Università degli Studi di Verona
Dipartimento di Medicina
Cattedra di Gastroenterologia
(Direttore: prof. Italo Vantini)
Fisiopatologia e terapia
medica dell’ittero ostruttivo
Verona 1 ottobre 2010
Fisiopatologia
IL PROCESSO DI FORMAZIONE DELLA BILE
K+
Na+ ATP
EPATOCITI
H20
MRP2
(GSH,bil.)
mdr1a,b
ATP
Cl-
Ntcp
(BS)
HCO3
Oatp
ATP
BS
(PL)
COLANGIOCITI
CFTR
VIP
bombesin
ATP
Cl-
Cl-
(Ca++)
2)BILE DUTTALE
HCO3-
+
+
Sangue
AQ1
H20
(glutathione, HCO3-)
PL ATP
BSEP ATP
Chol. mdr2,3
HCO3
secretin
(drugs)
1)B.CANALICOLARE
a)BS-dependent
b)BS-independent
AC
BILE
H20
+
-
(HCO3-)
ACh
SMS
Gastrin
CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA
DEGLI ITTERI
1. ITTERI DA IPERPRODUZIONE
•
•
Emolisi
Eritropoiesi inefficace
2. ITTERI DA ALTERATO METABOLISMO
•
•
CONGENITI
a) Deficit di captazione: s. di Crigler-Najjar (I-II)
b) Deficit di captazione e coniugazione: s. Gilbert
c) Deficit di escrezione: s. Dubin-Johnson e s. di Rotor
ACQUISITI
a) Deficit di captazione trasporto: epatiti, farmaci
b) Deficit di coniugazione: da latte materno, farmaci
3. ITTERI DA OSTACOLATO DEFLUSSO
•
Colestasi
Colestasi Ostruttiva
(linee-guida AISF)
definizione
COLESTASI: CLASSIFICAZIONE
Canalicolo
Biliare
EPATOCITI
DOTTI
BILIARI
Intraepatici
DOTTI
BILIARI
Extraepatici
COLESTASI
INTRAEPATICA
COLESTASI
EXTRAEPATICA
Calcoli, tumori, stenosi
benigne, colangiti infettive e
parassitarie
Ittero colestatico
Ittero colestatico
Eventi sintomatici e carenziali
Alterazioni emodinamiche, renali e
disfunzione epatica
Prurito
Xantomatosi
Acidi biliari
Colesterolo
Ittero
Bilirubina
Ritenzione/Rigurgito
Danno
renale
COLESTASI
Insufficienza
epatica
Ridotto flusso biliare verso l’intestino
Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari
Malassorbimento
Prurito: clinica
• prurito
– locale (palme delle mani, dei piedi,
braccia, dorso,)
– prurito diffuso
– continuo
– intermittente nelle 24 ore
– solo o prevalentemente notturno
• spesso lesioni da grattamento
Prurito: patogenesi
• Sali biliari stimolano le terminazioni
nervose cutanee che veicolano il sintomo
tramite il midollo spinale
• aumento del tono opioide (down regulation)
• modulazione della serotonina (5-HT3)
• fattore “pruriginoso” contenuto nella bile (o
interazione di vari fattori)
Prurito: trattamento - 1
• Colestiramina
– efficace nel 70-80% dei casi
– dose da 2-4 g a 16 g/die (o più)
– timing rilevante per l’effetto:
• una dose 30 minuti prima e 30 min dopo la colazione, la
terza dopo il pranzo
– side effects: meteorismo, dispepsia, stipsi,
malassorbimento, interferenza con altri farmaci,
ipovitaminosi K (se uso cronico), malassorbimentio
di vitamine liposolubili (se uso cronico),
Prurito: terapia- 2
• antistaminici sedativi (prometazina*,
clorfenamina): utili durante la notte
• benzodiazepine: utili (coadiuvanti) durante la
notte **
• antistaminici non sedativi: inefficaci, inutili
• raggi ultravioletti: probabilmente utili, ma non
studi adeguati
•*Farganesse cp 25 mg, ff 50 mg; ** lorazepam 1 mg,
bromazepam 1.5 mg
Prurito: trattamento - 3
• Rifampicina
– rationale: effetto inducente sui sistemi
microsomiali microsomiali, con aumento della
clearance dei sali biliari e del “fattore
pruriginoso”
– dose: 150-300-450 o più mg/die
– side effects: potenziale epatite, interferenza
con altri farmaci (cautela !!!)
