FARMACOCINETICA
MOVIMENTO DEL 1. Assorbimento
FARMACO
Passaggio del farmaco dalla
NELL’ORGANISMO
sede di applicazione al sangue
attraverso le membrane
biologiche
PRINCIPIO ATTIVO a livello
del sito di somministrazione
1 ASSORBIMENTO
(entrata)
Principio attivo nel plasma
2 DISTRIBUZIONE
Principio attivo nei tessuti
3 METABOLISMO
Metaboliti nei tessuti
4
ESCREZIONE(uscita)
Principio attivo e/o metaboliti
nelle urine, feci, bile
2. Distribuzione
Distribuzione del farmaco dal
sangue ai diversi
compartimenti dell’organismo
3. Metabolismo o
Biotrasformazione
Modificazioni chimiche che il
farmaco subisce
nell’organismo, principalmente
ad opera del fegato
4. Escrezione
Escrezione del farmaco
dall’organismo
FARMACOCINETICA
Si occupa di definire la DOSE, la CONCENTRAZIONE
PLASMATICA che ne deriva e la CONCENTRAZIONE
NELLA BIOFASE (SITO DELL’EFFETTO)
DOSE
CONCENTRAZIONE
PLASMATICA
CONCENTRAZIONE
NELLA BIOFASE
(SITO DELL’EFFETTO)
EFFETTO
FARMACODINAMICA
FARMACOCINETICA
OBIETTIVI:
Sviluppare nuovi farmaci
Selezionare la via di somministrazione
Scegliere la forma farmaceutica
Conoscere la capacità di accesso ad organi e tessuti
Conoscere le vie metaboliche
Caratterizzare i processi di eliminazione
Stabilire le relazioni con la risposta farmacologica
Migliorare i risultati dei trattamenti
ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
ASSORBIMENTO
Passaggio del farmaco dalla sede di
applicazione al sangue attraverso le
membrane biologiche
Qualunque farmaco, per indurre il suo
caratteristico effetto, deve essere
presente in appropriata
concentrazione nella sua specifica
sede d’azione.
MEMBRANA
PLASMATICA
MEMBRANA CELLULARE
Proteine periferiche
Proteina integrale
La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui
teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si
uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa
4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana,
possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe
le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e
l’attraversano completamente.
LE MEMBRANE BIOLOGHICHE COSTITUISCONO
UNA BARRIERA CHE NON E’ SUPERABILE DA
TUTTI I FARMACI
Sostanze liposolubili penetrano le membrane cellulari
liberamente mediante processo di diffusione.
Un farmaco idrosolubile verrrà respinto, a meno che non
abbia diametro molecolare ridotto (non superiore a 4
Å).
Struttura chimica digitale
Differenze tra sostanze più o meno liposolubili
O
CH3
O
HO
CH3
O
CH3
CH3
OH
digitossosio- O
(3 molecole)
O
OH
digitossosio- O
(3 molecole)
DIGITOSSINA
H
DIGOSSINA
O
O
HO
HO
HO
CH2
CH3
OH
ramnosio- O
(1 molecole)
OH
STROFANTINA G
CH3
O
glucosio
(2 molecole)
+
cimarosio -O
(1 molecole)
HCO
OH
STROFANTINA K
O
GLICOSIDI DIGITALI: FARMACOCINETICA
Le proprietà fisico-chimiche e la farmacocinetica dei glicosidi
digitalici dipendono in gran parte dal numero di ossidrili presenti
sul nucleo steroideo: la digitossina (un solo OH) è liposolubile e
non polare, le strofantine (cinque OH) sono idrosolubili
Glicosidi liposolubili (es. digitossina):
Ottimo assorbimento intestinale
Elevato legame con le sieroalbumine
Lunga emivita (elevato riassorbimento tubulare e intestinale)
Estesa metabolizzazione
Glicosidi idrosolubili (es. strofantina):
scarso assorbimento intestinale
Basso legame con le sieroalbumine
Rapidamente eliminato come tali per via renale
L’acetilazione (o la metilazione) dei gruppi ossidrilici favorisce
l’assorbimento intestinale e lo rende più rapido: medigossina
(beta-metildigossina), betagossina (beta-acetildigossina) e
alfagossina (alfa-acetilazone) hanno una biodisponibilità orale
maggiore della digossina
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE
MEMBRANE BIOLOGICHE
PROCESSO PASSIVO
- Diffusione semplice o Diffusione passiva
- Diffusione attraverso canale acquoso (attraverso i pori)
- Diffusione o Trasporto facilitata senza dispendio energetico per
mezzo di un trasportatore o carrier
PROCESSO ATTIVO
-Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore
ATPasi dipendente
FAGOCITOSI ed ENDOCITOSI
- trasporto vescicolare
DIFFUSIONE ATTRAVERSO I LIPIDI
diffisione semplice o diffusione passiva
esterno
Diffusione attraverso
lipidi
Sostanze liposolubili penetrano
le membrane cellulari
liberamente mediante
processo di diffusione.
