UNIVERSITA’ “G. D’ANNUNZIO”
Facoltà di Medicina e Chirurgia
CLINICA DELLE MALATTIE INFETTIVE
(P.O. “SS. Annunziata” – ASL di Chieti)
E. Pizzigallo
“Le vaccinazioni: cosa c’è dietro l’angolo”
Convegno “ Vaccinare: come e perché ”
Soroptimist International d’Italia
Club di Chieti, 10 maggio 2005
La vaccinazione jenneriana
Efficacia delle vaccinazioni in USA (1)
Malattia
Incidenza
(anno)
Scoperta
vaccino
Difterite
206.939
(1921)
1921
Tetano
1.560
1923
43
Incidenza attuale
1993 1994 1995
0
2
51
37
0
(1923)
Pertosse
265.269
(1934)
1934
6.335
Poliomielite
21.269
(1952)
1955
3
4.617 4.509
1
0
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Efficacia delle vaccinazioni in USA (2)
Malattia
Incidenza
(anno)
Scoperta
vaccino
Morbillo
849.134
(1941)
1963
Parotite
185.691
(1967)
1967
Rosolia
57.686
(1969)
1969
Rosolia
congenita
20.000
Incidenza attuale
1993 1994 1995
281
963
294
1.640 1.537
850
195
227
149
7
7
7
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Efficacia delle vaccinazioni
• In USA dal 1912 si è osservata una diminuzione
impressionante dei casi di:
– poliomielite (100%)
– difterite, morbillo, parotite, rosolia (99%)
– pertosse (97%)
• In Inghilterra dopo un anno dall’introduzione della
vaccinazione antimeningococcica nel 1999 vi è stata una
riduzione della meningite del 92% tra i bambini e del 97%
tra gli adolescenti.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Effetti collaterali delle vaccinazioni (1)
• Gli effetti collaterali neurologici del vaccino antipertossico
hanno portato nel 1970 in Inghilterra a ridurre la
vaccinazione al 30%: le due successive epidemie di
pertosse hanno causato 30 decessi e molte complicanze
neurologiche.
• Un’encefalopatia demielinizzante si verifica in un
vaccinato contro il morbillo per milione di vaccinati; tale
complicazione si verifica normalmente in un caso di
morbillo ogni 1000. Inoltre con l’introduzione del vaccino
anti-morbillo, la panencefalite sclerosante subacuta è
diminuita del 90%.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Effetti collaterali delle vaccinazioni (2)
• La sindrome di Guillain-Barré si verifica in 1 caso ogni
milione di vaccinati contro l’influenza; in USA i decessi
per influenza sono almeno 20.000 ogni anno.
• Il vaccino antipolio orale provoca 1 caso di paralisi ogni
milione di dosi di vaccino; è stato pertanto sostituito dal
vaccino inattivato.
• Non esistono evidenze scientifiche che alcuni vaccini
possano causare malattie come l’asma, l’autismo, la
sclerosi multipla, la morte improvvisa del bambino.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Classificazione dei vaccini convenzionali
VACCINI BATTERICI
VACCINI VIRALI
A) VIVI
B) ATTENUATI
C) UCCISI
D) PRODOTTI MICROBICI
(O ANATOSSINE)
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini di 2a generazione
FRAZIONI ANTIGENICHE
A) VACCINI POLISACCARIDICI
(antipneumococco, antimeningococco, anti-H. influenzae)
B) VACCINO ANTI-EPATITE B (HBsAg) da plasma umano
C) VACCINO ANTI-INFLUENZALE A SUB-UNITA’
(emoagglutinina e neuroaminidasi)
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini di 3a generazione
“VACCINI DEL FUTURO”
1) Vaccini preparati con la tecnica del DNA-ricombinante
2) Vaccini prodotti in vettori eterologhi attenuati
3) Vaccini sintetici
4) Vaccini anti-idiotipo
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini ricombinanti
• La ricombinazione genetica del DNA può avvenire in
plasmidi o altri vettori che lo trapiantano direttamente nel
corredo genetico di cellule:
– di batteri
– di lieviti
– di mammiferi
• Queste provvedono alla sintesi delle proteine antigeniche
nei terreni di coltura in cui si trovano e da cui vengono
purificati per essere inoculati nell’uomo.