Prurito: terapia- 4
• Antagonisti opioidi
• rationale: prevenzione del legame dei recettore con gli
opioidi endogeni
– Naloxone cloridrato * 0.2 mcg/min/Kg per 1-4 giorni;
aggiusta la dose ed attenzione alla sospensione
– discreto effetto, ma non abolizione
• * Narcan ff 0.4 mg
• Ondansetron**
– effetto positivo, ma non eclatante
– dose: 4-8 mg e.v.; 24 mg per os
• ** Zofran ff 4 mg
Prurito: terapia (flow-chart)
colestiramina
antistaminici
sedativi
rifampicina
naloxone o naltrexone
U.V.
plasmaferesi
trapianto
sequenza
Prurito: trattamento
• Diversione esterna od interna della bile
• UDCA
– non effetto apprezzabile sul sintomo nella
PBC e nelle epatopatie colestatiche
• prednisone, ciclosporina, methotrexate (in PBC)
– effetto positivo del methotrexate nella PBC
Colestasi
(cronica)
Malassorbimento
Vit A
Emeralopia
Alterazioni cutanee
Vit D
Calcio
Fatt.VII
Vit K
Osteopatia
Difetti
coagulazione
Vit E
Neuropatie
Alterazioni coagulative (vit. K)
• In ittero colestatico persistente alterazione INR
• La protrombina è una misura dell’attività plasmatica
dei fattori I, II, V, VII, IX e X sintetizzati nel fegato,
ed una sua alterazione indica una deficitaria sintesi di
questi fattori, ma può essere anche indice di un deficit
di vitamina K
• La Vit K è un co-fattore per la gamma-carbossilazione
dei residui lisinici dei fattori II, VII, IX e X
• L’assorbimento della vit K richiede un circolo
enteroepatico dei sali biliari intatto
• Pertanto, la somministrazione parenterale di vit K
normalizza l’INR dei pazienti con ostruzione delle
vie biliari, ma non con malattia epatocellulare (!!)
Colestasi e vitamina K
Colestasi Ostruttiva
(linee-guida AISF)
evoluzione clinica
Ittero e danno renale
(una vecchia osservazione !)
• Da molto tempo i chirurghi sanno che i pazienti con
ittero colestatico presentano con una certa frequenza,
dopo chirurgia, ipotensione ed alterazione della
funzione renale
• La frequenza di questa condizione è funzione
dell’entità dell’ittero colestatico (maggiore caduta
della clearance della creatinina nei pazienti con ittero
più severo)
Ittero e danno renale
• Quale è l’effetto dell’ittero sulla funzione renale ?
• Quale è il meccanismo dell’insufficienza renale
associata ad ittero colestatico ?
• Vi è una componente circolatoria sistemica
coinvolta nel danno renale secondario ad ittero
colestatico ?
• L’ittero (colemia) ha un effetto indipendente sul
rene, indipendentemente dall’insufficienza renale
associata all’insufficienza epatica ?
• Quale componente dell’ittero (colemia) è
responsabilòe del danno renale ?