Il numero di molecole che
attraversano la membrana è
data:
1) dal coefficiente di
permeabilità
2) dalla differenza di
concentrazione ai due lati
della membrana (Δc)
Interno
3) Dal grado di ionizzazione
della sostanza e dal pH
DIFFUSIONE ATTRAVERSO CANALE ACQUOSO
esterno
Diffusione attraverso canale
acquoso
Passaggio paracellulare:
avviene attraverso gli spazi
tracellule adiacenti
Passaggio trans-cellulare:
avviene attraverso la
membrana della cellula
(possibile presenza di pori
presenti i membrana)
Interno
TRASPORTO FACILITATO O DIFFUSIONE
FACILITATA
esterno
[Ca++] = 2 mM
[K+] = 2.4 mM
[Cl-] = 125 mM
[Na+] = 145 mM
Trasportatore
carrier
TRASPORTO tramite un
“carrier”, che opera senza
dispendio di energia; i
movimenti delle sostanze
avvengono solo secondo
gradiente elettrochimico
Ciascun trasportatore si
combina solo con una
sostanza o con un numero
limitato di sostanze
Interno
[K+]i = 150 mM
[Na+]i = 12 mM
[Ca++]i = 0.001 mM
[Cl-]i = 5 mM
TRASPORTO ATTIVO
esterno
[Ca++] = 2 mM
[Cl-] = 125 mM
[K+] = 2.4 mM
[Na+] = 145 mM
Na++
K+
Na++/ K+
ATPasi
Na++
[Na+]i = 12 mM
K+
[K+]i = 150 mM
[Ca++]i = 0.001 mM
Interno
[Cl-]i = 5 mM
Alcune sostanze vengono
trasportate attraverso la
membrana contro il
gradiente di
concentrazione o contro
gradiente elettrico
L’attività dei trasportatori
può essere modificata da
farmaci (digitalici), da
stati infiammatori, da
mutazioni o da
polimorfismo genico.
ENDOCITOSI ED ESOCITOSI
Farmaci idrofili e/o di grandi dimensioni possono
essere inglobati nella membrana all’interno di
vescicole che consentono il trasferimento del
substrato all’interno (endocitosi) o all’esterno
(esocitosi) della membrana stessa
DIVERSI MECCANISMI DI TRASPORTO TRANSMEMBRANA
DEI FARMACI
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEI FARMACI E
LORO INFLUENZA SUL PASSAGGIO ATTRAVERSO
LE MEMBRANE
A) LEGGE DI DIFFUSIONE DI FICK
i farmaci dotati di un coefficiente di ripartizione lipidi-acqua
sufficientemente elevato possono facilmente diffonere attraverso le
membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da
una membrana segue la legge di FICK:
Flusso
(molecola per
unità di tempo)
=
(C1-C2)x Area x Coefficente di permeabilità
Spessore
C1 e C2= due concentrazioni rispettivamente dei due compartimenti separati dalla membrana,
l’area è quella attraverso la quale avviene la diffusione, il coefficiente di permeabilità è una
misura della mobilità del farmaco nel mezzo di diffusione, lo spessore è quello della membrana
che separa i due compartimenti
Il flusso è determinato dal gradiente di concentrazione, dall’estensione dell’area atrtaverso
cui avviene la diffusione, da quanto sottile è la barriera da superare
B) IONIZZAZIONE DI ACIDI E BASI DEBOLI
EFFETTO DEL PH SULL’ASSORBIMENTO DEI
FARMACI
Moltissimi farmaci possono essere acidi o basi deboli.
