Chimica Organica
Corso di Laurea in: Farmacia
Capitolo
Eterociclici
Lipidi
Con il termine lipidi si definisce una classe
eterogenea di composti organici
presenti in natura
(molti di essi sono associati ai grassi e agli oli)
raggruppati sulla base delle loro simili
caratteristiche di solubilità
I lipidi sono insolubili in H2O, ma solubili in
solventi organici aprotici non polari quali
CH2Cl2
dichlomethane
O
propan-2-one
C
CH3
CH3
CH3CH2OCH2CH3
ethoxyethane (dietiletere)
I lipidi sono suddivisi in due gruppi principali
Il primo gruppo comprende i lipidi che
contengono sia una
porzione idrofoba non polare
relativamente grande, di solito di tipo alifatico
sia una porzione idrofila polare
Il questo gruppo si trovano i trigliceridi (già visti)
i fosfolipidi, le prostaglandine
e le vitamine liposolubili
Il secondo gruppo comprende quei lipidi che
contengono il sistema anulare tetraciclico
definito nucleo steroideo
Fanno parte di questo gruppo colesterolo
ormoni steroidei e acidi biliari
Un trigliceride
(con lo stesso acido)
Stearato (18:0)
OH
HO
OH
glicerolo
(propane-1,2,3-triol)
Un trigliceride
(misto)
Palmitato (16:0)
Oleato (18:1)
O
O CH2OC (CH2)14CH3
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COCH
CH2OC (CH2)16CH3
O
Stearato (18:0)
Acidi grassi
Con il termine acidi grassi
(abbreviazione FA, dall'inglese Fatty Acids)
si indicano tutti gli acidi monocarbossilici alifatici
aciclici (cioè costituiti da molecole che non presentano
catene chiuse ad anello)
Possono essere saturi
(se la loro molecola presenta solo legami singoli CC)
o insaturi (se presentano doppi legami C=C)
Sono gli ingredienti costitutivi di quasi tutti i lipidi
complessi e dei grassi vegetali e animali
A causa del meccanismo biosintetico, generalmente gli
acidi grassi contengono
un numero pari di atomi di carbonio
disposti in modi lineare, i più comuni dei quali hanno da
14 a 24 atomi di carbonio
OH
Saturo
O
Acido decanoico
(caprico)
O
Monoinsaturo
OH
Acido cis-9-ottadecenoico
(oleico)
Polinsaturo
O
OH
Acido 9,12-ottandecadienoico
(linoleico)
Sono noti anche acidi grassi con un numero
dispari di atomi di carbonio, ritrovati in tracce
in forma esterificata con il glicerolo*
nel latte dei ruminanti
(5-11 atomi di carbonio)
o con altri lipidi in diverse specie batteriche
(9-13 atomi di carbonio)
*
HO
OH
OH glicerolo
Gli acidi grassi comuni presenti nei tessuti animali e
vegetali hanno lunghezza variabile e possono contenere
fino ad un massimo di sei doppi legami, solitamente con
configurazione Z (cis)
[se in un acido grasso sono presenti più doppi legami, questi
non sono mai coniugati, ma sono sempre separati da un
gruppo metilenico CH2]
Sono noti acidi grassi con doppi legami E (trans)
H
H
C
H
C
R
C
R'
Z (cis)
R'
R
C
H
E (trans)
Sistema di nomenclatura compatta
Che indica generalmente il numero di atomi di carbonio
costituenti la catena carboniosa, il numero di doppi legami e
la loro posizione, come illustrato di seguito
numero di atomi di carbonio
posizione dei doppi legami
18:2
(9c,
12c)
stereochimica dei doppi legami (cis/trans)
numero di doppi legami
18
17
O
16
2
15
4
14
3
1
18:2 (9c,12c)
OH
6
13
11
5
8
12
7
10
9
Acido 9,12-ottandecadienoico (linoleico)
La posizione dei doppi legami può anche essere specificata con il
simbolo  (delta maiuscolo) seguito dai numeri soprascritti che
stanno ad indicare la posizione dei doppi legami 18:2c9,12
Molto frequentemente, gli acidi grassi insaturi vengono
raggruppati e designati con l’indicazione -3 (n-3) o -6 (n-6)
ecc., se è presente un doppio legame su carbonio indicato dal
numero, facendo riferimento alla numerazione a partire dal
gruppo –CH3 terminale (), anzichè dal gruppo COOH, come