Effetto dell’ittero ostruttivo sulla funzione renale
• Bile e Sali biliari non hanno effetto tossico diretto
significativo, se non in condizioni “estreme”
• Tuttavia, essi possono potenziare l’effetto
nefrotossico di una condizione ischemica renale
• La disfunzione renale ha quindi origine
prevalentemente extrarenale
• Ipotensione
• Arterial “underfilling”
• Alterazioni dell’emodinamica intrarenale
Conseguenze cardiocircolatorie (e renali)
dell’ittero ostruttivo
• Moderata ipotensione ed alterata reattività vascolare
(riduzione resistenze periferiche: effetto “vasodilatatorio”) con
esagerata risposta ipotensiva alla deplezione volumetrica
• Riduzione della performance cardiaca
– effetto cronotropo negativo dei sali biliari
– effetto inotropo negativo del danno epatico avanzato
• Queste due componenti possono contribuire ad una sindrome da
“arterial underfilling” (vasodilatazione e riduzione
dell’afterload)
 Rischio
di insufficienza renale acuta in
pazienti con ittero severo e persistente
Effetto diuretico e natriuretico dei sali biliari
• Sali biliari: ridotto riassorbimento di Na nei
tubuli renali  aumentata escrezione di Na
(almeno nella fasi precoci dell’ittero) in
presenza di livelli di bilirubina molto elevati
Condizione possibilmente favorente :
- l’ipovolemia nell’ittero ostruttivo
– una minore risposta agli stimoli vasocostrittori
Ittero colestatico ed endotossiemia
• La riduzione dei sali biliari nell’intestino
aumenta la traslocazione intestinale di tossine
• L’endotossiemia è quindi un fenomeno
“impending” nell’ittero ostruttivo (dal 40 al
70% dei pazienti presenta endotossiemia)
• L’aumento dei sali biliari negli epatociti riduce
la funzione detossificante epatica (> effetto
della traslocazione)
INFLAMMATION-INDUCED CHOLESTASIS
Cholestatic Hepatitis
KC
TNF
IL-1 NO
Intestinal
IL-6
Bacterial
L’endotossiemia aumenta la:Translocation
- Produzione di citokine  SIRS Alcol
- Produzione di NO  vasodilatazione
GUT TPN
Extra-Hepatic Infections
FANS
Sepsis
Toxic Shock Syndrome
Cholestasis
ExtraHepatic Bacterial Infections
Ittero colestatico
L’endotossiemia favorisce
l’insufficienza renale
Mortality of acute renal failure in patients
with or without jaundice
(Amerio A et al. Nephron 1981; 27: 152-54)
90
mortality rate %
80
70
60
50
40
30
20
10
0
jaundiced
non-jaundiced
P < 0.05
bil > 20 mg
bil > 10 mg
p < 0.01
Average blood pressure was lower in jaundiced patients
A reduced blood pressure was an aggravating factor
INCREASING EVIDENCE AND CONSENSUS THAT
ENTERAL FEEDING
MODULATES
THE HOST DEFENCES
BY
SUPPORTING THE
GUT MUCOSAL BARRIER
FUNCTION
Long-lasting, severe, untreated colestatic
jaundice
 liver failure
•
•
•
•
•
•
•
Hepatocellular dysfunction
Hepatic encephalopaty and edema
Infections (bacterial, fungal)
Gastrointetinal bleeding (clotting disorder)
Hypoglicemia
Hepato-renal syndrome
Multiple Organ Failure
– hypotension, peripheral vasodilation, pulmonary edema,
acute tubular necrosis, disseminated intravascular
coagulation,
Clinical assessment and managent od patients
with obstructive jaundice
• Assessment and monitoring of blood pressure, diuresis,
renal function, hearth function, electrolytes, “inflammation”
parameters
• On a theoretical ground internal biliary drainage should be
better than external biliary drainage, and it should be done
as soon as possible
• When indicated, treat surgically as early as possible
• Prophylactic maintenance of circulating extracellular volume
(administration of fluids, and colloids but with caution)
• Give nutrients through oral or enteral way
• Treat pruritus and clotting disorders
• Avoid NSAID to prevent renal dysfunction
• Prophylactic systemic antibiotics if impending hepatic failure
Fisiopatologia
et al NEJM 2010; 362: 129-137
Preoperative drainage
74% (for 4-6 weeks)
followed by surgery
37%
Early surgery
(within one week)
Without preoperative
drainage
et al NEJM 2010; 362: 129-137
Endoscopic preoperative biliary drainage does not have a
beneficial effect on surgical outcome
The post-operative complication rate did not differ between
patients with or without preoperative biliary drainage
An increase in complications in patients submitted to biliary
stenting was due to cholangitis, pancreatitis and occlusion and
need for stenting changing was not unfrequent
Biliary stenting should be done in patients with “not-early”
surgery and/or submitted to neoadjuvant chemotherapy