Middle-East Respiratory Syndrome
(MERS): epidemiologia e strategie di
intervento
Giuseppe Ippolito & Francesco Maria Fusco
National Institute for Infectious Diseases Lazzaro Spallanzani
Rome-Italy
[email protected]
WHO Collaborating Center for clinical care, diagnosis, response and training on
Highly Infectious Diseases
Presentazione
• Introduzione
– Le patologie emergenti
– MERS-CoV: un nuovo virus
• L’epidemiologia
–
–
–
–
–
L’origine
I numeri attuali
Serbatoio: ruolo dei pipistrelli?
Cammelli e dromedari: ospite intermedio?
Modalità di trasmissione: cosa sappiamo?
• Le dimensioni dell’epidemia
– La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud
• Strategie di controllo
– Definizione di caso
– Modalità di sorveglianza
– Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali
Presentazione
• Introduzione
– Le patologie emergenti
– MERS-CoV: un nuovo virus
• L’epidemiologia
–
–
–
–
–
L’origine
I numeri attuali
Serbatoio: ruolo dei pipistrelli?
Cammelli e dromedari: ospite intermedio?
Modalità di trasmissione: cosa sappiamo?
• Le dimensioni dell’epidemia
– La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud
• Strategie di controllo
– Definizione di caso
– Modalità di sorveglianza
– Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali
Le patologie emergenti: una sfida continua
• Numerosi nuovi fattori hanno contribuito negli ultimi anni allo
sviluppo, alla diffusione ed alla scoperta di nuove malattie:
– La facilità di movimento di uomini, altri animali, merci;
– L’incremento demografico e la conseguente necessità di
allevamenti intensivi;
– Il riscaldamento globale;
– Lo sviluppo di nuove tecniche diagnostiche;
• La necessità di confrontarci con nuove patologie resterà una
costante anche nei prossimi anni.
I Coronavirus
• Virus ad RNA;
• Gli altri coronavirus causano
solitamente lievi sintomi respiratori
e/o gastro-intestinali negli uomini
ed in altri animali;
• Unica (ma significativa) eccezione è
stato il SARS-CoV, un coronavirus
comparso nel 2003, che causò circa
8000 casi ed 800 decessi per
sindrome respiratoria grave,
rappresentando una delle più
importanti emergenze di sanità
pubblica degli ultimi anni
Middle-East Respiratory Syndrome Coronavirus
(MERS-CoV)
• Betacoronavirus ad RNA;
• Virus con envelope, sferico,
grande 120-160nm
Presentazione
• Introduzione
– Le patologie emergenti
– MERS-CoV: un nuovo virus
• L’epidemiologia
–
–
–
–
–
L’origine
I numeri attuali
Serbatoio: ruolo dei pipistrelli?
Cammelli e dromedari: ospite intermedio?
Modalità di trasmissione: cosa sappiamo?
• Le dimensioni dell’epidemia
– La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud
• Strategie di controllo
– Definizione di caso
– Modalità di sorveglianza
– Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali
MERS: l’origine
• Riportato per la prima volta in un caso fatale di polmonite ed
insufficienza renale in un uomo di 60 in Arabia Saudita
avvenuto a Giugno 2012;
• Gli autori concludevano: “The clinical picture was remarkably
similar to that of the severe acute respiratory syndrome
(SARS) outbreak in 2003 and reminds us that animal
coronaviruses can cause severe disease in humans“
Ma la prima epidemia documentata è
precedente
• Una indagine su sieri congelati ha identificato il MERS-CoV
come responsabile di una epidemia di 9 casi umani (dalla
polmonite grave a infezioni scarsamente sintomatiche) a
Zarqua, Giordania, nel Marzo-Aprile 2012;
• Due furono i casi fatali, ben 6 (su 9) gli operatori sanitari
coinvolti;
• Questa prima epidemia suggeriva già alcuni aspetti chiave:
alta mortalità nei casi severi; ampio spettro di gravità,
trasmissione sostenuta in ospedale, trasmissione scarsa nella
comunità.
Al-Abdallat MM, Payne DC, Alqasrawi S, et
al. Hospital-associated outbreak of Middle
East respiratory syndrome coronavirus. Clin
Infect Dis. 2014;59(9):1225-1233.
I numeri attuali
• Dal 2012 al 7 luglio 2015
(ultimo update WHO),
sono stati riportati:
– 1368 casi confermati;
– Tra cui 487 decessi
(mortalità 35%);
– Paesi più colpiti sono
l’Arabia Saudita e
recentemente la
Corea del Sud, in tutto
26 paesi hanno
riportato casi;
– In Italia un solo caso
importato nel 2013.