richiesto secondo la IUPAC
O
9
2

10
1
1
6
OH
linoleico
18:2 (9c,12c)
18:2 (-6) o 18:2 (n-6)
13
12
O
9
15
16
10
6

2
1
13
12
1
-linolenico
18:3 (9c,12c,15c)
18:3 (-3) o 18:3 (n-3)
OH
Questi due acidi grassi polinsaturi sono definiti acidi grassi
essenziali, poiché devono essere assunti con la dieta, i suddetti
acidi grassi sono importanti per gli animali in quanto precursori
biosintetici di altri acidi polinsaturi
O
9
2

10
1
1
6
OH
linoleico
18:2 (9c,12c)
18:2 (-6) o 18:2 (n-6)
13
12
olio di mais e
di soia
frutta secca
O
9
15
16
10
6

2
1
13
12
1
-linolenico
18:3 (9c,12c,15c)
18:3 (-3) o 18:3 (n-3)
OH
noci, pesci,
olio e semi di lino
Questi due acidi grassi polinsaturi sono definiti acidi grassi esse
posizione doppio legame: indicata con il
simbolo  (delta maiuscolo) seguito dai
numeri soprascritti
O
9
2

10
1
1
6
OH
linoleico
18:2 (9c,12c)
18:2 (-6) o 18:2 (n-6)
13
12
olio di mais e
di soia
frutta secca
O
9
15
16
10
6

2
1
13
12
1
-linolenico
18:3 (9c,12c,15c)
18:3 (-3) o 18:3 (n-3)
OH
noci, pesci,
olio e semi di lino
Fosfolipidi (glicerofosfolipidi o fosfoacilgliceroli)
I fosfolipidi rappresentano il secondo più abbondante gruppo di
lipidi presente in natura, si trovano quasi esclusivamente nelle
membrane delle piante e degli animali
La molecola base è rappresentata dal glicerolo 3-fosfato
(fosfatidilglicerolo) ossia dell’estere fosforico
in posizione C-3 del glicerolo
1
CH2O
glicerolo
2
HOCH
O
CH2OPOH
3
O-
fosfatidilglicerolo
gruppo fosfato
I fosfolipidi più abbondanti sono derivati da
un acido fosfatidico che è il capostipite della
classe, in cui i due ossidrili in posizione
1 e 2 sono esterificati da acidi grassi
O
O
acido fosfatidico
R2
CH2OCR1
COCH
O
CH2OPOH
O-
glicerolo
gruppo fosfato
acido grasso
Nei fosfolipidi il gruppo fosfato dell’acido
fosfatidico è, a sua volta, esterificato con
un alcol a basso peso molecolare
O
O
fosfolipide R2
CH2OCR1
COCH
O
CH2OPOX
O-
glicerolo
gruppo fosfato
acido grasso
alcol
I fosfolipidi si differenziano tra loro per le caratteristiche
chimiche dell’alcol legato al gruppo fosfato
I più comuni alcoli a basso peso molecolare presenti nei fosfolipidi
Alcoli presenti nei fosfolipidi
Formula di struttura
HOCH2CH2NH2
Nome
Nome del fosfolipide
Etanolammina
Fosfatidilenatolammina
(Cefalina)
HOCH2CH2N(CH3)3
Colina
Fosfatidilcolina
(Lecitina)
HOCH2CHCOO
Serina
Fosfatidilserina
Inositolo
Fosfatidilinositolo
+
NH3+
OH
HO
HO
OH
OH
OH
Lecitina
Stearico
(18:0)
Oleico
[18:1 (9c)]
Prostaglandine
Le prostaglandine sono una famiglia di composti che
presentano tutti lo scheletro a 20 atomi di carbonio
dell’ acido
prostanoico
1
COOH
10
CH3
20
acido prostanoico
Steroidi
Gli steroidi (dal greco stereos = solido) sono un gruppo di
lipidi di origine vegetale e animale
che possiedono il sistema anulare tetraciclico
(ciclopentanoperidrofenantrene)
I quattro anelli del sistema anulare tetraciclico
(tre del peridrofenantrene e uno del ciclopentano)
sono indicati con le lettere alfabetiche A-D
phenanthrene
peridrofenantrene
(tetradecahydrophenanthrene)
C
A
B
D
ciclopentanoperidrofenantrene
12
13
11
1
10
2
A
3
9
CH3
B
8
7
6
14
15
H
16
10
5
4
D
C
CH3
17
A
9
5
H
D
C
8
B
13
14
H
H
Le caratteristiche comuni del sistema anulare
tetraciclico della maggior parte degli steroidi
che si trovano in natura sono illustrate
dalla slide seguente
CH3
CH3
10
A
H
9
5
H
H
D
C
8
B
13
1) La fusione degli anelli è trans e
ciascun atomo o gruppo legato ad
una giunzione dell’anello è assiale
14
H
2) Quindi la disposizione degli
atomi o gruppi nei punti di giunzione
sono da parti opposte rispetto ai
due anelli (trans o anti)
3) A causa di questa disposizione il sistema anulare tetraciclico steroideo