I farmaci acidi (HA) liberano un H+ (protone) provocando la
formazione di un anione carico (A-: definita anche base coniugata)
AH
A- + H+
Anche le basi deboli (BH+) possono liberare H+; però la forma
protonata di un farmaco basico si solito è carica e la perdita di un
protone induce la formazione della base indissociata (B)
BH+
B + H+
PASSAGGIO DI UN FARMACO PRIVO DI CARICA ATTRAVERSA UNA
MEMBRANA
Solo la forma indissociata (farmaco privo di cariche, non ionizzato)
della sostanza è liposolubile e soltanto questa può attraversare le
membrane biologiche per diffusione passiva
Acido debole
Base debole
H+
H+
HA
A-
BH+
H+
H+
HA
B
A-
Diffusione della forma non
ionizzata di un acido debole
attraverso le membrane lipidiche
BH+
B
Diffusione della forma non
ionizzata di una base debole
attraverso le membrane lipidiche
Il rapporto tra le due forme: carica e non carica è determinata dal pH nel sito di
assorbimento e dal suo grado di ionizzazione
Questa capacità, cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato pH,
è indicato dal pKa che esprime il log. Negativo della costante di dissociazione
Più è basso il pKa più forte è l’acido
REAZIONE DI IONIZZAZIONE
PER UNA BASE DEBOLE
Ka
BH+
B + H+
pKa = pH + log10
[BH+]
[B]
Il coefficiente di dissociazione o pKa è calcolato con l’equazione di
Henderson-Hasselbach
REAZIONE DI IONIZZAZIONE
PER UN ACIDO DEBOLE
Ka
[AH]
pKa
=
pH
+
log
+
10
AH
A +H
[A-]
La forma ionizzata, BH+ o A-, presenta una solubilità nei lipidi molto
bassa (idrosolubile),
La forma non ionizzata, B o AH, presenta una solubilità elevata
(liposolubile).
Nello stomaco
(pH acido)
FARMACO
BASICO
Scarso
assorbimento
Tassi ematici
modesti
Forte ionizzazione
Nel rene
Scarso
riassorbimento a
livello tubulare
Buona
eliminazione
Nello stomaco
(pH acido)
FARMACO
ACIDO
Tassi ematici
elevati
Scarsa ionizzazione
Barbiturici e aspirina
sono assorbiti nello
stomaco
Buono
assorbimento
Nel rene
Se si aumenta il PH con sost alcalinizzanti aumenta
l’assorbimento di farmaci basici, ma diminuisce quello di farmaci
acidi.
ANTIACIDI (antagonisti dei rec H2 e inibitori della pompa
protonica) possono provocare l’assorbimento degli antidiabetici
buono
riassorbimento a
livello tubulare
Scarsa
eliminazione
Man mano che aumenta il pH si
ha un intrappolamento ionico
(farmaco acido più concentrato)
Barbiturici e
aspirina sono
assorbiti nello
stomaco
Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base
debole (petidina) tra i compartimenti acquosi.
MODIFICANDO IL pH POSSIAMO
INFLUENZARE L’ASSORBIMENTO
ED L’ELIMINAZIONE DEL FARMACO
Influenza del pH del mezzo sulla diffusione di sostanze attraverso la barriera
cellulare rappresentata nella figura da uno schema del tubulo renale
Cellula tubulare renale
Cellula tubulare renale
urina
urina
Na+
Salicilato di sodio
CH2-CHNH2
Cl-
CH3
Amfetamina
Urina alcalina
COOH
OH
sangue
sangue
COOOH
Salicilato di sodio
(acido salicilico)
CH2-CHN+H3
CH3
Cl-
Amfetamina
(amfetamina cloridrato)
Urina acida
L’escrezione di acido salicilico, un metabolita dell’acido acetilsalicilico, è aumentata se il
liquido tubulare è alcalino, poiché in tal caso l’acido salicilico esiste in forma dissociata,
meno liposolubile.