La curva epidemica
Ma prima dov’era? La ricerca del serbatoio
• A tutt’oggi, il serbatoio del virus della MERS non è individuato
con certezza;
• Molte evidenze suggeriscono che i pipistrelli possano
rappresentare il serbatoio (anche) di questo virus;
• Il virus è stato isolato nei pipistrelli nei paesi arabi ed in altre
aree geografiche;
• Alcuni studi hanno suggerito che il virus è presente da molto
tempo tra i pipistrelli.
Hawkes N. MERS coronovirus has
probably been present in bats for
many years, research shows. BMJ.
2013 Oct 10;347:f6141.
Pipistrelli. Un ruolo chiave come serbatoio dei virus
• Grande biodiversità e grande varietà di nicchie
ecologiche;
• L’abilità al volo implica caratteristiche
immunitarie uniche e temperature corporee
superiori alla norma, che rendono i pipistrelli
tolleranti a molti virus;
• Animali sociali, che vivono in grandi colonie;
• Alcuni migrano per lunghi tratti;
• Alcuni sono ematofagi.
MERS: quale ruolo per i cammelli ed i
dromedari?
• I cammelli ed i dromedari
sono stati implicati in
numerosi casi di
trasmissione di MERS;
• In questi animali, il MERS
CoV causa una infezione
delle vie aeree superiori,
con intensa produzione di
muco. A volte è fatale;
• In altri casi, però, nessun
contatto con cammelli e
dromedari è stato
evidenziato;
• Quindi?
Presenza del virus e di risposta anticorpale
specifica nei cammelli e dromedari
• La trasmissione diretta da cammello a
uomo è stata dimostrata, tramite il
sequenziamento del virus nel paziente, nel
cammello e nella stalla (Azhar EI, mBio
2014);
• In alcuni studi, fino al 61% dei dromedari
mostravano presenza di virus nelle
secrezioni nasali (Khalafalla AI, Emerg
Infect Dis 2015);
• In una survey retrospettiva condotta su
sieri di cammelli raccolti tra 1983-1997,
l’81% dei sieri mostrava anticorpi specifici
(Muller MA, Emerg Infect Dis 2014);
• Il virus è stato ritrovato nelle secrezioni
nasali di cammelli infettati
sperimentalmente (Adney DR, Emerg
Infect Dis 2014);
Presenza di risposta anticorpale negli “animal
workers”
• Studi di sieroprevalenza negli “animal workers” hanno
dato risultati contrastanti: in alcuni casi hanno mostrato
un basso livello di sieroprevalenza per MERS-CoV, in altri
nessun riscontro di anticorpi specifici (Reusken, Emerg Infect
Dis 2015; Memish, Influenza Oth Resp Vir 2014; Hemida, Emerg
Infect Dis 2015);
• Un grande studio (Muller, Lancet ID 2015) che ha
coinvolto 10.009 individui testati in Arabia Saudita ha
dimostrato:
– 3.6% (5/140) di sieroprevalenza nei lavoratori dei
macelli;
– 2.3% (2/87) negli allevatori;
– 0,08% (8/9782) nella popolazione generale.
Quindi? Che ruolo hanno i cammelli/dromedari?
• La trasmissione cammello-uomo è certamente possibile, sia
attraverso il contatto diretto sia attraverso il contatto con carni
ed il consumo di latte non pastorizzato;
• Le abbondanti secrezioni orali del cammello infettato da MERS
possono favorire la trasmissione;
• I cammelli non sembrano essere il serbatoio, bensì un ospite
intermedio, che può fungere da “amplificatore”, rendendo più
frequente il contatto tra il virus e l’uomo;
• Ed i casi umani senza contatto con i cammelli nè con altri casi
umani? Restano un punto da chiarire…
Trasmissione inter-umana diretta: che cosa
sappiamo?
• La trasmissione inter-umana è possibile;
• Numerosi cluster di piccole dimensioni (meno di 10 casi) sono
stati descritti, anche nei paesi occidentali (un cluster di 3 casi
in Inghilterra);
• Tutti i cluster sono avvenuti tra i familiari oppure in ospedale;
• Due grandi cluster ospedalieri sono stati descritti (Yeddah,
Arabia Saudita; e Corea del Sud);
• La trasmissione comunitaria da uomo ad uomo sembra essere
rarissima;
• Ma come si trasmette?