è quasi sempre planare ed abbastanza rigido
Inoltre molti steroidi hanno gruppi metilici legati al C-10 e al C-13
(spesso indicati come metili angolari) del sistema anulare tetraciclico sono
assiali e si trovano sopra il piano degli anelli, e rendono una faccia dello
scheletro steroideo più ingombrata (da un punto di vista sterico)
rispetto a quella opposta
In conclusione gli steroidi sono accomunati dallo stesso scheletro policiclico,
ma differiscono tra loro per la natura e la disposizione dei sostituenti che
vi si trovano legati
Colesterolo
Il colesterolo è un solido bianco, insolubile in H2O, di
consistenza cerosa che si trova nel plasma sanguigno ed
in tutti i tessuti animali
Questa sostanza è parte integrante del metabolismo
umano per due motivi:
(1) è un componente essenziale delle membrane
biologiche
(2) è il composto a partire del quale vengono sintetizzati
gli ormoni sessuali, adrenocorticoidi, gli acidi biliari e
la vitamina D
Pertanto il colesterolo è, in un certo senso
lo steroide capostipite
Il colesterolo ha otto centri chirali ed una molecola con
questo numero di centri chirali può esistere sotto forma di
28 = 256 stereoisomeri (128 coppie di enantiomeri), solo
uno di questi stereoisomeri è presente in natura, lo
stereoisomero mostrato sotto
I calcoli biliari umani sono
costituiti da colesterolo
quasi puro
colesterolo
Il colesterolo è insolubile nel plasma
sanguigno ma può essere trasportato sotto
forma di complessi plasma-solubili
contenenti anche proteine e chiamati
lipoproteine
Le lipoproteine a bassa densità [LDL (Low Density Lipoprotein)
spesso chiamate “colesterolo cattivo”] trasportano il colesterolo
dal sito della sua sintesi nel fegato, ai vari tessuti e cellule
del corpo in cui viene utilizzato
Praticamente il colesterolo associato alle LDL forma i depositi
aterosclerotici nei vasi sanguigni
Particelle del plasma,
di densità 1.06-1,21 g/ml
costituite da circa il
33% di proteine
30% di colesterolo
29% fosfolipidi
8% trigliceridi
Particelle del plasma,
di densità 1.02-1,06 g/ml
costituite da circa il
26% di proteine
50% di colesterolo
21% fosfolipidi
4% trigliceridi
Le lipoproteine ad alta densità [HDL (High Density Lipoprotein)
spesso chiamate “colesterolo buono”] riportano il colesterolo
in eccesso e non utilizzato dalle cellule al fegato per la sua
degradazione ad acidi biliali e l’escrezione finale con le feci
Si ritiene che le HDL ritardino o riducano i depositi aterosclerotici
Vitamine Liposolubili
Le vitamine sono una classe eterogenea di composti organici
necessari in piccole quantità per il normale
metabolismo cellulare
Esse, nella maggior parte dei casi, non possono essere
sintetizzate dal nostro organismo ma devono essere
assunte con la dieta
Le vitamine si dividono in due grandi classi in base
alla loro solubilità
Quelle solubili nei grassi (e pertanto classificate come lipidi)
e quelle solubili in H2O
Le vitamine liposolubili comprendono le vitamine A, D, E e K
La vitamina A, o retinolo, si trova solo nel
regno animale, le fonti principali sono
prodotti caseari
fegato di animali
il vecchio e “famoso”
olio di fegato di merluzzo
altri pesci
La vitamina A sotto forma di precursore, o provitamina,
si trova nel regno vegetale in un gruppo di pigmenti
tetraterpenici (C40) chiamati caroteni
b-carotene, pigmento arancione precursore della vitamina A
b-Carotene
La rottura di questo C=C
fornisce la Vitamina A
Rottura catalizzata da un enzima
e riduzione nel fegato
Retinolo (Vitamina A)
Il ruolo probabilmente meglio conosciuto della vitamina A
è la sua partecipazione al ciclo della visione nei bastoncelli
della retina
In una serie di reazioni catalizzate da enzimi