L’escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine sono acide poiché
in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera liposolubile
POSSIAMO QUINDI AGIRE SULLE URINE,
ACIDIFICANDOLE O ALCALINIZZANDOLE, PER
VAFORIRE L’ELIMINAZIONE O IL RIASSORBIMENTO DI
UN FARMACO
ACIDIFICANTI DELL’URINA:
acido ascorbico
cloruro ammonio
ALCALINIZZANTI
DELL’URINA:
Inibitore dell’anidrasi carbonica
ASSORBIMENTO
Passaggio del farmaco dalla sede di
applicazione al sangue attraverso le
membrane biologiche
Barriere esterne
MEMBRANE BIOLOGICHE
MOVIMENTO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE
BARRIERE CELLULARI
MEMBRANA CELLULARE
Proteine periferiche
Proteina integrale
La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui
teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si
uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa
4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana,
possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe
le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e
l’attraversano completamente.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
NATURALI
ARTIFICIALI
ORALE
SUB-LINGUALE
CUTANEA
INALATORIA o POLMONARE
RETTALE
MAMMARIA
CONGIUNTIVALE
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE
SOTTOCUTANEA
INTRADERMICA
INTRACARDIACA
INTRAPERITONEALE
EPIDURALE
INTRARTICOLARE
INTRAMIDOLLARE
INTRARTERIOSA
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
ENTERALI
ORALE
SUBLINGUALE
RETTALE
PARENTERALI
TOPICA
PERCUTANEA
TRANSMUCOSA
ENDOVENOSA
INTRAMUSCOLARE
SOTTOCUTANEA
INTRADERMICA
INALATORIA
INTRAPERITONEALE
EPIDURALE
INTRATECALE
INTRARTICOLARE
INTRAMIDOLLARE
INTRARTERIOSA
BARRIERE BIOLOGICHE PROPRIE ALLE
DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI
FARMACI
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
BARRIERE BIOLOGICHE
Orale (o enterale o
gastrointestinale)
Membrane mucose del tratto
gastroenterico
Sublinguale
Nasale
Rettale
Membrane mucose
Respiratoria
Membrane mucose del tratto
respiratorio
Epidermide
Epitelio cheratinizzato
Sottocutanea
Intramuscolare
Endotelio dei capillari
Endovenosa
-
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
ORALE
SOMMISTRAZIONE ORALE (per os)
Vantaggi
Semplice
Economica
Ben accetta dal paziente
Possibilità di intervenire in caso di errore
Utile nelle terapie protratte
Svantaggi
Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica o dagli enzimi
digestivi
Possibile interazione con il cibo
Assorbimento variabile sia come entità che velocità
Effetto del primo passaggio epatico
Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o
che vomitano
Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato
Farmaco assorbito dall’intestino
tenue e portato al fegato
tramite la vena porta, viene
escreto attraverso i dotti biliari
e rimesso così nel tenue, dove è
parzialmente riassorbito
Circolo entero-epatico
Il circolo entero-epatico
prolunga la permanenza del
farmaco nell’organismo e la sua
durata d’azione (ex: digitossina,
tetracicline)
Il circolo enteroepatico
condiziona la biodisponibilità.
BIODISPONIBILITA’
indica la % di farmaco che passa nella circolazione
sistemica dopo somministrazione orale, tenendo
conto sia dell’entità dell’assorbimento sia della
degradazione metabolica locale
SOMMISTRAZIONE SUB-LINGUALE
Passano direttamente nel circolo sistemico senza entrare nel sistema
portale. – bocca → succlavia → cava superiore → cuore-
Differenze tra assorbimento gastro-intestinale e
quello per via sub linguale
bocca
bocca
NITROGLICERINA
INATTIVATA LIVELLO
EPATICO
SOMMISTRAZIONE SUB-LINGUALE
Vantaggi
Risposta rapida;
Usato se Farmaco instabile a pH acido;
Usato se il Farmaco è rapidamente metabolizzato a livello epatico.