Presentazione
• Introduzione
– Le patologie emergenti
– MERS-CoV: un nuovo virus
• L’epidemiologia
–
–
–
–
–
L’origine
I numeri attuali
Serbatoio: ruolo dei pipistrelli?
Cammelli e dromedari: ospite intermedio?
Modalità di trasmissione: cosa sappiamo?
• Le dimensioni dell’epidemia
– La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud
• Strategie di controllo
– Definizione di caso
– Modalità di sorveglianza
– Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali
MERS: modalità di trasmissione inter-umana
• Per larga parte ancora ignote;
• Come per altre patologia a trasmissione respiratoria, è
probabile che la trasmissione avvenga attraverso le secrezioni
respiratorie (droplets ed aerosol);
• La trasmissione aerea propriamente detta non è stata
dimostrata ma non può essere esclusa;
• Anche altre modalità di trasmissione (contatto diretto,
contaminazione ambientale, altro) non possono essere
escluse sulla base delle attuali evidenze.
WHO. FAQ on MERS - http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/faq/en/
CDC. About MERS - Transmission - http://www.cdc.gov/coronavirus/mers/about/transmission.html
Il MERS-CoV è un gran viaggiatore
Attuale distribuzione mondiale
Maggio 2015 – Il MERS-CoV arriva in Corea del Sud
• Il 4 Maggio un viaggiatore proveniente dai paesi della penisola
arabica torna in Corea del Sud;
• L’11 Maggio sviluppa una sindrome respiratoria;
• Si rivolge in ospedale, ma inizialmente non riporta il recente
viaggio nei paesi della penisola arabica;
• Durante il decorso clinico e diagnostico, il paziente visita 4
ospedali, tra cui un grande ospedale di Seoul dove il 20
Maggio viene posta diagnosi di MERS;
• Da questi ospedali è partita una epidemia che ha causato 185
casi e 36 decessi;
• L’ultimo nuovo caso è del 2 Luglio, attualmente molte persone
sono ancora sotto osservazione, ma l’epidemia sembra
estinta.
La catena di trasmissione in Corea
La curva epidemica in Corea – Ben 21 ospedali
coinvolti!
Alcune caratteristiche dell’epidemia in Corea del Sud
Caratteristica
Numero di ospedali coinvolti
21
% degli operatori sanitari sul totale dei casi
18%
Periodo di incubazione
6,8 giorni di
media
19,5%
Mortalità
Trasmissione prima della comparsa di sintomi
www.mers.go.kr
Sì, in soli due
casi
Caratteristiche epidemiologiche: confronto con
la SARS
Le modalità della epidemia in Corea sono una novità?
No: l’epidemia di Yeddah nel 2014
• Anche in Arabia Saudita si sono verificate epidemie simili;
• A Yeddah, una epidemia di 255 pazienti (93 decessi, mortalità 36%) è
avvenuta nel 2014, e la trasmissione è stata legata agli ospedali (31%
operatori sanitari);
• Ben in 25% dei casi confermati in laboratorio sono stati
paucisintomatici, o del tutto asintomatici.
Oboho IK.
NEJM 2014
L’epidemia al King Farhad Hospital a Riyadh
• Un’altra epidemia
legata ad un singolo
ospedale è stata
descritta a Riyadh;
• 46 pazienti, di cui 8
hanno acquisito
l’infezione fuori
dall’ospedale, e 38
per trasmissione
nosocomiale (tra cui
24 operatori
sanitari).
Presentazione
• Introduzione
– Le patologie emergenti
– MERS-CoV: un nuovo virus
• L’epidemiologia
–
–
–
–
–
L’origine
I numeri attuali
Serbatoio: ruolo dei pipistrelli?
Cammelli e dromedari: ospite intermedio?
Modalità di trasmissione: cosa sappiamo?
• Le dimensioni dell’epidemia
– La diffusione internazionale e l’epidemia in Corea del Sud
• Strategie di controllo
– Definizione di caso
– Modalità di sorveglianza
– Risk assessment e raccomandazioni per i viaggi internazionali
Le strategie di risposta della Sanità Pubblica
• Secondo un recente documento del WHO, la risposta di sanità
pubblica deve basarsi su:
– Un strategia di sorveglianza mondiale;
– La meticolosa raccolta di informazioni dai casi;
– Una ricerca attiva dei contatti ed il loro stretto monitoraggio;
– La pianificazione di studi epidemiologici specifici quali:
• Studi caso-controllo per identificare i fattori di rischio;
• Studi in ambito ospedaliero per comprendere le modalità di
trasmissione;
• Studi sierologici dei contatti;
• Studi dei trends delle patologie respiratorie, per identificare
eventuali focolai misconosciuti;
• Studi veterinari ed ecologici;
• Studi di management clinico.
MERS WHO Case Definition
• Pensata solo per la sorveglianza ed il reporting al WHO:
• Caso sospetto:
– Un soggetto con evidenza clinica o radiologica o istopatologica di
interessamento del parenchima polmonare (per esempio polmonite o
distress respiratorio acuto), E Soggiorno negli ultimi 14 giorni in un
area dove la trasmissione di MERS CoV è nota negli uomini o nei
cammelli/dromedari;
– Un soggetto con malattia respiratoria acuta di qualsiasi entità E
Contatto diretto con un caso confermato di MERS negli ultimi 14
giorni;
• Caso confermato:
– Un caso confermato in laboratorio, indipendentemente dalla
presentazione clinica.
• I casi con queste caratteristiche (sia sospetti che confermati)
vanno riportati al WHO entro 24 ore.
Modalità di sorveglianza – perchè è importante?
• Nel caso della MERS, la costante sorveglianza è necessaria non
solo per monitorare nuovi casi ma anche:
– Per rilevare al più presto l’inizio di una trasmissione interumana nella comunità;
– Per meglio comprendere le aree geografiche dove il virus è
presente;
– Determinare al meglio i parametri epidemiologici (tempi
incubazione, R0, modalità e dinamiche di trasmissione…);
– Determinare al meglio i fattori predittivi di gravità clinica
(fattori di rischio, comorbidità…)
Modalità di sorveglianza. Chi deve essere testato? - 1
• Chiunque presenti una malattia del parenchima polmonare e:
– Risieda o abbia soggiornato in paesi con infezione nota
negli uomini e/o nei cammelli/dromedari;
– Sia parte di un cluster di malattia respiratoria acuta
avvenuto negli ultimi 14 giorni;
– Sia un operatore sanitario che ha curato, negli ultimi 14
giorni, un paziente con malattia respiratoria acuta ad
eziologia ignota;
– Presenti una modalità inconsueta, in termini di decorso
della mlattia, gravità, o mancata risposta alla terapia, ove
una diagnosi alternativa non è stata stabilita.
Modalità di sorveglianza. Chi deve essere testato? - 2
• Chiunque presenti una malattia respiratoria di qualsiasi
gravità e:
– Abbia avuto un contatto stretto con un caso confermato di
MERS;
– Sia stato presente, negli ultimi 14 giorni, in una struttura
sanitaria dove sono stati riportati casi di MERS;
– Abbia avuto un contatto diretto con cammelli/dromedari o
prodotti derivati, nei paesi dove è nota la presenza di
infezione.
Risk assessment e Raccomandazioni per il
viaggiatore
• Nonostante la diffusione della patologia in ambito
ospedaliero, la trasmissibilità della patologia nella comunità
sembra essere bassissima (se non assente);
• Per tale motivo, la MERS non è considerata una PHEIC (Public
Health Emergency of International Concern);
• Secondo le analisi di Risk Assessment condotte da WHO ed
ECDC, il rischio di diffusione della MERS in Europa è basso;
• Non è stata applicata nessuna restrizione ai viaggi
internazionali, ed al viaggiatore in aree affette vengono solo
suggeriti consigli generici (igiene delle mani e del cibo, evitare
contatti con I cammelli, riportare prontamente sintomi
comparsi entro 14 giorni).
ECDC. Rapid Risk Assessment. MERS,
18th update, June 30, 2105.
E in Italia?
• Similmente al resto dell’Europa, il rischio di importazione di
uno o più casi è possibile, sebbene non probabile;
• Un caso in Italia è avvenuto nel 2013, in un uomo di ritorno
dalla Giordania (Puzelli, Eurosurveillance 2013). Furono
descritti altri due casi secondari tra i familiari, ma le indagini
successive non confermarono l’infezione nei contatti;
• Se non prontamente identificato ed isolato, un singolo caso di
MERS può causare una epidemia nosocomiale;
• La città di Roma, per iI grande movimento di turisti e
viaggiatori, e per l’approssimarsi di grandi eventi quali il
Giubileo, è particolarmente a rischio;
• I DEA rappresentano un luogo chiave per la rapida
individuazione di casi sospetti.
Secondo il documento WHO:
As with nearly all recent emerging novel pathogens, most early
cases of MERS-CoV infection will likely be detected by astute
clinicians rather than through established indicator or sentinel
surveillance systems
Ma per essere “astuti” bisogna avere la conoscenza