PE e interazioni con la contestuale assunzione di farmaci (sintetici e naturali)
1. Incompatibilità farmaceutica
2. Legame con il farmaco in vivo e
perdita dell'effetto
3. Mutuo antagonismo o agonismoa
livello dello stesso sito d'azione o sullo
stesso sistema fisiologico
4. Competizione recettoriale
5. Alterazione bilancio idro-elettrolitico
6. Trasporto intracellulare
7. Interferenze con l'assorbimento
a. pH gastrointestinale
b. svuotamento e motilità
gastrointestinale
c. legame e chelazione del farmaco
d. effetti tossici sul tratto
gastrointestinale
e. competizione con siti di
assorbimento attivo
8. Distribuzione del farmaco
9. Modificazione del metabolismo del a. induzione
farmaco
b. inibizione
c. cambiamenti del flusso sanguigno
epatico
10. Interferenza con l'escrezione biliare
e la circolazione enteroepatica
11. Modificazioni dell'escrezione renale a. interferenza con l'escrezione renale
b. competizione per i meccanismi di
secrezione tubulare attiva
c. cambiamenti del pH urinario
12. Interazioni il cui meccanismo è
sconosciuto
Schema generale
Interazione
farmacocinetica
Interazione
farmacodinamica
Assorbimento,
distribuzione,
metabolismo,
eliminazione
Azione sullo
stesso sistema
recettoriale
Da: Garattini e Nobili. Interazioni tra farmaci,
Selecta Medica, Pavia. 2001
Interazioni specifiche PE (droga) – farmaco convenzionale
Considerazioni generali
-Le interazioni più evidenti e le più semplici da determinare sono
quelle tra PE (in genere) e farmaci più utilizzati (es. Warfarin)
- Le interazioni vengono divulgate dalla pubblicazione di case
reports (aspetti critici: es. ridotto numero di pazienti campione)
-68.5% delle interazioni tra PE e farmaco ‘non è valutabile’
(aspetti critici nel metodo di valutazione)*
-18.5% interazione ‘possibile’ (interazioni segnalate che possono
essere attribuite anche ad altri elementi)*
-13% interazione ‘ben documentata’ *
*da: Br. J. Clin. Pharmacol., 2001
.La pubblicazione di un solo case reports non è una prova ma la
dimostrazione della possibilità di intetrazione
Interazione farmacocinetica: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale
Fase di assorbimento (tratto gastrointestinale)
-Formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su sostanze vegetali non
assorbibili (es. crusca, ispagula e riduzione di livelli plasmatici di digossina e lovastatina)
. Alcaloidi e tannini: precipitazione alcaloidi
. Alcaloidi e salicilati o citrati: insolubilità di alcaloidi
. Flavonoidi (es. biancospino) e tannini: precipitazione flavonoidi (no case reports)
-Modificazione pH gastrico: no case reports.
. in linea teorica: droghe ad amari (aumento secrezione gastrica)=aumento
assorbimento di un farmaco acido nella forma non ionizzata.
-Modificazione motilità gastrointestinale
.Gomma guar riduce lo svuotamento gastrico=ridotta concentrazione plasmatica di
digossina
. Aumento della velocità di transito (droghe lassative) = picchi ematici e precoci per
farmaci assorbiti nel primo tratto intestinale. Variazione dell’assorbimento per aumentata velocità
di transito
Fase del metabolismo (fegato come organo prevalentemente interessato)
. Reazioni di Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi
. Reazioni di Fase II: reazioni di coniugazione
-Induzione enzimatica: sintesi ex novo di enzimi microsomiali = riduzione progressiva
dell’efficacia del farmaco. Tempo: 2-3 settimane
. Esempi: Iperforina, Aglio (DAD, DAS): aumento sintesi di citocromo P450 (CYP3A4)
-Inibizione enzimatica: persistenza dell’effetto farmacologico, accumulo
. Succo di pompelmo (semi in particolare): furocumarine (bergamotina) e prodotti di
dimerizzazione
. Olio essenziale di menta
. Mirtillo rosso americano (foglie e frutti)
Effetto di alcuni principi attivi vegetali su alcune isoforme del CYP450
(da: Zhou et al., 2003. Drug. Met. Rev. 35:35-98)
Principio attivo
Isoforma
In vitro/in vivo
Effetto
α-ederina
α-ederina
acido oleanoico
acido oleanoico
acido oleanoico
aglio
aglio
aglio
aglio
emodina
emodina
flavanoni, flavoni
quercetina, apigenina
glicirrizina
iperforina
iperforina
piperina
piperina
piperina
rutacarpina
CYP1A1/2
CYP2B1/2
CYP1A1/2
CYP2A
CYP2E1
CYP2E1
CYP1A1/2
CYP1B1/2
CYP3A4
CYP1A1/2
CYP1B1/2
CYP2B1/2
CYP1A1/2
CYP3A4
CYP2B6
CYP3A4
CYP1A1/2
CYP2B1/2
CYP2E1
CYP1A1/2
in vitro
in vitro
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vitro
in vivo
in vitro
in vitro
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
Fase di eliminazione (organo di maggiore interazione: rene)
-Principi attivi che incrementano la diuresi (mannitolo, droghe caffeiche)=aumento eliminazione farmaco (in
linea teorica)
- Salvia cinese (Salvia miltiorrhiza) diminuzione eliminazione warfarina
- Riassorbimento tubulare = pH. Acidi deboli risultano più dissociati se ph urine viene alcalinizzato, vice
versa basi deboli più dissociate da composti acidifcanti >>> favorire l’accumulo di un farmaco in forma
dissociata nell’urina significa poterne favorire la eliminazione
- coinvolgimento della glicoproteina P
Interazioni farmacodinamiche: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale
-Dirette (competitive): farmaco e PE agiscono sullo stesso recettore o sistema
enzimatico
. Effetto additivo
. Effetto sinergico (agonista o antagonista)
Additivo: Iperico (inibizione della ricaptazione della serotonina) e antidepressivi
serotoninergici >>> accumulo di serotonina in alcune zone cerebrali
Antagonista: Kawa kawa (Piper methysticum, kawapironi ad azione antidopaminergica) e levodopa (az. Dopaminergica, anti-Parkinson); vitamina K (es.