Svantaggi
Irritazione della mucosa
Inadatta per uso regolare e frequente
Necessità di evitare la deglutizione
SOMMISTRAZIONE RETTALE
Vena
cava sup
5
retto → plesso emorroidario
superiore → mesenterica inferiore→
→
porta → fegato →cuore-
Dotto toracico
retto → plesso emorroidario
MEDIO - INF→
→ iliaca→
→ cava
inferiore → cuore-
3
Vena
cava inf
retto → vie
LINFATICHE → dotto
toracico→
→ cava
superiore→
→ cuore-
Vena
sovra epatica
CANALE
TORACICO
4
3
Vena
porta
2
Vena
mesenterica inferiore
Vena
iliaca
comune
Vena
mesenterica superiore
Vena
iliaca
interna
1
2
Plesso emorroidario
SUPERIORE
Gangli inguinali
Plesso emorroidario MEDIO
Plesso emorroidario INFERIORE
1
RETTO
SOMMISTRAZIONE RETTALE
Vantaggi
Effetti locali;
Effetti sistemici.
Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli
Per somministrazione di farmaci irritanti per lo stomaco
Per azione locale (es. purganti irritativi)
Si evita in parte il filtro epatico
Svantaggi
Materiale fecale può interferire con l’assorbimento
Possibile irritazione locale
Non particolarmente gradita dai pazienti
ASSORBIMENTO DEI FARMACI NEI VARI
TRATTI DEL DIGERENTE
BOCCA
Assorbimento possibile (se la permanenza è protratta)
spoecialmente sul pavimento buccale e sul dorso della
lingua (via perlinguale)
ESOFAGO
In genere non si ha assorbimento (spt per la rapidità
del transito)
STOMACO
Assorbimento facile per le sostanze liposolubili (alcool e
sost alcool simili)
assorbimento difficilissimo per sostanze liposolubili
INTESTINO
Tenue= maggior potere di assorbimento
TENUE E CRASSO colon= assorbe quasi esclusivamente acqua
retto= ha un buon potere assorbente: detto
assorbimento è però, in genere irregolare e incostante
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
PARENTERALI
Usata per farmaci scarsamente assorbiti dal tratto GI
Usata in pazienti privi di coscienza
Utile per farmaci che richiedono un rapido inizio d’azione
SOMMISTRAZIONE ENDOVENOSA (e.v)
Vantaggi
Azione rapida: utile nelle situazioni di emergenza e per
ottenere un’elevata concentrazione di farmaco nel sangue
Precisione nel dosaggio
Possibilità di somministrare volumi notevoli
Possibilità di somministrare sostanze irritanti
Utilizzabile nei pazienti incoscienti
Svantaggi
Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock
anafilattico, infezioni)
Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non
è possibile evitare gli effetti avversi provocati
Non particolarmente gradita dai pazienti
SOMMISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE (i.m.)
Vantaggi
Assorbimento rapido
Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti
Più sicura rispetto alla via e.v.
Adatta anche per preparati deposito (ritardo)
Svantaggi
Provoca talora dolore nella sede d’iniezione
Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti
SOMMISTRAZIONE SOTTOCUTANEA
Vantaggi
Azione rapida
Adatta per preparati deposito
Possibilità di autosomministrazione
Svantaggi
Non adatta per sostanze irritanti
Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria
periferica
Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente
scarso assorbimento
SOMMISTRAZIONE INALATORIA
Vantaggi
Assorbimento estremamente rapido
Si evita il filtro epatico
Possibilità di autosomministrazione
Utile anche per azione locale
Adatta per somministrazione di gas
(anestetici)
Svantaggi
Minor controllo del dosaggio
Necessità di apparecchiature
particolare
Possibilità di irritazione locale
ASSORBIMENTO ATTRAVERSO ALCUNE VIE ARTIFICIALI
VIA SIEROSA
(pleurica, peritoneale,
sinoviale, vaginale del
testicolo)
Le sierose assorbono, con grande facilità, sostanze
gassose, liquide o solide, allostato di soluzioni o di
sospensioni
VIA ENDERMICA
Assorbimento rapido e notevole
VIA SOTTOCUTANEA
Asorbimento rapido e abbondante (per la richezza dei
vasi sanguigni e linfatici)
VIA
INTRAMUSCOLARE
Assorbimento più rapido della via sottocutanea per la
vascolarizzazione più ricca (è meno sensibile della
sottocutanea, per cui è consigliabile per la
somministrazione di soluzioni irritanti)
ENDOVENOSA
Raggiungimento immediato delle concentrazioni
ematiche desiderabili
prontezza dell’effetto farmacologico
permette l’introduzione di cospicue quantità di liquidi
permette l’introduzione di soluzioni ipertoniche
INTRATECALE
INTRACARDIACA
INTRARTERIOSA
INTRAPERITANEALE
ASSORBIMENTO POLMONARE o INALATORIA
(gas, vapori e liquidi volatili)
Cellule epiteliali degli
alveoli ed endotelio dei
capillari
ampiamente fenestrati
(↑superficie assorbente)
Flusso ematico elevato
Coefficiente di
ripartizione liquido/gas
Rapporto di solubilità sangue/gas (etilene)
Assorbimento con maggiore velocità di circolo ematico
Rapporto di solubilità sangue/gas (cloroformio)
Assorbimento con maggiore frequenza e profondità del respiro
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
TOPICA
PERCUTANEA
TRANSMUCOSA
Utilizzata per avere un effetto
locale del farmaco
SOMMISTRAZIONE PERCUTANEA
Utilizzata generalmente per un’azione locale a livello della cute stessa
o del derma, talvolta si utilizza anche per ottenere un effetto
sistemico (ad esempio con i cerotti transdermici).
