Estrogeni
• 17 -Estradiolo,
Estrone, Estriolo
– Ovaio
• cellule teca interna
– androgeni
• cellule della granulosa
– aromatasi
estrogeni
– Corpo luteo
• estrogeni e progesterone
– Placenta
Federman D. N Engl J Med 2006;354:1507-1514
Aromatasi
• Tessuti periferici
– Tessuto adiposo
– Organi bersaglio
• ossa, cervello, testicolo
Farmacocinetica estradiolo
• Assorbimento orale
• Legame proteine plasmatiche
– SHBG, albumina
• Elevato effetto primo passaggio
epatico
– Estrone, estriolo urine
– Idrossilazione in 2, 4, 16
catecolestrogeni
• azione cancerogena
• COMT derivati metossilati
– alterazioni metabolismo
catecolamine
– Coniugazione
• solfato, glucuronato
– escrezione biliare
– ricircolo enteroepatico
– inibita da PCB, bisfenolo A
• acidi grassi
– accumulo in adipe
Gruber C et al. N Engl J Med 2002;346:340-352
Effetti fisiologici estrogeni
• Sviluppo organi sessuali femminili
– vagina, utero, tube
• Caratteristiche sessuali secondarie
– Mammelle
– Adipe
– Peli ascellari e pubici
• Fecondazione e impianto blastocisti
–
–
–
–
–
motilità uterina
facilitazione progressione spermatozoi
fertilizzazione ovulo
annidamento blastocisti
mantenimento gravidanza (progesterone)
Effetti fisiologici estrogeni
• Metabolismo osseo
– Allungamento e calcificazione epifisi
– Inibizione riassorbimento osteoclastico
– Stimolazione 1 -idrossilasi vit.D nel rene
• Metabolismo epatico
– Aumento colesterolo biliare
– Aumento proteine plasmatiche
• CBG, TBG, SHBG
Effetti fisiologici estrogeni
• Cardiovascolari
–
LDL totale e
ossidate, HDL
– fattori della
coagulazione
•
–
antitrombina III;
proteine C, S
attività fibrinolitica
•
PAI-1
–
NO, PGI,
proliferazione cell.
endoteli
– renina, ACE,
endotelina-1, recettori
AT1, cell. muscolari
lisce vasali
Herrington D and Howard T. N Engl J Med 2003;349:519-521
Farmaci estrogenici
• 17 -estradiolo
– Rapido metabolismo epatico
– Creme, cerotti transdermici
• no effetto primo passaggio
• minori effetti metabolismo epatico
– Preparazioni micronizzate
– Esteri valerato, cipionato
• depot, intramuscolo
• Estrone, estriolo
– Solfato
– Preparazioni topiche
Farmaci estrogenici
• 17-Etinilestradiolo
– Lento metabolismo
epatico; T1/2, 13-27 h
• Mestranolo
– 3-metiletereetinilestradiolo
– Demetilazione epatica
• Non-steroidei
– Dietilstilbestrolo
– Bifenili policlorati
• DDT
– Fitoestrogeni
• genisteina
• lignani
Recettori nucleari
• ER , ER
– omo-, eterodimeri
– effetti talvolta opposti
– differente espressione
nei tessuti
– differente selettività
per ligandi
• Modificazioni
conformazionali
– Co-attivatori o corepressori
• Diverso assortimento
nei tessuti
– Trascrizione DNA o
inibizione
Altri meccanismi
• Interazioni con
recettori IGF-1/EGF
• Recettori di membrana
– MAPK, NO
Recettori di
membrana
• Azioni rapide
– Vasodilatazione
– NO endoteli
– Rilasciamento
muscolo liscio vasale
Mendelsohn M and Karas R. N Engl J Med
1999;340:1801-1811
Modulatori selettivi (SERM)
• Tamoxifene, toremifene
– Agonisti in osso, endometrio, fegato
– Antagonisti in mammella, SNC
– Uso in carcinoma mammario ER+
• Raloxifene
– Agonista in osso
– Antagonista in mammella, SNC
– Uso in osteoporosi menopausale
•
Rischio fratture vertebre
• Effetti sfavorevoli
– Aumentato rischio tromboembolie
– Caldane
– Iperplasia/carcinoma endometrio
• Tamoxifene
Tibolone
• Steroide sintetico
– osteoporosi e sintomi menopausa
• 3 -OH e 3 -OH-tibolone
– osso e vagina
• Attività estrogenica
• 3 -OH-tibolone
– Mammella
• Inibizione solfatasi e 17β-OH deidrogenasi
– Blocco conversione estrone solfato
•
4-tibolone
– Endometrio
• Attività progestinica
– SNC, fegato
• Attività androgenica
– Effetti su libido e umore
– Riduzione caldane
estradiolo
• Clomifene
Antagonisti
– Blocco feed-back negativo
• prevalentemente a livello ipofisario
– Aumentato rilascio gonadotropine
– Uso in sterilità
• maschile e femminile
– Effetti sfavorevoli
• Iperstimolazione ovarica
• Azione antiestrogenica
– Follicolo ovarico, endometrio, muco cervicale
– Centri vasomotori
• Fulvestrant
– Carcinoma mammario ER+
Inibitori biosintesi
• Formestano,
exemestano
• Anastrozolo, letrozolo,
vorozolo
– Inibitori aromatasi
– Blocco conversione
periferica da androgeni
• Usi clinici
– Carcinoma mammario
– Ginecomastia
Progesterone
• Precursore ormoni
steroidei
– corpo luteo e placenta
• Legame a proteine
plasmatiche
– albumina, CBG
• Recettore nucleare
• Metabolizzazione
epatica
– Emivita 5 min.
– Pregnandiolo solfato e
glicuronato
– Escrezione urinaria
Azioni fisiologiche
• Endometrio
– Riduzione azione proliferativa
estrogeni
– Aumento secrezione
ghiandolare
• Mantenimento della gravidanza
– 17-OH progesterone
• Proliferazione acini mammella
• SNC
– Aumento temperatura
– Aumento ventilazione
polmonare
– Sonnolenza
• Metabolismo lipidico e
glucidico
• Interferenze con altri ormoni
steroidei
Farmaci progestinici
• Progesterone
– Scarsa biodisponibilità orale
• preparazioni micronizzate
– Intramuscolo, gel transcutaneo, endouterino
• Esteri del 17-OH-progesterone
– Caproato
• intramuscolo
– Medrossiprogesterone acetato, megestrolo ac.
• 6-metile, attivi per os
Farmaci progestinici
• Derivati del 19-nor-testosterone
• Noretindrone, noretinodrel, etinodiolo diacetato
– 17-etinil diminuisce metabolismo epatico
– Attivi per os
– Variabile attività androgenica
• Levonorgestrel, desogestrel, gestodene
– 13-etil al posto di 13-metil
– Maggiore potenza progestinica
– Scarsa attività androgenica
Antiprogestinici
• Mifepristone (RU 486), ulipristal, onapristone,
asoprisnil
– PRM (modulatori selettivi recettore progesterone)
• Prevalentemente antagonisti
• Progesterone, glucocorticoidi, androgeni
– Effetto abortigeno
• Distacco blastocisti
– HCG
– regressione corpo luteo
• Aumento rilascio ed effetti prostaglandine
• Associazione analoghi prostaglandine
– Effetto contraccettivo
• Endometrio
• Asse ipotalamo-ipofisi
– Effetti avversi
• Metrorragie, disturbi addominali
– Usi potenziali
• Induzione di parto, endometriosi, leiomiomi
Usi clinici estrogeni e
progestinici
• Ipogonadismo
– Menopausa
• Contraccezione
• Iperandrogenismo
– Acne, irsutismo
• Dismenorrea
Contraccezione ormonale
• Popolazione giovane e
sana
• Efficacia elevatissima
• Reversibilità
• Ottima
biodisponibilità orale
• Bassa incidenza di
effetti sfavorevoli
• Effetti collaterali
benefici
Associazioni estro-progestiniche
• Etinilestradiolo o mestranolo, 15-35 g
+
• Noretindrone
– Desogestrel, gestodene
– Drospirenone
• Antagonista aldosterone/testosterone
• 21 giorni + 7 giorni no terapia/placebo
• Somministrazione orale
– preparazioni depot
– cerotti transdermici
– anelli vaginali
• assenza di picchi plasmatici e primo passaggio epatico
• Associazione fissa o variabile
– Graduale aumento progestinico
– Aumento estrogeno a metà ciclo
Meccanismo d’azione
• Inibizione pulsatilità
GnRH ipotalamico
• Inibizione secrezione
gonadotropine
– anovulazione
• Alterazioni
– motilità tube e utero
– muco cervicale
– endometrio
Solo progestinico
• Somministrazione continua
– Orale, i.m., s.c., intrauterino
• rilascio protratto
• Efficacia leggermente minore di EP
• Effetti sfavorevoli
– Menorragie, amenorrea, disturbi psichici
• Consigliabile se controindicati estrogeni
– Puerperio
– Pregresse tromboflebiti
– Età > 40 anni
Contraccezione post-coito
• Entro 72 ore dal rapporto
• Alte dosi di estro-progestinici
– EE 0.1 mg + levonorgestrel 0.5 mg x 2
– Levonorgestrel 0.75 mg x 2
• Mifepristone, ulipristal
• Effetto abortigeno
• Associare antiemetici
Effetti sfavorevoli EP
• Dose-dipendenti
– Dosi maggiori in contraccettivi
– Più rari con attuali formulazioni
• Differenze tra diversi composti
– Attività androgenica 19-nor-progestinici
• Valutazione costi-benefici
– Riduzione complicanze menopausa
– Riduzione complicanze gravidanza
Tossicità
cardiovascolare CO
Tromboembolie venose e
polmonari
• Maggiore incidenza
gestodene, desogestrel
• Infarto miocardico
• Ictus cerebrale
• Trombotico o
emorragico
• Fumo, età > 35 anni,
obesità, ipertensione,
emicrania
•
EP
e
cancro
Carcinoma endometrio
– Soli estrogeni: incidenza aumentata
– Estro-progestinici riduzione 50% rispetto a non trattate
• Carcinoma cervice uterina
– Ruolo controverso: infezione da virus papilloma
• Adenocarcinoma vagina
– Dietilstilbestrolo
• Carcinoma ovaio
– Riduzione incidenza per CO
– Aumento incidenza per HRT
• Carcinoma mammario
– Nessun effetto contraccettivi
– Aumentata incidenza HRT: progestinici?
• Carcinoma fegato
Effetti sfavorevoli minori
• Intolleranza glucidica
• Alti dosaggi
• Sanguinamenti intermestruali
• Basso dosaggio estrogeno
• Solo progestinico
• Disturbi gastrointestinali
• Ittero, calcolosi biliare
•
•
•
•
•
Alterazioni lipoproteine plasmatiche
Cefalea
Aumento ponderale
Cloasma
Acne, irsutismo
– Derivati 19-nortestosterone
• Depressione
Controindicazioni assolute
•
•
•
•
•
Gravidanza in atto o sospetta
Neoplasia estrogeno-dipendente
Perdite vaginali non diagnosticate
Tromboflebite, anche pregressa
Stati protrombotici
– Fattore V Leiden, carenza proteine C, S, antitrombina
•
•
•
•
Malattia coronarica, cerebrovascolare
Iperlipidemie congenite
Gravi epatopatie
Fumatrici di età > 35 anni
Controindicazioni relative
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cefalea o emicrania gravi
Ipertensione
Diabete mellito o gestazionale
Calcolosi biliare
Pregresso ittero ostruttivo in gravidanza
Anemia falciforme
Chirurgia elettiva
Immobilizzazione (fratture bacino o arti inferiori)
Fibromi uterini (impiegare bassi dosaggi)
Vantaggi “collaterali”
• Minore incidenza
– tumori maligni
• ovaio
• endometrio
• colon
– cisti benigne ovariche e mammarie
– osteoporosi
– acne, irsutismo
• ciproterone
–
–
–
–
dismenorrea, tensione premestruale
anemia da metrorragie
endometriosi
malattie infiammatorie pelviche
Scelta contraccettivo
• Tossicità estrogeni dose-correlata
– Preferire basso dosaggio estrogeni
• Possibili sanguinamenti intermestruali
– Considerare
• Peso corporeo
• Aumento clearance indotta da altri farmaci
– Induzione enzimatica
» Fenitoina, barbiturici, rifampicina, iperico
– Alterazioni ricircolo enteroepatico
» Antibiotici
• Tossicità androgenica dei progestinici
– Minima per desogestrel, gestodene, drospirenone
– Ciproterone acetato
• Antagonista androgeni
Menopausa
• Arresto maturazione
follicoli ovarici
– Ridotta produzione
estrogeni e progesterone
• Processo fisiologico
graduale
– Brusca riduzione dopo
ovariectomia
• Bassa produzione di
estrogeni da precursori
– Tessuto adiposo, muscolo
Complicanze Osteoporosi
• Perdita di matrice
proteica e minerale
– Elevata morbilità e
mortalità
– Progressivo
aggravamento
• Ruolo preventivo di
estrogeni
– Inibizione
riassorbimento
osteoclasti
– Associare
• Calcio + vit. D
• Esercizio fisico
Complicanze Caldane
• Disturbi vasomotori
– Vampate di calore, brividi, sudorazione
– Alterazioni neurotrasmettitori centrali
– Progressiva attenuazione
• Terapia
– Estrogeni
– Progestinici: MAP
– Agonisti 2-adrenergici: clonidina
Complicanze Cardiovascolari
• Aumento incidenza CVD
– Riduzione HDL, aumento
LDL
• Studi osservazionali
– Benefici terapia estrogenica
– Effetto controverso
progestinici
• Studio prospettico (WHI)
– EP aumentano incidenza
• Malattia coronarica
• Ictus cerebrale
• Tromboembolie
• Invariata mortalità
– Minore incidenza
• Fratture femore
• Cancro rettale
Complicanze
• Atrofia urogenitale
– Possibile terapia topica
• Atrofia cutanea
• Neurodegenerazione
– Alterazioni cognitive
– M. Alzheimer
Terapia sostitutiva in menopausa
• Estrogeni coniugati 0.625 mg
+
• Medrossiprogesterone 2.5 mg
– Tutti i giorni
– Progestinico solo per 10-13 giorni al mese
– Sospensione per 5-6 giorni al mese
• Solo estrogeni
– Donne senza utero
• Via orale
• Via transdermica