(Es.: vaccino anti-epatite B da Saccharomyces cerevisiae)
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati
(1)
• Il gene responsabile della sintesi di proteine antigeniche
viene veicolato da virus che divengono veri e propri
vettori, privati di effetti patogeni (“attenuati”) ed
introdotti negli organismi da vaccinare.
• Sono potenziali vettori eterologhi:
– adenovirus
– poliovirus
– virus del vaiolo vaccino
– Salmonella
– BCG
– E. coli
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati
(2)
• Il virus del vaiolo vaccino (lo stesso di Edoardo Jenner) è
stato il più utilizzato per la espressione di DNA eterologo
ricombinante data la capienza molto elevata del suo
genoma, che può ospitare fino a 20 geni estranei, e per la
sua ormai “storica immunogenicità”.
• E’ stato introdotto contemporaneamente nel virus
vaccinico il materiale genetico di tre diversi geni virali
(influenza, epatite B ed herpes simplex) per poter
conferire una protezione verso le diverse malattie
prodotte.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati
(3)
• Particolarmente interessante è la ricombinazione genetica
effettuata nelle piante transgeniche:
– introducendo direttamente il gene estraneo nel
genoma della pianta (tabacco, patate, banane)
– utilizzando come vettore un virus vegetale (es.: il
virus del mosaico del tabacco) in cui è stato inserito
il gene in questione.
• In questi casi praticamente la vaccinazione avviene
semplicemente ingerendo il frutto transgenico (es.: le
banane).
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccinazioni universalmente raccomandate (1)
POPOLAZIONE
VACCINAZIONI
DOSI
Tutti i bambini
Morb./Parotite/Rosol.
2 (15°m/12°a)
Dift./Tetano/Pert.
Polio
5 (3°-5°-16°m)
(5°-11°a)
4 (3°-5°-11°-24°m)
H. influenzae
3-4 (3°-5°-11°-15°m)
Epatite B (ed A)
3 (3°-5°-11°m/12°a)
Varicella
1
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccinazioni universalmente raccomandate (2)
POPOLAZIONE
VACCINAZIONI
DOSI
Adolescenti non
Epatite B (ed A)
3 (0-1°-6°m)
vaccinati o
Varicella
1-2
parzialmente
Morb./Parotite/Rosol.
2
vaccinati
Tetano/Dift.
1 (tra 11 e 16 aa)
Tutti gli adulti
Tetano/Dift.
1 (ogni 10 aa)
Adulti  65 aa
Influenza
1 annuale
Pneumococco
1
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Altre infezioni per le quali ci sono vaccini disponibili
(1)
INFEZIONE
TIPO DI VACCINO
TARGET
Tubercolosi
Vivo, attenuato
Esposizione
Antrace
Inattivato
Guerra biologica
Borreliosi
Subunità
Aree endemiche
Febbre Q
Inattivato
Esposiz. professionale
Meningite meningococcica
Coniugato
Bambini,
(sierogruppi A e C)
splenectomizzati
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Altre infezioni per le quali ci sono vaccini disponibili
(2)
INFEZIONE
TIPO DI VACCINO
TARGET
Febbre tifoide
Vivo, attenuato
Aree endemiche, viaggi
Stafilococcie
Coniugato
Soggetti a rischio
Colera
Vivo, attenuato
Aree endemiche, viaggi
Inattivato
Adenovirus
Vivo, attenuato
Militari
Encefalite giapponese
Inattivato
Aree endemiche, viaggi
Rabbia
Inattivato
Esposizione
Febbre gialla
Vivo, attenuato
Aree endemiche, viaggi
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Cosa c’è dietro l’angolo (1)
Le nuove priorità nella lotta contro le malattie infettive
a) VACCINI PIU’ EFFICACI VERSO:
• influenza
• tubercolosi
• colera
• meningococco (compreso il sierotipo B)
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
VACCINI ANTICOLERICI
• Il vaccino anticolerico inattivato ha una durata limitata
(inferiore a 6 mesi) ed una efficacia non superiore al 50%
dei vaccinati.