la diffusione in profondità del farmaco avviene a forma di cono con la
base verso l’alto e perciò per avere una esteso interessamento a
livello di muscolatura sottocutanea è necessario applicare sulla
epidermide il farmaco in maniera estesa. L’assorbimento cutaneo di
farmaci varia a seconda della zona corporea: è massima per cuoio
capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per palmo,
caviglia, arco plantare.
Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non
assorbibili o si può aumentare l’assorbimento.
Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi:
cioè l’impiego di corrente elettrica continua che favorisce
l’assorbimento del farmaco.
Altre comuni sedi di somministrazione
di farmaci
Naso (gocce, spray)
Vagina (ovuli, candelette, irrigazioni, creme)
Orecchio (gocce)
Occhio (colliri, pomate, bagni oculari)
Via sierosa (assorbono con gran facilità gas, liquidi)
Intra-arteriosa: farmaci antineoplastici
ASSORBIMENTO PER ALTRE MUCOSE
ACCESSIBILI
MUCOSA NASOFARINGEA
assorbimento notevole per la ricchissima
vascolarizzazione, il farmaco può entrare in circolo con
conseguente azione generale
MUCOSA
L’assorbimento non è trascurabile
CONGIUNTIVALE
MUCOSA
DELL’ORECCHIO
ESTERNO
L’assorbimento è possibile, specie per le membrane del
timpano
MUCOSA
URETRALE
Ha potere di assorbimento, specie la mucosa dell’uretra
profonda
MUCOSA
VESCICALE
è, in condizioni normali, impermeabile (è permeabile
solo verso il sangue e solo per l’acqua ed il cloruro di
sodio in determinate condizioni)
MUCOSA
VAGINALE O
UTERINA
Ha, in condizioni normali, scarso potere assorbente, più
assorbente è dopo il parto e nel periodo mestruale
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI
VIE
SOMMINISTRAZIONI
EFFETTO VOLUTO
Enterale
Orale
buccale o sublinguale
rettale
Sistemico, talvolta locale
sistemico
locale o sistemico
Parenterale
Endovenosa
intramuscolare
sottocutanea
intradermica
intraarteriosa
intratecale
intrarticolare
intraperitoneale
intrapleurica
intracardiaca
inalatoria
Sistemico
sistemico
sistemico
locale
locale
locale
locale
sistemico
locale
locale
locale o sistemico
Topica
Percutanea
intraluminare o mucosale
Locale o talvolta
sistemico
locale
Concentrazione ematica
del farmaco (C)
MODALITÀ DI APPLICAZIONE E DECORSO
TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DEL
FARMACO
endovenosa
intramuscolare
sottocutanea
orale
Tempo (t)
INFUSIONE ENDOVENOSA CONTINUA
Permette di avere dei livelli di farmaco relativamente costanti
durante la somministrazione
Simula una somministrazione di piccole dosi di farmaco a
distanze brevi
concentrazione
C
Css
Concentrazione
plasmatica nel tempo a
seguito di un infusione
endovenosa continua
tempo
Ordine decrescente delle principali vie di
somministrazione in relazione alla velocità
ed entità dell’ASSORBIMENTO
1.
Endovenosa
(non c’è la fase di assorbimento)
2. Inalatoria
3. Sublinguale
4. Sottocutanea
5. Intramuscolare
6. Intradermica
7. Rettale
8. Orale
FATTORI CHE MODIFICANO
L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
L’entità e la velocità di assorbimento di un
farmaco dipendono essenzialmente da.
FATTORI LEGATI AL FARMACO
FATTORI NON LEGATI AL FARMACO
PER UN PRODOTTO DATO PER VIA ORALE IL
PROCESSO DI ASSORBIMENTO DIPENDE
1. Dalla quantità di prodotto e dalla velocità di
eliminazione dalla formulazione
2. Dalla natura del farmaco (peso molecolare,
pKa, solubilità al pH dei fluidi corporei)
3. Dalla diffusione attraverso le membrane
biologiche della parete intestinale nel torrente
circolatorio (permeabilità)
FATTORI FISICI CHE INFLUENZANO
L’ASSORBIMENTO
FLUSSO SANGUINO NEL SITO DI ASSORBIMENTO: il flusso
sanguigno nell’intestino è molto più grande di quello dello stomaco
SUPERFICIE TOTALE DISPONIBILE PER L’ASSORBIMENTO:
l’intestino ha un’area della superficie circa 1000 volte più grande
di quella dello stomaco
TEMPO DI CONTATTO CON LA SUPERFICIE DI
ASSORBIMENTO: la stimolazione parasimpatica fa aumentare la
velocità di svuotamento gastrico;
FATTORI CHE MODIFICANO
L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
FATTORI LEGATI AL FARMACO
1.
2.
3.
4.
Forma farmaceutica *
Dimensione molecolare *
Concentrazione *
Viscosità : l’assorbimento è tanto
più lento quanto più
alta è la viscosità del farmaco; la viscosità rallenta i
movimenti delle molecole o degli ioni o delle particelle
disperse che devono essere assorbite
5. Idrosolubilità e liposolubilità del farmaco
6. Grado di ionizzazione
7. Vie di somministrazione
FATTORI CHE MODIFICANO
L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
1.
2.
3.
4.
5.
FATTORI NON LEGATI AL FARMACO
Stato nutrizionale*
Razza*
Specie*
Competizione fra farmaci per lo stesso meccanismi di
trasporto(tenue)*
Alterazioni della flora batterica (la flora batterica
metabolizza diversi farmaci: antibiotici → ↓la flora batterica →↓
il metabolismo →↓l’assorbimento )
6. Farmaci; condizioni fisiopatologiche (stress); cibo che
modificano il pH gastrico e la motilità gastrointestinale
7. Età
8. Stato di salute: patologie concomitanti
FARMACI; CONDIZIONI FISIOPATOLOGICHE (stress); CIBO
CHE MODIFICANO IL PH GASTRICO E LA MOTILITÀ
GASTRO-INTESTINALE
FARMACI
Ferro + levodopa: diminuisce l’assorbimento e di conseguenza l’efficacia
Antiacidi (contenenti Al e Mg) effetti chelanti su tetracicline, chinoloni,
penicillamine; formazione di complesso insolubile che precipita con minor
assorbimento
Carbone attivo. Diminuisce l’assorbimento della sost tossica
Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo): diminuiscono la
biodisponibilità di tutti i farmaci acidi
STRESS: aumenta la motilità intestinale, aumenta la velocità di
svuotamento gastrico
CIBO: rallenta la velocità di svuotamento gastrico, diminuisce la
biodisponibilità del farmaco, diminuisce l’assorbimento
Farmaci e cibo
Il cibo rallenta lo svuotamento gastrico, il farmaco è più a contatto
con acidi, viene degradato ed inattivato, ritarda l’assorbimento
In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai
pasti comporta un assorbimento più rapido e completo.
La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni
irritativi alle mucose.
Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, ad
esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto
nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento.
Per somministrazione prima dei pasti si intende:
da 30 a 0 minuti prima del pasto
Per somministrazione dopo i pasti si intende:
entro 30 minuti dopo il pasto
Per somministrazione lontano dai pasti si intende:
3-4 ore prima o dopo il pasto
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Effetto della contemporanea assunzione di cibo sull'assorbimento di
alcuni farmaci somministrati per via orale
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Assorbimento ridotto
Assorbimento aumentato
--------------------------------------------------------------------------------------------------------Eutirox
Ampicillina
Griseofulviana
Amoxicillina
Carbamazepina
Rifampicina
Propranololo
Aspirina
Metoprololo
Isoniazide
Spironolattone
Levodopa
Idralazina
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Farmaci e succo di pompelmo
Classe
Farmaci
Possibili eventi avversi
Ansiolitici
Buspirone, diazepam
midazolam,triazolam
↓ capacità psicomotorie, ↑
della sedazione
Antiaritmici
Amiodarone
Aritmie
Antidepressivi
Clomipramina
Sonnolenza, depressione resp.
Antiepilettici
Carbamazepina
Sonnolenza, atassia, nausea
Antistaminici
Terfenadina
Aritmie, prolungamento Q-T
Calcioantagonisti Amlodipina, felodipina
Nifedipina, nimodipina
Tachicardia, ipotensione
ASSORBIMENTO NEI
NEONATI--BAMBINI
NEONATI
Acloridria nel neonato;
Assorbimento maggiore per ampicillina e
ridotta produzione
benzilpenicillina nel neonato
gastrica di acido fino a 3
anni
Svuotamento gastrico
rallentato dalla nascita
fino ai 6 anni
Assorbimento orale simile a quello degli adulti
per altri farmaci; alcuni possono essere
assorbiti più rapidamente (imipramina,
clonazepam…)
Minore spessore dello
strato corneo e maggiore
idratazione della pelle
nel neonato e nell’infante
Maggiore assorbimento di sostanza applicate
localmente (es: esaclorofene) dotate di una
certa tossicità
Minore massa e
contrazioni muscolari nei
primi mesi di vita
Rallentato riassorbimento dopo
somministrazione intramuscolare
ASSORBIMENTO NEGLI
ANZIANI
AUMENTO DEL PH GASTRICO;
DIMINUZIONE NUMERO CELLULE ASSORBENTI;
RALLENTATO SVUOTAMENTO GASTRICO;
DIMINUZIONE IRRORAZIONE SPLACNICA E MOTILITÀ GI;
DIMINUZIONE ATTIVITÀ DI SISTEMI COMPLESSI DI
TRASPORTO ATTIVO
In genere differenze trascuranbili rispetto alle variazioni in
altri processi
PATOLOGIE CHE POSSONO MODIFICARE
L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Diarrea (aumentata peristalsi
intestinale)
Vomito
Condizioni di malassorbimento (anziani)
Resezioni gastriche o intestinali
Stenosi pilorica
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE
L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Via Parenterale
Edemi e ascessi (via s.c.)
Insufficienza circolatoria periferica (i.m., s.c.)
Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena (e.v.)
Interazione tra farmaci (vasocostrittori,
vasodilatatori)
Utilizzo di vasocostrittori per prolungare l’effetto locale [es:
adrenalina (diminuisce il flusso sanguigno, diminuisce
l’assorbimento) + anestetico locale]
IMPORTANZA PRATICA DELL’ASSORBIMENTO
RITARDATO
Esistono stretti rapporti fra velocità di assorbimento e durata
dell’azione farmacologica
Spesso l’assorbimeno ritardato assume importanza pratica per
prolungare la durata dell’azione farmacologica (es. insulina,
antibiotici)
L’assorbimento può essere, talvolta, ritardato con accorgimenti di
tecnica farmaceutica; es: rivestimenti gastro-enteroresistenti su
forme farmaceutiche somminstrabili per os; aggiunte di “complessi
ritardo” in preparazioni iniettabili (es: Insulina zinco protamina)
Un prolungamento dell’azione farmacologica può, peraltro,
ottenersi – oltre che ritardando l’assorbimento – con le seguenti
altre modalità:
- rallentando la biotrasformazione
- ritardando l’escrezione
- somministrando (con possibilità però di pericoli
tossici) dosi più elevate di farmaco