina orale l’oppiaceo di scelta
quale approccio front-line nel trattamento del dolore da cancro moderato-severo e se, al contrario,
l’orientamento dei clinici è quello di spostare le
priorità terapeutiche sui farmaci transdermici,
una revisione sistematica di letteratura, con una
analisi critica dei risultati attraverso il metodo
GRADE, consente una serie di considerazioni capaci di orientare il clinico ed il ricercatore in una
ottica di appropriatezza prescrittiva nelle scelte terapeutiche.
Quanto emerge dalla nostra analisi può essere
così riassunto:
• pur esistendo diversi studi che suggeriscono
un possibile impiego degli oppiacei transdermici
front-line nel trattamento del dolore moderato-severo del paziente con neoplasia, la qualità delle
evidenze a sostegno di un loro impiego può essere
considerata complessivamente bassa, per i limiti
metodologici significativi che sono sottesi al disegno ed alla conduzione degli studi.
• Anche se, verosimilmente, non è possibile
evidenziare differenze significative in termini di
efficacia antalgica tra le due strategie terapeutiche (oppiaceo transdermico vs morfina orale a rilascio controllato), esiste comunque una differenza a vantaggio delle formulazioni transdermiche per quanto riguarda alcuni effetti collaterali (in particolare la stitichezza) e le preferenze
del paziente, differenza che può influenzare significativamente la decisione nelle scelte terapeutiche.
• Quantunque non si siano evidenziati dati di
tossicità grave a carico delle due strategie terapeutiche, alcune segnalazioni post-marketing di rischio di depressione respiratoria in pazienti trattati con fentanyl transdermico sono presenti in letteratura e meritano di essere adeguatamente tenute in considerazione nella pratica clinica quotidiana.
Una analisi complessiva delle evidenze di letteratura e del rapporto rischio/beneficio sembra
suggerire che l’oppiaceo transdermico non dovrebbe essere impiegato front-line in tutti
i pazienti, pur potendo essere impiegato in condizioni particolari della pratica clinica da definire criticamente.
LA IDENTIFICAZIONE DELLE CONDIZIONI CLINICHE
IN CUI IMPIEGARE L’OPPIACEO TRANSDERMICO
FRONT-LINE
Nella revisione sistematica dei dati di letteratura, pur di fronte a nessuna differenza statisticamente significativa nel controllo della sintomatologia dolorosa tra le due strategie, viene eviden-
ziato un differente profilo di tollerabilità potenzialmente capace di orientare il clinico nel processo decisionale (tabella 2 e figura 2).
• Entrambe le strategie terapeutiche devono
essere impiegate in pazienti con esigenze definite
e stabilizzate di oppiaceo, mentre non esistono dati univoci per un loro impiego (indistintamente per
oppiaceo transdermico o morfina a lento rilascio)
in pazienti con dolore non controllato ed esigenze
di dosi di oppiaceo non definite.
• L’oppiaceo transdermico sembrerebbe determinare una minore incidenza di stitichezza e di ritenzione urinaria rispetto alla morfina orale, mentre la morfina orale sembrerebbe presentare minori episodi di diarrea e sudorazioni.
• L’oppiaceo transdermico sembrerebbe richiedere un minore uso di lassativi (dato correlato alla minore incidenza di stitichezza).
• Una analisi sul gradimento da parte del paziente sembrerebbe dimostrare (unicamente negli
studi che impiegavano fentanyl transdermico) una
preferenza per la formulazione transdermica rispetto alla formulazione orale (dato fortemente influenzato dal disegno in aperto degli studi e potenzialmente dalla sponsorizzazione da parte di
aziende farmaceutiche di tutti gli studi presenti in
letteratura).
Se quindi i dati di letteratura non consentono
di modificare l’orientamento (dato da tutte le società scientifiche) a considerare la morfina orale
quale trattamento front-line di riferimento nel paziente oncologico con dolore moderato-severo, essi
pongono, forse, le basi per un modello terapeutico
assistenziale che preveda una differenziazione del
trattamento front-line sulla scorta delle caratteristiche cliniche del paziente e del suo dolore.
Dovendo identificare le tipologie di pazienti candidati ad un trattamento con oppiacei transdermici front-line, le caratteristiche cliniche del
paziente potrebbero essere così definite: pazienti con
subocclusione intestinale ed impossibilità/difficoltà
alla assunzione di farmaci per os; pazienti con stipsi cronica o turbe della canalizzazione intestinale di
origine psicogena, organica o iatrogena; pazienti a
rischio di ritenzione urinaria; pazienti in trattamento polifarmacologico a rischio di ridotta compliance ad un trattamento con farmaci orali; pazienti
a rischio di malassorbimento gastrointestinale.
Sono invece pazienti candidati ad un trattamento con morfina orale i pazienti che non
rientrano nelle categorie illustrate e che presentano queste caratteristiche aggiuntive: diarrea
cronica di qualunque origine (organica o iatrogena); nausea cronica (con la esclusione dei pazienti con sindrome da subocclusione intestinale); piretici o con aumentata sudorazione; alterazioni di
cute e sottocute di qualsiasi origine.