• Il vaccino attenuato (CVD103HgR) è anch’esso di breve
durata (3 mesi) anche se l’efficacia è superiore a 60-80%.
• Il vaccino con l’anatossina (WC/rBS) ha un’efficacia
buona (85-90% a 6 mesi), ma superiore verso il biotipo
classico rispetto ad El Tor.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
VACCINAZIONE ANTIMENINGOCOCCICA
• Antigeni polisaccaridici dei sierogruppi A e C coniugati
con proteine di trasporto (immunogeni nei bambini di età
inferiore ai 2 anni):
– Età 2 - 11 mesi: 3 dosi separate da almeno 2 mesi
– Età 12 – 14 mesi: 2 dosi separate da almeno 2 mesi
– Età  12 mesi:
dose unica
• Vaccini polisaccaridici tetravalenti (A+C+Y+W135) da
somministrare dopo il 15° mese di età.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Cosa c’è dietro l’angolo (2)
Le nuove priorità nella lotta contro le malattie infettive
b) VACCINI ATTIVI O PIU’ ATTIVI NEI CONFRONTI DI:
• Herpesvirus (HSV1-2, CMV, EBV)
• Clamidie
• Leishmaniosi viscerale
• Lebbra
• Malaria
• Epatite C
• HIV/AIDS
• Papillomavirus (HPV)
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccinazione anti-malarica
• Vaccini ricombinanti:
– DNA codificante per gli sporozoiti
– Vaccino anti-merozoiti
– Vaccino anti-gametociti (altruista)
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccino anti-HIV
• Lo sviluppo di un vaccino efficace per la prevenzione
dell’infezione da HIV rappresenta una sfida senza
precedenti per la comunità scientifica.
• Gli approcci tradizionali non hanno però consentito di
sviluppare finora un vaccino sicuro ed efficace.
• La ricerca ha realizzato una lunga serie di insuccessi.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Le difficoltà nell’allestimento di un vaccino
anti-HIV
• La grande variabilità dell’HIV.
• Ipervariabile è in particolare la principale proteina
dell’envelope virale (gp120) nei confronti della quale si
sono rivolti i principali sforzi per realizzare il vaccino.
• Integrazione del genoma virale in quello dell’ospite.
• Inefficacia
della
risposta
immunitaria
al
virus
nell’infezione naturale.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini anti-HIV ad approccio tradizionale
• Vaccino inattivato ( inefficace nel prevenire l’infezione e la
malattia ).
• Vaccino vivo attenuato (scarsa protezione e scarsa
sicurezza).
• Proteine ricombinanti dell’envelope (gp160, gp40 e gp120)
con e senza adiuvanti: trials clinici in fase 1-2 promettenti.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccini anti-HIV ad approccio innovativo
• Peptidi sintetici (promettente ma con le limitazioni
riguardanti soprattutto l’ipervariabilità del V3 loop da cui
derivano).
• DNA nudo (promettente ma con possibili rischi di
ricombinazione genetica).
• Vaccini vivi ricombinanti con l’impiego di vettori
(poxvirus, adenovirus, canarypox).
• Vaccini contro le proteine regolatrici (tat, rev): trials
clinici di fase 1 in Italia.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccinazione anti-epatite B
• Dal vaccino plasma-derivato al vaccino ricombinante.
• Efficacia assoluta.
• Vaccinazione molto raccomandata in Italia ed in altri
paesi.
• Profilassi post-esposizione (insieme alle gamma-globuline
specifiche) con lo schema accelerato (0-1-2 mesi +
richiamo a 6-12 mesi).
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Efficacia della vaccinazione anti-epatite B
• Epatite acuta B in Italia: da 24 casi/100.000 ab. nel 1980 a
3,1 nel 1998.