il retinolo (vedi figura seguente) viene ossidato per
dare retinale tutto trans poi a isomerizzazione in
corrispondenza dei C-11 e C-12 impegnati nel
doppio legame per dare l’11-cis-retinale
ed, infine, alla reazione di formazione di un’immina
con l’NH2 di un residuo lisinico della proteina opsina
Il prodotto di queste reazioni è la rodopsina, un pigmento
altamente coniugato che presenta un intenso assorbimento
nella regione blu-verde dello spettro visibile
11-trans-Retinale
11-cis-Retinale
O
11
C
12
H
Isomerizzazione
catalizzata da enzimi
H
NH2R
NH2R
Opsina
Opsina
Messaggio alla
corteccia
responsabile
della visione
O
L’assorbimento della luce provoca
l’isomerizzazione del doppio legame, l’idrolisi e
la dissociazione del 11-trans-retinale dell’opsina
h
Formazione dell’immina
e rigenerazione della rodopsina
N
R
Rodopsina
(pigmento sensibile alla luce)
Il primo evento che si verifica nel ciclo della visione è
l’assorbimento di luce da parte della rodopsina nei bastoncelli della
retina con produzione di una molecola elettronicamente eccitata
Nel giro di alcuni picosecondi (1 ps = 10-12 s), l’energia elettronica
in eccesso si trasforma in energia rotazionale e vibrazionale
ed il doppio legame 11-cis isomerizza nel più stabile
doppio legame 11-trans
Questa isomerizzazione provoca una modifica nella conformazione
dell’opsina che induce la stimolazione dei neuroni del nervo ottico
con produzione di un’immagine visiva
Insieme a questa modificazione indotta dalla luce si verifica l’idrolisi
della rodopsina per dare 11-trans-retinale e opsina libera
A questo punto il pigmento della visione viene decolorato e rimane
in stato di attesa
La rodopsina viene rigenerata con una serie di reazioni enzimatiche
che convertono l’11-trans-retinale in 11-cis-retinale e quindi in
rodopsina
La vitamina D è il nome usato per un gruppo di
composti strutturalmente simili che svolgono un
ruolo essenziale nella regolazione del
metabolismo del calcio e del fosforo
Pochi alimenti contengono quantità apprezzabili
di vitamina D
un alimento particolarmente ricco è sempre l'olio
di fegato di merluzzo
seguono, poi, i pesci grassi (come i salmoni e le
aringhe)
il latte ed i suoi derivati, le uova, il fegato e le verdure
verdi
Una deficienza di vitamina D
nell’infanzia è associata al
rachitismo, un disturbo del
metabolismo dei sali minerali
che porta a difetti ossei e che
determina
l’incurvamento delle gambe
il ginocchio varo (curvo)
e l’ingrossamento
delle articolazioni
7-Deidrocolesterolo
1) Apertura dell’anello B
ad opera della luce
ultravioletta (h)
H
8
2) Ossidazione enzimatica
Ad opera di O2 al C-1
e al C-25
H
7
HO
OH
25
OH
Forma ormonale attiva
1
H
HO
1,25-Diidrossivitamina D3
La vitamina E fu riconosciuta per la prima volta nel 1922
come un componente essenziale della dieta per la normale
riproduzione dei ratti, da qui il nome di tocoferolo
(dal greco tocos = nascita e pherein = causare)
La vitamina E rappresenta un gruppo di composti
strutturalmente analoghi, il più attivo dei quali
è l’-tocoferolo
Questa vitamina è presente nell’olio di pesce, in altri oli
come quelli di semi di cotone, di arachide
e nei vegetali verdi ricchi di foglie
La fonte più ricca di vitamina E
è l’olio di germe di grano
OH
Quattro unità isopreniche, unite
testa-coda, che iniziano qui
e terminano in corrispondenza
dell'anello aromatico
O
Vitamina E (-Tocoferolo)
È stata avanzata l’ipotesi che i radicali
perossidici svolgano un ruolo nel processo di
invecchiamento e che la vitamina E ed altri
antiossidanti possano ritardare questo processo
La vitamina E agisce
come antiossidante
Intrappola i
radicali perossidici
del tipo HOO. e ROO.
che si formano in seguito
ad ossidazione
enzimatica delle catene
idrocarburiche dei
fosfolipidi di membrana
ad opera dell’O2
La vitamina E è anche necessaria per il normale sviluppo e
funzionamento della membrana dei globuli rossi del sangue
Inoltre una sua carenza provoca problemi neurologiche
testa dell'isoprene
un gruppo metilico sostituente
5
coda dell'isoprene
2
1
4
catena lineare
a 4 atomi di C
3
Isoprene
(2-methylbuta-1,3-diene)
unità isoprenica
La reazione di condensazione (testa-coda) di più unità isopreniche
a cinque atomi di carbonio (“regola isoprenica”) ci permette di
sintetizzare i terpeni, composti presenti negli oli essenziali
estratti da piante e fiori
Composti di importanza commerciale per l’industria dei profumi,
degli aromi e nell’industria farmaceutica
Classificazione dei terpeni
Nome
Unità isopreniche
Atomi di C
monoterpeni
2
10
sesquiterpeni
3
15
diterpeni
4
20
sesterpeni
5
25
triterpeni
6
30
politerpeni
>6
>30
Il geraniolo è un alcol terpenico
(monoterpene aciclico) presente in molte
essenze estratte da piante (fiori e foglie
di geranio) e trova applicazione in
profumeriacaratterizza l'aroma di alcuni
malvasia ed altri vini rossi
6
5
4
1
4
2
2
3
1
gruppo metilico
testa
3
5
coda
OH
geraniolo
un terpene formato da due unità
isopreniche collegate testa-coda
2
4
1
3
unità isoprenica
Il farnesolo, essenza del mughetto, un
sesquiterpene aciclico, formato da tre
unità isopreniche collegate testa-coda
5
5
5
4
1
4
4
2
2
3
1
2
3
1
3
OH
legame coda-coda
1
2
5
3
4
7
6
8
9
10
12
21
17
13
11
14
15
16
18
19
20
22
23
Squalene
(olio di fegato di pescecane, ha un ruolo determinante nella
formazione dello scheletro degli steroidi)
è un triterpene lineare in cui la regola isoprenica è violata
in un solo punto
infatti, lo squalene non consiste di sei unità isopreniche
collegate testa-coda ed appare cole se fosse formato da due
unità farnesiliche (C15) collegate coda-coda
24
5
5
3
4
2
1
3
4
3
3
2
1
4
2
4
3
4
4
1
3
1
-cadinene
dall'olio di citronella
1
4
2
3
3
5
2
4
1
2
5
1
2
O
5
2
1
5
5
5
mentone
dall'olio di menta piterita
b-selinene
dall'olio di sedano
Quando si può scegliere tra diverse strutture probabili da
assegnare ad un composto naturale contenente un numero di
atomi di carbonio multiplo di cinque, va data la preferenza a
quella struttura che presenta uno scheletro di atomi di carbonio
corrispondente al collegamento testa-coda delle unità isopreniche
(regola isoprenica)
La vitamina K il cui nome deriva dalla parola tedesca
Koagulation, che identifica il suo importante ruolo nel processo
di coagulazione del sangue, una sua carenza causa emorragie
O
O
O
Unità isopreniche
4
4
R
1
4
1
4
1
1
O
Menadione
(un composto di sintesi
analogo alla vitamina K)
Corticosteroidi e Acidi Biliari
Un altro gruppo di ormoni steroidi, isolati dalla corteccia delle
ghiandole surrenali, è costituito dai corticosteroidi
Tra questi si ricordano il cortisone e il cortisolo
Essi regolano il metabolismo del glucosio ed esplicano una
elevata attività antinfiammatoria
Gli acidi biliari, sono steroidi sintetizzati
dal fegato immagazzinati nella cistifellea
e secreti nell’intestino, dove svolgono la
funzione di solubilizzare i lipidi, introdotti
con la dieta, e quindi facilitarne
l’assorbimento e la digestione
Uno dei principali componenti degli acidi biliari
è l’acido colico
È importante notare, che negli acidi biliari, c’è una
giunzione cis tra gli anelli A e B
CH3
H OH
CH3
H
A
B
H
OH
OH
OH
O
H
H
CH3
Fine