D. Tassinari et al.: Oppiacei transdermici nel trattamento del dolore oncologico moderato-severo
Meritano di essere presi in considerazione due
ulteriori quesiti:
• quale ruolo attribuire agli oppiacei orali differenti dalla morfina nel trattamento front-line del
dolore oncologico moderato-severo?
• Quali criteri clinici impiegare nella scelta dell’oppiaceo transdermico nel paziente candidato ad
un trattamento front-line con questa categoria di
farmaci?
La nostra analisi, pur non essendo mirata a dare una risposta ai due quesiti, consente di estrarre
alcuni aspetti suggestivi per eventuali ulteriori indagini.
RUOLO DEGLI OPPIACEI ORALI DIFFERENTI DALLA MORFINA
NEL TRATTAMENTO FRONT-LINE DEL DOLORE ONCOLOGICO
DI GRADO MODERATO-SEVERO
557
loro formulazioni farmaceutiche; non sarebbe, tuttavia, metodologicamente corretta una generalizzazione che porti a estendere le raccomandazioni
d’uso dalla morfina orale a rilascio controllato a tutti gli oppiacei orali.
DIFFERENZE TRA GLI OPPIACEI TRANSDERMICI
NELL’APPROCCIO FRONT-LINE AL DOLORE ONCOLOGICO
DI GRADO MODERATO-SEVERO
Se le evidenze di letteratura sembrano identificare un ruolo per gli oppiacei transdermici nel
trattamento front-line del dolore moderato-severo, meno netta è la distinzione tra le due molecole
nella scelta terapeutica della pratica clinica. La
mole di dati di confronto tra fentanyl transdermico e morfina orale a rilascio controllato è superiore a quella relativa al confronto tra buprenorfina
transdermica e morfina orale. Se la qualità delle
evidenze a sostegno del fentanyl transdermico,
quando confrontato alla morfina orale, può essere
definita bassa, quella relativa all’impiego della buprenorfina transdermica deve essere definita molto bassa, in accordo coi criteri stabiliti dal metodo
GRADE13-18. D’altro canto, sulla base di queste
considerazioni, risulta difficile differenziare le due
molecole al momento della espressione della forza
delle raccomandazioni: se infatti per il fentanyl
transdermico una raccomandazione negativa debole appare appropriata, quella per la buprenorfina transdermica potrebbe essere negativa forte.
Una serie di studi recenti, ed in particolare lo studio di esito sulla realtà italiana effettuata dal
gruppo CPOR SG26,27, quantunque non modificando il giudizio sulla qualità delle evidenze, sembrerebbe suggerire anche per la buprenorfina transdermica una ipotetica raccomandazione negativa
debole al suo impiego front-line nel dolore moderato-severo, pur richiedendo ulteriori conferme di
letteratura.
Ad oggi esistono almeno tre alternative terapeutiche alla morfina, qualora si voglia dare priorità alla via orale quale via di somministrazione
dell’oppiaceo: ossicodone nella sua formulazione
a pronto rilascio e a rilascio controllato, idromorfone e metadone.
Due considerazioni meritano di essere fatte per
collocare in maniera adeguata l’impiego degli oppiacei transdermici in rapporto agli oppiacei somministrati per via orale:
• le analisi comparative presenti in letteratura
confrontano il fentanyl transdermico o la buprenorfina transdermica con la morfina orale a rilascio controllato per dosi equianalgesiche; i rapporti tra oppiaceo transdermico e morfina orale riguardano unicamente queste due categorie di farmaci e non consentono una generalizzazione ad un confronto tra
via transdermica e via orale, quando altre molecole
sono impiegate per via orale19-24.
• La definizione di ambiti di trattamento per gli
oppiacei a somministrazione orale differenti dalla
morfina deve necessariamente passare da un confronto diretto con la morfina
orale (unica ad oggi identificabile come strategia stanConclusioni
dard), non potendosi in alcun modo estendere indiscriminatamente le conside1. L’impiego degli oppiacei transdermici in oncologia, per quanto largarazioni fatte per la morfina
mente accettato nella pratica clinica ed adeguatamente studiato in
alla somministrazione orale
letteratura, necessita probabilmente di una razionalizzazione basata
di altri oppiacei forti, senza
sia sulle caratteristiche delle molecole e della loro formulazione fardistinzione di tipologia di
maceutica, sia sulle caratteristiche cliniche del paziente.
molecola.