• Prevalenza di portatori di HBV in Italia: dal 3% del 1980
allo 0,9% del 1997.
• Drastica riduzione di incidenza dell’epatocarcinoma in età
pediatrica a Taiwan.
PROFILASSI VACCINICA DEI TUMORI
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Cosa c’è dietro l’angolo (3)
Vaccinazioni contro i virus associati a tumori:
- HBV e HCV
epatocarcinoma
- HHV8
sarcoma di Kaposi
- EBV
- HPV
linfomi non-Hodgkin
carcinoma della cervice
uterina e altre neoplasie
ano-genitali
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma
della cervice uterina (1)
1. HPV-16 è il genotipo più frequentemente correlato al
carcinoma della cervice uterina (nel 25-50% dei casi).
2. L’antigene capsidico polipeptidico L1 di HPV-16 è stato
ottenuto
mediante
ricombinazione
genetica
in
lieviti
(Saccharomyces cerevisiae) nei laboratori Merck.
3. Un trial controllato contro placebo ne ha dimostrato l’efficacia
protettiva (N Engl J Med, 2002): nessun caso di infezione
persistente nelle donne vaccinate rispetto al 3,8% del gruppo
placebo nei 48 mesi di studio, durante il quale tutti i 9 casi di
neoplasia cervicale HPV16-correlata sono stati osservati nel
gruppo placebo.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma
della cervice uterina (2)
4. Un analogo vaccino bivalente rivolto verso HPV-16 ed HPV-18
ha dimostrato analoga efficacia (Lancet, 2004) e potrebbe
prevenire il 70% delle neoplasie cervicali nel mondo.
5. E’ stato anche utilizzato ccon successo un vaccino tetravalente
(HPV-6-12-16-18) in trials di fase 2 (Lancet Oncol., 2005).
6. Altri vaccini ricombinanti (es.: in adenovirus) e polivalenti
sono in corso di studio anche per valutare la durata
dell’imunità protettiva da essi conferita.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma
della cervice uterina (3)
7. Non trascurabili le possibilità di utilizzare tali vaccini a scopo
terapeutico.
8. Vaccini rivolti verso la proteina E6 ed E7, la cui espressione è
ritenuta essenziale per indurre e mantenere la trasformazione
neoplastica, potrebbero essere più efficaci nella terapia
rispetto a quelli per ora proposti per la profilassi.
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Cosa c’è dietro l’angolo (4)
VACCINOTERAPIA
- nelle infezioni croniche (HIV, infezioni erpetiche, ecc.)
- nelle neoplasie (con antigeni, tumorali e non, in grado
di stimolare la risposta immunitaria nei confronti delle
cellule neoplastiche; es.: nel melanoma e nel tumore
del seno)
- in malattie croniche degenerative (es.: nell’Alzheimer,
immunizzando con la sostanza amiloide i cui depositi
nel cervello sono la causa della malattia).
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
EPI
Expanded Program on Immunization
• Il programma OMS del 1974 prevedeva l’immunizzazione
attiva mediante le vaccinazioni per ottenere una copertura
del 90% entro il 2000 nei confronti di:
– poliomielite
– tetano
– difterite
– morbillo
– pertosse
– rosolia congenita
– epatite B
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Salute per tutti nel XXI secolo
• Un aggiornamento successivo dell’OMS ha previsto:
– interruzione della trasmissione della polio entro il 2000
– eliminazione del tetano neonatale entro il 2005
– riduzione dell’incidenza annua della difterite a <0,1 per
100.000 entro il 2010
– riduzione dell’incidenza annua della pertosse a <1 per
100.000 entro il 2010
– riduzione dell’80% dei nuovi portatori di HBV entro il
2010
– eliminazione del morbillo autoctono entro il 2007
– riduzione dell’incidenza annua di parotite a <1 per
100.000 entro il 2010
– riduzione dell’incidenza annua di rosolia congenita a
<0,01 per 1.000 nati entro il 2010
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti