ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER
Bologna , 25 Maggio 2013
ELIGLUSTAT:
la nuova terapia orale.
A CHE PUNTO SIAMO?
Dr Silvia Linari
Agenzia per l’Emofilia e CRRCC
Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi
Firenze
1
Sintesi e Degradazione della Glucosilceramide
 La Malattia di Gaucher è caratterizzata da un deficit di
glucocerebrosidasi con conseguente accumulo di
glicosilceramide nei macrofagi
Glucosilceramide
Sintetasi
Ceramide + Glucosio
Glucosilceramide
β-glucosidasi acida
Carente in MdG
2
Si accumula in
MdG
 La terapia standard per I pazienti con MdG tipo 1 è
rappresentata dalla Terapia Enzimatica Sostitutiva con
glucocerebrosidasi umana ricombinante
Meccanismo d’azione di Eliglustat tartrato:
Terapia di Riduzione del Substrato
Eliglustat tartrato inibisce la glucosilceramide sintetasi e in tal
modo riduce la produzione di ceramide
Eliglustat tartrato
Glucosilceramide
Sintetasi
Ceramide + Glucosio
Glucosilceramide
β-glucosidasi acida
carente nella
Malattia di Gaucher
3
Eliglustat tartrato è un analogo di glucosilceramide
Al contrario, Miglustat è un analogo del glucosio
HO
HO
HO
OH
O
OH
OH
O
O
N
HN
O
O
HN
O
HO
N
HO
HO
OH
Miglustat
Glucosilceramide
4
Genz-112638
Studi di Fase 3 su Eliglustat in Corso
– ENGAGE:
Randomized, placebo-controlled study in patients
with GD type 1 not treated with ERT in the last 12
months or oral treatment in the last 6 months
– ENCORE:
Randomized, imiglucerase-controlled
maintenance study in clinically stable patients
with GD type 1 previously treated with
imiglucerase for at least 3 years
– EDGE:
Randomized, placebo-controlled study in patients
with GD type 1 to evaluate maintenance of
therapeutic goals comparing twice-daily with
once-daily dosing
See www.clinicaltrials.gov for more information.
5
ENGAGE
Casistica (1)
PARAMETRO
VALORE
PLACEBO
(n=20)
ELIGLUSTAT
(n=20)
Età (anni)
Media (SD)
32.1 (11.26)
31.6 (11.55)
Sesso,
n (%)
Maschi
Femmine
12 (60)
8 (40)
8 (40)
12 (60)
Razza/
Etnia (%)
Caucasica, Ashkenazi Jewish
Caucasica, Non-Jewish
Hispanic
Asian
3 (15)
14 (70)
2 (10)
1 (5)
8 (40)
12 (60)
0
0
GBA Genotipo,
n (%)
N370S/Altro
N370S/N370S
N370S/L444P
L444P/Altro
Altro/Altro
8 (40)
6 (30)
4 (20)
1 ( 5)
1 ( 5)
8 (40)
5 (25)
2 (10)
3 (15)
2 (10)
CYP2D6
Metabolizer
Status,
n (%)
Poor
Intermediate
Extensive
Ultra-Rapid
0
18 (90)
2 (10)
0
0
1 (5)
18 (90)
1 (5)
Casistica (2)
Parametro
Placebo (N=20)
Eliglustat (N=20)
Volume splenico, MN
12.5 ± 6.0
13.9 ± 5.9
Volume epatico, MN
1.4 ± 0.3
1.4 ± 0.4
Conta piastrinica, 109/L
79 ± 23
75 ± 14
Emoglobina, g/dL
12.8 ± 1.6
12.1 ± 1.8
Chitotriosidasi, nmol/hr/mL
11,118 ± 8313
13,313 ± 8151
Total BMB Score
9.8 ± 2.8
10.9 ± 2.6
BMD (Spine T-score)*
-1.1 ± 1.2
-1.1 ± 0.8
All values are reported as mean ± SD. MN=multiples of normal; BMD=bone mineral
density; BMB=bone marrow burden.
*T-scores reported only for patients who have data at both baseline and specified time
point;
(n=18 for placebo; n=17 for eliglustat).
RISULTATI - EFFICACIA
RIDUZIONE DEL VOLUME SPLENICO
(END-POINT PRIMARIO)
RISULTATI – EFFICACIA: END-POINTS SECONDARI
RIDUZIONE DEL VOLUME
DEL FEGATO
INCREMENTO CONTA PIASTRINICA
DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA
ASSOLUTA DEL 41% VS PLACEBO
(P<0.0001)
INCREMENTO EMOGLOBINA
DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA
ASSOLUTA DI 1,2g/dL VS PLACEBO
(P<0.0006)
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RIDUZIONE DEI BIOMARKERS
Change from Baseline After 9 Months
DENSITA’ MINERALE OSSEA
“Non-significant Increase in Lumbar Spine
Bone Mineral Density Z-Score with Eliglustat”
BMD Parameter
Lumbar Spine BMD
(g/cm2)
Baseline
% Change LS Mean
Placebo
(N=20)
12
P Value
0.2619
1.04
-0.8
Lumbar Spine T-Score
Baseline
-1.12
Change LS Mean
-0.1
Lumbar Spine Z-score
Baseline
Change LS Mean
Eliglustat Difference
(N=20)
(Eliglustat – Placebo)
0.99
0.4
1.12
0.1413
-1.07
0.0
0.1
0.0604
-1.17
-0.1
-1.15
0.1
0.2
INFILTRAZIONE MIDOLLARE
“Improvement in Bone Marrow Burden (BMB)
Score with Eliglustat”
The BMB Score uses MRI to
Quantitate the degree of
Gaucher cell infiltration in BM of the femur and
lumbar spine. A higher score indicates more
Gaucher cell infiltration.
SICUREZZA
EVENTI AVVERSI (AEs)
PLACEBO
N. Pts (N. AEs)
ELIGLUSTAT
N. Pts (N. AEs)
AEs
14 (95)
18 (137)
GRAVI AEs
0
0
AE significativo*
1 (1)
0
AEs correlati a terapia
9 (25)
8 (31)
* Tachicardia ventricolare non sostenuta
Diarrea :2(5); Cefalea:1(3);
Dolore addome:1(1);
Flatulenza:2(3);
Parestesie:1(4); Gastrite:1(2)
GRAVITA’ DEGLI AEs
14
LIEVE
14 (85)
16 (94)
MODERATO
6 (10)
15 (43)
GRAVE
0
0
ENCORE
 160 pazienti affetti da malattia di Gaucher tipo 1 in ERT da
almeno 3 anni e con raggiungimento degli obiettivi
terapeutici randomizzati (2:1) a ricevere Eliglustat o
Cerezyme per 1 anno
 Un anno dopo la randomizzazione 84% del gruppo
Eliglustat ed il 94% del gruppo Cerezyme è stabile per
quanto riguarda volume splenico ed epatico, conta
piastrinica e livello di emoglobina; mantenuto anche il livello
di BMD
 Il 2% del gruppo Eliglustat ed il 2% del gruppo Cerezyme ha
interrotto il trattamento per un evento avverso.
 4 eventi avversi: stanchezza, cefalea, nausea dolore
addominale nessun evento avverso grave
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