Gli studi di confronto tra
2. Pur non esistendo ad oggi evidenze di letteratura capaci di modificare
fentanyl o buprenorfina
l’approccio front-line nel paziente con dolore da cancro di grado modetransdermici con la morfina
rato-severo, approccio che prevede l’impiego della morfina orale quale
orale, seppure con i limiti
farmaco di riferimento, un impiego degli oppiacei transdermici in pametodologici cui si faceva rizienti con stipsi cronica, subocclusione intestinale, turbe della canalizferimento, rappresentano
zazione intestinale o della funzione urinaria appare ragionevole come
un approccio metodologico
valida alternativa alla morfina orale a rilascio controllato.
significativo in terapia del
dolore per il raggiungimen3. Nuovi studi, volti a validare un modello di predittività di efficacia/tolto di evidenze di efficacia e
lerabilità, saranno necessari per meglio definire l’appropriatezza d’uso
per la definizione di approdi tutti i farmaci oppiacei alternativi alla morfina orale nel dolore onpriatezza d’uso per le singocologico di grado moderato-severo.
le specifiche molecole nelle
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009
Bibliografia
1. www.who.int/cancer/palliative/definition/en/
2. Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ
2005; 331: 825-9.
3. Hanks GW, De Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso
E, McQuay HJ, et al. Morphine and alternative
opioids in cancer pain: the EAPC recommendations.
BMJ 2001; 85: 587-93.
4. Ambrosio F, Paoletti F, Savoia G, Amantea B, Arcuri E, Avogaro F, et al. SIAARTI recommendations on
the assessment and treatment of chronic cancer
pain. Minerva Anestesiol 2003; 69: 697-716, 717-29.
5. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J, Davis C, Fallon
M, McQuay H et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J Clin Oncol 2001; 19: 2545-54.
6. Klepstad P, Kaasa S, Cherny N, Hanks G, de Conno
F; Research Steering Committee of the EAPC. Pain
and pain treatment in european palliative care
units. A cross sectional survey from the European
Association for Palliative Care Research Network.
Pall Med 2005; 19: 477-84.
7. De Conno F, Ripamonti C, Brunelli C. Opioid purchases and expediture in nine western European
countries: “are we willing off morphine?” Pall Med
2005; 19: 179-84.
8. Riley J, Ross JR, Rutter D, et al. No pain relief from
morphine? Support Care Cancer 2006; 14: 56-64.
9. Ripamonti C, Fagnoni E, Campa T, et al. Is the use
of transdermal fentanyl inappropriate according to
the WHO guidelines and the EAPC recommendations? A study of cancer patients in Italy. Support
Care Cancer 2006; 14: 400-7.
10. Chinellato A, Terrazzani G, Walley T, Giusti P.
Opioids in Italy: is marketing more powerful than
the law? Lancet 2003; 362: 78.
11. Bandieri E, Chiarolanza A, Luppi M, et al. Prescription of opioids in Italy: everything but the morphine. Ann Oncol 2009; 20: 961-2.
12. The Cochrane Database of Systematic Reviews. Oral
morphine for cancer pain. 2006; vol. 4.
13. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;
328: 1490-7.
14. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ 2008; 336: 995-8.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Davide Tassinari
cpn 35
47822 Santarcangelo di Romagna (RN)
E-mail: [email protected]
15. Schunemann HJ, Best D, Vist G, et al. Letters, numbers, symbols and words: how to communicate grades of evidence and recommendations. CMAJ 2003;
169: 677-80.
16. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an
emerging consensus on rating quality of evidence and
strength of recommendations. BMJ 2008; 336: 924-6.
17. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Going from
evidence to recommendations. BMJ 2008; 336: 104951.
18. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ
2008; 336: 1106-10.
19. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:
preference, efficacy and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom
Manage 1997; 13: 254-61.
20. Wong JON, Chiu GL, Tsao CJ, et al. Comparison of
oral controlled-release morphine with transdermal
fentanyl in terminal cancer pain. Acta Anaestesiol
Sin 1997; 35: 25-32.
21. Allan L, Hays H, Jensen NH, et al. Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer
pain. BMJ 2001; 322: 1154-8.
22. van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, et al. Comparison of TTS-fentanyl with sustained-release oral
morphine in the treatment of patients not using
opioids for mild-to-moderate pain. Current Med Res
Opin 2003; 19: 457-69.
23. Allan L, Richarz U, Simpson K, et al. Transdermal
fentanyl versus sustained release oral morphine in
strong-opioid naive patients with chronic low back
pain. Spine 2005; 30: 2484-90.
24. Pace MC, Passavanti MB, Grella E, et al. Buprenorphine in long-term control of chronic pain in cancer
patients. Frontiers in bioscience 2007; 12: 1291-9.
25. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/fentanyl
26. Greco MT, Deandrea S, Corli O, et al. Effetti della
somministrazione di buprenorfina transdermica in
pazienti oncologici. Risultati di uno studio di outcome. Recenti Prog Med 2008; 99: 538-51.
27. Apolone G, Corli O, Caraceni A, et al. Pattern and
quality of care of cancer pain management. Results
from the Cancer Pain Outcome Research Study
Group. Br J Cancer 2009; 100: 1566-74.
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Oppiacei transdermici nel trattamento del dolore oncologico