tè) riduce l’effetto del warfarin)
Kawapirone
-Indirette (non competitive): farmaco e PE influenzano lo stesso sistema fisiologico
. Anticoagulanti con PE antiaggreganti piastrinici (aglio, ginkgo, zenzero con aspirina, warfarina)
. Droghe che contengono cumarine: 4-idrossicumarina può essere convertita in dicumarolo
Trifoglio (Melilotus officinalis provoca sanguinamento nel bestiame erbivoro;
attenzione verso boldo, fieno greco e salvia cinese (Salvia miltiorrhiza)
Ruolo della glicoproteina P nell’interazione tra PE e farmaco convenzionale
Glicoproteina di memebrana coinvolta con un
meccanismo di pompa della distribuzione
sistemica dei farmaci, tossine e sostanze
cancerogene nei vari organi
-Funzione protettiva influenzando il trasporto
transepiteliale di sostanze esogene ed endogene
-Responsabile di fenomeni di resistenza in caso
di chemioterapia (espulsione del farmaco dalla
cellula tumorale; vedi schema)
. Intestino: riduce il trasporto del PA dal
lume all’epitelio (assorbimento)
. Rene: aumento dell’escrezione renale
-Prevalentemente studi in vitro tranne che per iperico e pompelmo: studi clinici su
volontari sani (vedi file Pharm_plant_interaction.pdf e tabella di seguito)
-frequente associazione tra PE che interferiscono con CYP e anche con glicoproteina P
Effetto di alcuni composti vegetali (principi attivi e droghe) sulla glicoproteina P
Droga/derivato vegetale
aglio
bergamotina
Attività su GpP
inibizione
inibizione
Effetto
riduzione concentrazione plasmarica saquinavir (antiretrovirale)
probabilmente uno dei composti responsabili delle interazioni del succo di pompelmo
biancospino
inibizione
tè verde (catechine)
Curcumina
diidrossibergamotina
inibizione
inibizione
inibizione
lieve diminuzione (cmq non significativa) della concentrazione plasmatica della
digossina
non noto
non noto
probabilmente uno dei composti responsabili delle interazioni del succo di pompelmo
ginsenosidi
iperforina
iperico*
inibizione
induzione
induzione
piperina (alcaloide del pepe
nero)
inibizione
pummelo (Citrus maxima)
quercetina
rosmarino
silimarina
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
non noto
non noto
non noto
lieve diminuzione (cmq non significativa) della concentrazione plasmatica dell'indinavir
succo d'arancia
succo di pompelmo*
inibizione
inibizione
non noto
aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina, diltiazem (antiipertensivo
calcio antagonista), fexofenadina, nicardipina (antiipertensivo calcio antagonista),
terfenadina (profarmaco antistaminico non sedativo trasformato in fexofenadina da
CYP3A4), saquinavir, verapamile (antipertensivo calcio antagonista)
*studi clinici
da: Zhou et al., 2004. Drug Met Rev, 36: 1-48)
non noto
uno dei composti responsabli delle interazioni dell'iperico
riduzione della concentrazione plasmatica di ciclosporina, digossina, fexofenadina
(antistaminico non sedativo), indinavir (antiretrovirale), irinotecano (antitumorale),
metadone (oppioide sintetico)
aumento concentrazione plasmatica di fenitoina (antiepilettico), rifampicina (antibiotico
semisintetico derivato dalla Amycolaptosis rifamycinica)
Interazioni tra alimenti e farmaci
Esempio: tiramina (amina simpaticomimentica in formaggi stagionati e fermentati, nei crauti) e MAO
(mono-amino-ossidasi) inibitori. Tiramina in presenza di un blocco farmacologico delle MAO intestinali
aumenta di concentrazione plasmatica determinando ipertensione
-Interazione farmacocinetica:
. a livello dell’assorbimento: il volume di cibo è tale da ridurre/impedire
l’assorbimento dei PE o dei farmaci
. Fe e Ca si legano a PA vegetali e farmaci riducendone l’assorbimento
(latte e tetracicline o metotrexato)
. Verdure (broccoli, cavolfiori, cavoli) provocano diminuzione plasmatica di
fenacetina (analgesico); aumento della sintesi di citocromo P450
-Interazione farmacodinamica:
.bevande caffeiche possono potenziare effetti anoressizzanti, farmaci
contro l’obesità; antagonizzare farmaci ansiolitici e sedativi
. Cibi ricchi di potassio (banane, ananas, pomodori) se assunti
contestualmente a diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori possono
provocare iperpotassiemia
. Cibi ricchi di vit. K (cavolfiori, spinaci, fagioli, rape, lattuga, pesce)
possono ridurre gli effetti della warfarina
. Bevande alcoliche aumentano gli effetti sedativi di psicofarmaci
(benzodiazepine, triciclici antidepressivi, barbiturici, oppioidi)